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背景:有限或没有使用支气管扩张剂反应对慢性阻塞性肺病(COPD)进行分类,可以确定提供的治疗。推荐响应的可靠性标准及其与疾病进展的关系尚未建立。
方法:660名患者欧洲呼吸学会会议上(ERS)不188bet官网地址可逆转的慢性阻塞性肺病的诊断标准进行了研究。肺量测定的参数测量前后三次舒喘灵和溴化ipratropium顺序或超过2个月。反应分类使用美国胸科学会/黄金(ATS)和人的标准。与post-bronchodilator FEV患者随访3年1和恶化的历史记录3月和6月健康状况。
结果:FEV1显著增加支气管扩张剂,正态分布的响应。意味着post-bronchodilator FEV1访问(组内相关0.93)之间是可再生的。FEV的绝对变化1是独立于pre-bronchodilator价值但是比例变化与pre-bronchodilator FEV吗1(r=−0.44;p < 0.0001)。使用at标准,52.1%的病人改变响应者的身份访问之间使用人条件这一比例为38.2%。吸烟状态、特异反应性和撤回吸入糖皮质激素与支气管扩张剂反应无关,就像FEV的速度下降1、健康状况下降和恶化率。
结论:在中度到重度慢性阻塞性肺病支气管扩张剂反应是一个连续变量。分类的病人为“反应”和“无”会产生误导,不预测疾病进展。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 支气管扩张剂可逆性
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前由气流的存在限制,测量在1秒用力呼气量(FEV1),显示药物吸入支气管扩张剂后很少或根本没有改善。1 -3选择FEV的最大变化1兼容的诊断慢性阻塞性肺病已被证明是困难的,但可能是重要的临床。大约有10%的COPD患者显示短期肺活量的“响应”的口服糖皮质激素4这是保持在随后的吸入皮质类固醇治疗。5这是最可能发生在那些大量患者(> 400毫升)FEV的改善1在口服糖皮质激素。6一个积极的支气管扩张剂反应可能定义一个不同的自然历史,7,8而现在欧洲监管机构要求包括在治疗慢性阻塞性肺病患者试验满足欧洲呼吸学会(ERS)不可逆转的疾病的定义。188bet官网地址支气管扩张剂测试可以因此临床和监管的重要性。
提出了若干标准定义一个明显的支气管扩张剂反应。9每一个试图在FEV包含已知的可变性1测量之间,在几天内10通过包括阈值降低的风险机会发现。然而,采用的方法不同。美国胸科学会(ATS)和阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)都使用> 12%的基线的改变,如果这也超过200毫升,11日,12而人建议改变FEV > 9%的预测1。13许多报道仅仅引用基线的变化百分比,这12 - 20%不等。14这些定义的可靠性受到了挑战之前IPPB研究的数据15和在初级护理病人研究相对温和的疾病分类的稳定性并没有评估。9之间的直接比较不同的标准和添加其他支气管扩张剂的影响药物在随后的反应率没有报道大量的稳定的中度至重度慢性阻塞性肺病患者。其他因素如吸烟状态、特异反应性或治疗的变化也可能影响反应的可能性。16
确定例行支气管扩张剂测试是一个健壮的测量在个别病人已经列为“不可逆”慢性阻塞性肺病,我们检查了数据pre-randomisation阶段的伊索德(阻塞性肺疾病吸入类固醇)的研究。17我们提出,患者分为可逆的数量会受到自发的呼吸道口径的变化和通过使用额外的测试药物,无论可逆性的阈值的选择。我们还测试了特异反应性的影响,吸烟状态或撤回的吸入型皮质类固醇激素吸入支气管扩张剂反应。最后,我们测试了假设的大小支气管扩张剂反应预测随后FEV率下降1、健康状况或恶化率在接下来的三年。
方法
来自英国18门诊患者医院中心。都有一个临床诊断和症状与慢性阻塞性肺病non-asthmatic兼容和人队和美国胸科协会见面1,2肺量测定的标准这一障碍。都是40 - 75岁,现任或ex-tobacco吸烟者。他们的基线post-salbutamol FEV1至少0.8 l但< 85%的预测,都有FEV的比率1用力肺活量(FVC) < 70%。在第一次访问我们排除在进一步跟进那些FEV的病人1改进后吸入沙丁胺醇FEV超过10%的预测1。其他排除标准包括使用β肾上腺素能受体阻滞剂,常规口服糖皮质激素,或并发症可能减少平均寿命低于5年。鼻和眼皮质类固醇、茶碱、其他口服支气管扩张剂,和任何允许吸入支气管扩张剂。所有患者把他们的书面知情同意在这项研究之前,当地伦理委员会批准的参与机构。
测量
呼吸量测定法的测量都是用相同的滚动密封肺活量计(Sensormedics 2130 d, BV沃里克郡,英国)。用力呼气演习以标准化的方式进行13最好的FEV1和FVC录音在50毫升的相互接受。我们开发了一个intra-centre inter-centre质量控制协议中使用基于标准的肺健康研究。18这些是修改接受FVC的体积变化< 40毫升在2秒内不需要提供,用力呼气时间超过12秒。每个肺活量的测试会议记录了集中和比例的外部质量控制标准是反馈研究中心,以确保高质量的数据在整个研究。病人被要求省略吸入短效支气管扩张剂前4小时出席,和长期代理口头和吸入剂12小时。如果病人有呼吸道感染或慢性阻塞性肺病的恶化需要治疗前4周诊所访问,这是调度提供有效的肺活量的测试。
吸烟状态评估使用呼出气息一氧化碳(CO)测量20秒后呼吸保持使用迷你Smokerlyzer (Bedfont技术仪器有限公司、肯特、英国)。尿硫氰酸可替宁是衡量分析所有患者在争执,随后在病人声称不吸烟但过期有限公司> 8 ppm水平。自我声明不吸烟者被归类为吸烟者如果他们的尿可替宁浓度> 40毫克/毫升和过期有限公司> 10 ppm或尿可替宁价值不见了但过期有限公司> 10 ppm超过两次。
异位的地位被皮肤戳破测试评估客观四个常见的过敏原(来自烟曲霉属真菌,Dermatophagoides pteronyssinus、猫皮屑和混合草花粉)与一个积极的和消极的控制。个人被认为是过敏性如果他们反应的鞭痕直径超过3毫米以上这些过敏原之一。时检测特异反应性进行了第一次出席。
研究协议
前患者参加了三次每隔4周治疗随机。第一次(V0)他们肺活量的测试执行,然后收到400μg舒喘灵通过大量重复间隔(Volumatic)和肺活量的测试后30分钟。Ipratropium溴化80μg然后通过垫片和肺活量的测试重复30分钟后。在下次出席(V1)药物的顺序正好相反,在第三次(V2)沙丁胺醇吸入立即紧随其后ipratropium和肺活量的测试在30分钟。V2后,患者随机接受fluticasone 500μg每天两次通过垫片或一个相同的安慰剂。他们参加了3月重复肺活量的测试所述V2直到3年跟踪已完成或退出研究。
数据分析和统计方法
bronchodilation后肺量测定的值的变化表示为:(a)绝对变化(ml);从基线(b)百分比变化;和(c)的变化预测正常比例值。肺量测定的值正常人群使用的ECCS公式。13
学生的t基线测试用来测试区别和差异之间的平均值。FEV1可重复性测量使用组内相关系数。pre-bronchodilator价值观和支气管扩张剂反应之间的关系用回归系数估计。19互动与吸烟状况、性别和特异反应性调查使用协方差分析。FEV的速度下降1仅使用安慰剂派生数据集,表示为post-bronchodilator FEV的变化1每年(ml)。这些数据分析使用一个随机系数混合效应模型所描述的伯吉斯等。17同样,数据的变化与时间和健康状况恶化率是收集和分析所详细描述的伯吉斯等。17所有的测试是两个站在5%水平的意义。数据表示为代表(SE),除非另有说明。
结果
研究人群
的990名患者完成入口准则、试车,并随机751完成了2月,375年接受安慰剂。随机的人口,54%的人使用过常规吸入糖皮质激素的研究。完整的数据在所有三个支气管扩张剂评估660名患者。剩余的91名患者的数据丢失在很大程度上是由于推迟评估因为呼吸道感染;这些患者在基线特征没有显著差异或之前治疗从那些报道。研究人群的细节提出了基于测量在V0表1中。
支气管扩张剂反应药物
FEV1和FVC后显著增加吸入沙丁胺醇在FEV V0(意味着改变1128 (4)ml,意味着FVC(12) 286毫升)的变化。进一步显著增加这两个变量后发生ipratropium pre-bronchodilator FEV(图1)。1在V1低于V0 (p < 0.0001), FEV的增加1后ipratropium(第一药物在V1)大于V0当舒喘灵是第一次。FEV的变化1ipratropium时添加到舒喘灵63 V0是(4)ml,和改变当舒喘灵被添加到ipratropium在V1 39(4)毫升(差异24 ml, p < 0.0001)。没有明显的差异意味着post-bronchodilator FEV1V1和V2或意味着支气管扩张剂反应之间在任何访问。pre-bronchodilator FEV的组内相关系数1是0.91和post-bronchodilator FEV吗1是0.93的三个访问。
意味着FEV (SE)1之前和之后舒喘灵、ipratropium和三次结合在每月的间隔。注意pre-bronchodilator值之间的差异之间的互访和post-bronchodilator FEV缺乏变化1在访问相结合后1和2。
FEV的分布变化1表示为一个百分比的预言舒喘灵审查后由我们的入选标准(图2)。显然变得更加正常当数据分布后舒喘灵和ipratropium都绘制(图3)。类似的模式被认为当FEV的绝对变化1和比例变化从基线被使用,尽管后者是偏向明显响应(图3 b和C)。
直方图分布的支气管扩张剂反应出现在数据导出访问后0舒喘灵。
数据访问与图2相同但在舒喘灵和ipratropium表示为(A)预测FEV的百分比1,(B)绝对FEV的变化1从基线和(C)百分比变化。
基线FEV的影响1在被分类为反应的可能性
pre-bronchodilator FEV之间的关系1和支气管扩张剂反应的大小以不同的方式表达了图4所示,使用的数据来自V2。FEV的变化1,是否表达了作为一个绝对值或预测的比例,由pre-bronchodilator FEV是公正的1当以绝对单位。当数据从基线被表示为一个百分比变化有一个明显的曲线与pre-bronchodilator FEV的关系1描述,最好使用幂函数(r= 0.17,p < 0.0001)。这种关系持续(r= 0.44,p < 0.0001),即使FEV的病人1改变了少于200毫升被排除在外(图4 c)。
支气管扩张剂和pre-bronchodilator FEV的响应之间的关系1在访问2。(一)绝对FEV的变化1初始FEV无关1。(B)改变基线FEV的比例1与初始FEV1曲线的方式坚持即使at绝对体积标准包括(C)。
再现性的反应
患者的应答器的可靠性分类图5所示使用支气管扩张剂毒品后获得的数据。使用美国胸科协会分类,只有103/275(37%)的那些最初分为可逆仍在两个后续访问,213/385(55%)的人归类为不可逆同样显示不一致的结果。人队的可比数据分类是32/149(21%)最初分为可逆和375/511(73%)是不可逆转的。总体而言,52%的患者分类通过ATS标准及253/660(38%)的分类使用人标准在不同的场合会重新分类如果测试。有显著关联(p < 0.0001)之间pre-bronchodilator FEV的变化1之间的互访和响应分类的变化,pre-bronchodilator FEV的增加1访问之间可能与重新分类是不可逆转的,相反,pre-bronchodilator FEV下降1访问导致重新分类之间的可逆的。病人确认为被at一贯可逆和表2人分类比较。这些团体之间没有明显差异吸烟者的数量和过敏性科目。
应答器的分类和相应的子群的意思是FEV的变化1每一次访问太阳系时,支气管扩张剂后使用美国胸腔学会(A)和(B)欧洲呼吸协会标准。188bet官网地址数字圈指的是总分为积极的救援人员在访问和广场上的无是相同的场合。注意,一些病人在人标准组表现出“响应”这两种药物后首次访问尽管被列为独自舒喘灵没有响应。
使用获得的数据在V2后支气管扩张剂,FEV的绝对变化1与吸烟状态或特异反应性无关。没有性别差异的大小对支气管扩张药的反应。在这项研究中53%的人口有吸入糖皮质激素筛查撤回,但在FEV的变化没有差别1在V2这些患者和那些以前从未收到吸入型皮质类固醇激素。
支气管扩张剂反应的预测随后的疾病进展
FEV的平均利率下降1每年在安慰剂治疗患者53毫升。我们没有发现FEV的绝对风险或预测百分比变化之间的关系1后支气管扩张剂和随后FEV率下降1在我们的模型中,基线post-bronchodilator数据控制。健康状况下降的平均速度与基线无关支气管扩张剂反应(p = 0.4)。支气管扩张剂反应被平均分为反应者和无价值(170毫升)。健康状况下降,两组之间没有明显不同(反应2.8户/年;无3.4户/年;p = 0.3)。一年一度的发作率两组之间没有明显不同(反应1.5发作/年;1.5无发作/年;p = 0.6)。
讨论
慢性阻塞性肺病是现在使用的组合定义临床历史和客观证据的气流限制。本研究的数据显示,这些标准识别患者FEV的加速下滑1。然而,从有限的慢性哮喘的区别可逆性仍然困难,和大多数治疗指南使用支气管扩张剂药物来帮助诊断肺量测定的反应,在某些情况下,对治疗决策提出建议。12先前的研究已经检查支气管扩张剂的能力测试来区分在温和的疾病和哮喘和慢性阻塞性肺病发现两者之间没有明确的区别spirometrically。9日,20.这并没有阻止这些标准被广泛推荐的评估更严重的慢性阻塞性肺病或选择的患者纳入治疗试验。17日,21在这项研究中,我们调查了支气管扩张剂反应中度到重度的慢性阻塞性肺病的可靠性定义为“不可逆”疾病通过一组相关的标准和临床相关的结果。我们的数据表明,目前的定义建立了慢性阻塞性肺病的支气管扩张剂可逆性有很大的局限性和可能潜在的误导。
在EUROSCOP试验,22我们选择患者的变化预测FEV < 10%1后一个吸入β受体激动剂。支气管扩张剂反应的分布对使用这一标准审查,但恢复正常后增加了第二个支气管扩张剂的药物。在这些患者中我们不能确定一个单独的人口不过更具响应性患者的数据表达。
使用第二个药物,是否ipratropium舒喘灵,FEV均值增加1和改变病人的数量分为可逆的。FEV组均值变化1每次药物之间的访问尽管pre-bronchodilator FEV明显下降1这可能是有关撤军的吸入型皮质类固醇激素和回归到平均水平。23的post-bronchodilator FEV1值访问之间高度相关,支持使用这种测量作为进化的纵向研究的主要结果。
无论是美国还是欧洲的定义可接受可再生的。超过一半的患者最初由美国胸科协会分为可逆/黄金将重新分类定义他们参加另一次。同样,38%的欧洲标准分类的明显改变了他们的应答状态随着时间的推移,尽管被不可逆转的舒喘灵独自住在第一次访问。
ATS和黄金进一步问题定义,但不与那些基于绝对或比例预测变化,是他们对基线FEV的依赖1即使一个初始的绝对值200毫升被认为是一个阈值测量(图4 c)。这可能表明存在很大程度的可逆性FEV即使绝对增加1类似的严重疾病。绝对FEV的变化1我们看到的是类似于疾病在肺部健康的研究更为温和。18
我们的数据都是受二战的影响,性别的差异,目前的吸烟状况,异位的状态或前吸入糖皮质激素的使用。既不吸烟也不特异反应性是占大多数的患者显示最“一致”的积极响应,表明改进在COPD肺功能不对应于一个哮喘或者ex-smoking表型。之前与吸入糖皮质激素治疗的患者并没有从那些不治疗支气管扩张剂反应不同。最可能的解释之间分类的变化是小波动的影响bronchomotor语气pre-bronchodilator FEV逆关系如图所示1和的机会改变反应的分类。类似的波动呼吸道口径已经指出在其他COPD人群和相关程度的胆碱能气道平滑肌的基调。6,24
我们的模型的FEV的速度下降1post-bronchodilator FEV的控制1在试车期间获得价值。我们没有发现证据,FEV的变化之间的关系1然而支气管扩张剂后表示,肺功能下降的速率。我们我们的分析局限于安慰剂治疗患者吸入糖皮质激素的排除任何干扰。我们的数据与那些获得更为复杂的人口只有部分FEV的分析1下降是可用的。7它强调使用措施的困难像一个支气管扩张剂“响应”更严重的患者和结构确定气流限制。我们的结果是符合长期丹麦人口研究慢性阻塞性肺病pre-bronchodilator FEV死亡率相关1FEV的变化1在研究条目,但后者变量关系时不再是重要的表达的post-bronchodilator价值。25的失败响应预测未来健康状态的变化或恶化频率并不奇怪这个测量的局限性。
我们不能,因为物流的原因,包括一组接受安慰剂吸气但觉得FEV的再现性1该评估报告足够频繁,使这不必要的。10日,13支气管扩张剂的剂量药物可能还不是最大的26日,27或最佳时机,但这些细微的差别不太可能有系统地影响我们的结果。本研究具体解决的有效性分类被认为是慢性阻塞性肺病的患者在他们的反应一个剂量的一个支气管扩张剂,一种常见的临床情况。的结论是,这是一个连续分布响应容易使用的药物数量和天的测试表明,即使在这个组患者,以这种方式识别应答器状态是没有实用价值的。我们不能解决这是否会对那些有更多实质性的支气管扩张剂反应,但反应分布的尾部的变化表明,在这种情况下也可能如此。
我们的数据是不足为奇的每天变化bronchomotor语气和采用任意的性质定义。不幸的是,许多医生仍然依赖于这些反应决定病人是否患有慢性阻塞性肺病,他们应该接受治疗,而监管机构在欧洲和北美非常不同的看法的可逆性临床治疗试验的数据。本研究的主要目的是提醒他们和监管当局的重要限制任何分类目前使用。这一变化分类有助于解释支气管扩张剂的不可靠性,响应性的预测改进治疗后。28日,29日如果支气管扩张剂响应数据呈现在慢性阻塞性肺病,FEV的绝对变化1应该没有报道之前假设对其诊断意义。
确认
本研究不可能一直没有大量的人的持续努力中详细列出附录引用18。特别提到约翰Poundsford博士将他的帮助在早期阶段的数据评估和丽莎女士必须为她的重大贡献的统计分析这些数据。
引用
脚注
这项研究是由葛兰素史克的研究资助。
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