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背景:肺动脉高压是一种常见的并发症严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)与发病率和死亡率的主要原因。基于改善这些患者的生存由于长期氧疗法和强有力的吸入一氧化氮和选择性肺血管舒张,安全性和有效性的结合这两种气体的吸入在3月进行评估。
方法:四十由于COPD继发肺动脉高压患者被随机分配接受氧单独或“脉冲”与氧气吸入一氧化氮的3个月。“脉冲”吸入一氧化氮被用来减少肺ventilation-perfusion不匹配,形成的有毒产品一氧化氮和氧气的反应。
结果:单独使用氧气相比,联合吸入一氧化氮和氧气造成显著降低平均(SE)肺动脉压力(从27.6(4.4)毫米汞柱,至20.6(- 4.9)毫米汞柱,p < 0.001)和肺血管阻力指数(从569.7到351.3(208.1)(159.9)达因•s−1•厘米−5•米−2,p < 0.001),而不降低动脉氧合。心输出量增加了0.5升(5.6 l / min(1.3)到6.1 (1.0)l / min, p = 0.025)。全身血液动力学和左心脏功能在此期间保持不变,没有增加毒性反应观察一氧化氮的产物。
结论:这是第一个对照试验表明“脉冲”一起吸入一氧化氮的氧气可能长期安全有效地用于治疗严重的慢性阻塞性肺病。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 肺动脉高压
- 一氧化氮
- 氧气
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界第六最常见的死因。1严重的慢性阻塞性肺病是经常并发肺动脉高压,2也降低了4年生存率的COPD患者从79%降至46%。3尝试使用血管扩张剂治疗逆转肺动脉高压患者的慢性阻塞性肺病包括钙通道阻滞剂、双嘧达莫、肼苯哒嗪。4 -7这些药物降低肺循环和体循环血管阻力导致全身性低血压和恶化的通气和灌注肺之间的不匹配。8长期氧疗法(LTOT),相比之下,改善继发性肺动脉高压患者的生存期由于慢性阻塞性肺病9日,10,降低肺血管阻力。11在缺氧受损的肺部疾病有证据表明内皮细胞释放一氧化氮(NO)。12日,13因此,更换没有通过长期吸入可能援助的逆转缺氧诱导慢性阻塞性肺病肺动脉高压。14氧气吸入肺血管舒张药没有明显是一个比在慢性阻塞性肺病,15但是当单独使用它可以减少动脉氧张力。13因此我们结合长期的氧气,没有严重的慢性阻塞性肺病患者的治疗。在家允许灵活性和容易使用,提供的氧气,没有小说便携式吸气脉冲装置使用小型存储气缸吸入没有结合传统设备进行液态氧疗法。
方法
病人
患者纳入研究如果他们有证据显示慢性阻塞性肺病的美国胸腔协会的标准。1所有患者在家里收到补充氧气(LTOT)每天超过15小时超过6个月。没有遭受慢性阻塞性肺病急性加重或任何活动感染至少3个月前进入研究。LTOT的处方是依照奥地利肺病学学会的推荐一个动脉氧张力(Pao2)在房间休息,呼吸空气的7.3 kPa(55毫米汞柱)或少三个独立的测量。所有的平均肺动脉压(PAP)至少25毫米汞柱心catheterisation诊断的权利。在研究期间所有患者继续定期由吸入支气管扩张剂和类固醇药物,有些病人收到茶碱,和一些在低剂量口服类固醇。没有改变药物在整个研究期间,并没有收到任何新的治疗研究的开始。
患者被排除在研究如果他们下列:急性左心脏病、肺动脉楔压> 13毫米汞柱,心房纤颤或颤动,显著的冠状动脉疾病和心肌梗塞或中风前6个月期间的研究。
一氧化氮交付系统
一氧化氮(900 ppm (ppm)氮;梅塞尔集团奥地利,Gumpoldskirchen,奥地利)是由气体和氮气混合搅拌机,通过一种新颖的设备(NOXXI;梅塞尔集团奥地利)。介绍了气体混合物通过鼻插管连接到NOXXI吸入控制系统为了缩短时间,没有和氧气在呼吸电路和减少氧化的产物的积累没有如二氧化氮。这是通过提供体积小(“脉冲”)没有氮40毫秒后吸入的开始。没有交付的数量的结果气缸内的气体浓度、气体流量和时间的电磁阀是开着的。达到50毫升的脉搏氧+ 20 ppm不,氧气流被调整至4000毫升/分钟,没有流到220毫升/分钟。打开阀为750 ms氧气和390 ms没有2089年氮导致交付μmol氧气,59.65μmol氮和53.7 nmol没有。鼻内压力的下降在早期灵感触发的交付和氧气。使用这种方法,最大接触时间没有和氧气的呼吸电路是小于1的年代。 The flow of NO and oxygen in the NOXXI system was volumetrically calibrated and verified by an NO/NOx化学发光分析仪(CLD 700基地;生态物理、瑞士苏黎世)。吸入的氧气浓度,及其氧化产品不断衡量电化学电池(英国城市技术、翰斯)在整个研究期间。二氧化氮的浓度不超过1 ppm。天然气交付的时间是由内部控制评估系统,感觉气阀门的开放时间。这个系统允许精确的浓度没有交付水平较低的氧化产品。
研究方案、肺功能和血液动力学的测量
吸入氧气的影响加上没有独自和氧气治疗肺血液动力学和肺气体交换是由随机对照前瞻性开放研究评估。研究协议是通过当地伦理委员会和知情同意是由每个病人的时候进入学习。
第一次对心脏catheterisation后,每个病人被随机的电话中心随机获得氧气疗法单独或结合氧气和没有(块的随机方法,块大小n = 4)。主要终点是一个“脉冲”的影响没有结合氧气的吸入肺血管阻力指数(PVRI)后3个月的治疗相比,吸入氧气。在整个研究期间所有患者吸入氧气,没有或氧气仅在24小时。
右心catheterisation和完整的肺功能测试是在基线和治疗3个月后执行。肺活量的测试和身体体积描记法进行使用Autobox DL 6200 (SensorMedics,维也纳,奥地利)。预计正常价值来源于肺的奥地利社会医学的参考价值。每个值代表了至少两个的更好的尝试。血液气体压力测定ABL 510气体分析器(辐射计,哥本哈根,丹麦)。
对心脏catheterisation重症监护室患者承认。观察期间未观察到严重的压力的迹象,血压的变化,心率、呼吸率。局部麻醉后肺动脉导管(REF-Sat;巴克斯特,欧文、钙、美国)是通过肘的或颈静脉和指导插入肺动脉下永久心电图监测。导管的位置被胸片确诊。压力传感器是零右心房水平。聚乙烯导管(维果,Spectramed Helsingborg,瑞典)被引入桡动脉Pa的直接测量o2高铁血红蛋白的压力,和套管插入一个外围的手臂静脉静脉血液采样。在测量心电图的患者在线控制,侵入性的测量o2,外围血氧饱和度测定(惠普、Boblingen、德国)。心输出量(CO)使用热稀释法测定技术。每个值的意思是至少五个测量。血液动力学的测量一直是由相同的人员。肺血管阻力(PVR)是根据标准来计算公式。动脉氧张力和高铁血红蛋白浓度中不断地测量每个吸入的最后5分钟间隔使用AVL 912和995年AVL - hb分光光度计,分别(AVL,格拉茨,奥地利)。
测量基线条件进行每呼吸在50毫升的吸入氧气。一氧化氮添加浓度的10,15日,20日,25日,30日,35 ppm衡量鼻管。每个吸入步骤持续了25分钟。在每一步的最后10分钟,执行完整的血液动力学的评估和血液样本取自肺和径向动脉血液气体浓度分析。在每个病人个体最有效浓度(没有eff),然后确定。没有eff被定义为个体浓度最大的减少,导致没有显著改变Pa PVRo2。这单独确定浓度后来被用于没有吸入疗法。后确定没有eff病人被随机分配接受吸入的氧气疗法单独或组合eff和氧气在一段时间内3个月包括catheterisation右二的心。在研究期间其他疗法如茶碱和β2肾上腺素能受体受体激动剂持续不变。
统计分析
后一代的数据库,数据收集的复式技术。数据分析叙述地使用IDV-module报告6.1.05 (IDV-Data分析和研究计划,报告6.1.05,慕尼黑,1999)。主要目标标准(PVRI)相比治疗组之间协方差分析基线作为协变量。所有其他测试进行探究的方法或使用Wilcoxon-Mann-Whitney U测试,Mantel-Haenszel测试或χ2测试。滴定结果分析使用Wilcoxon-Pratt测试会比较。使用的统计方法是IDV-module testimate 5.2 (5.2 testimate IDV-Data分析和研究计划,慕尼黑,1996)。
结果
病人的特点
40例(13个女性,表1)患有严重慢性阻塞性肺病和继发性肺动脉高压收到LTOT超过6个月检查1998年7月和2000年1月之间。意味着在1秒用力呼气量(FEV1)为1.19 (0.6)l和FEV的比率1用力肺活量(FVC)为45.1 (13.1)%。急性测试气流限制与吸入β的不可逆转2受体激动剂。三十患者完成了一项研究。对照组患者死于右心衰在慢性阻塞性肺病的恶化。两个病人在两个治疗组急性支气管炎辍学,因为在第一次2周后开始吸入治疗。每组一名患者被排除在外,因为先前未被发现的冠心病第二肺活量的测试过程中,两名患者被排除在外,不遵守吸入疗法的24小时。未发现显著差异与对照组仅接受氧气治疗的结合治疗组吸入和氧气。
短期内吸入的影响
在急性吸入的结合没有测试effPVRI PVR和氧气大大降低,意味着人民行动党,并增加CO和心脏指数(CI)在所有患者(表2),意思是没有eff是20 ppm(范围15 - 25)在鼻插管来衡量。肺毛细血管楔压(PCWP)没有改变。
长期吸入没有影响
治疗3个月后不吸入和氧的结合引起显著减少PVRI从569.7(208.1)到351.3(159.9)达因•s−1•厘米−5•米−2(差218.4,95%可信区间104 - 332.8),在PVR从173年276.9(96.6)(87.9)达因•s−1•厘米−5(差103.9,95%可信区间50 - 157.7)相比,吸入氧气仅PVRI(表3,p < 0.001, p = 0.001 PVR)。在患者接受没有和氧气有限公司从5.6(1.3)显著增加0.5 l l / min,至6.1 (1.0)l / min (95% CI 0.2 to1.1, p = 0.025)。虽然没有达到统计学意义,CI从2.7增加了0.4升(0.6)l / min / m23.0 (0.4)l / min / m2。然而,意味着人民行动党降至27.6(- 4.4)毫米汞柱,至20.6(4.9)毫米汞柱(差7,95%可信区间4.01到9.86,p < 0.001)。既不影响组中观察到被吸入氧气。心率是正常的在两个治疗组没有统计学差异,治疗3个月后并没有改变。比较结果为肺毛细血管楔压(PCWP)。动脉血压并没有改变在两组治疗3个月后。与氧的结合治疗3个月后不,PVRI静止下降更与急性试验在研究的开始(表2和3)。虽然不显著,耗氧量spiroergometric测试期间增加从896.8(406.7)毫升/分钟从基线值的1005.0 (326.3)ml / min组中3个月后没有和氧气与(303.55)883.3毫升/分钟(基线)和842.7 (232.6)ml / min在对照组的3个月。
两个治疗组的患者没有差别的肺通气参数(表4),FEV无显著差异1肺活量(TLC)或残余容积(RV)之前和之后的3个月的治疗。比较结果为动脉氧合:Pao2没有之间的差异治疗组治疗3个月后(从11.4 (4.2)(1.9)10.6 kPa的kPa氧组,差异0.8,95% CI 0.8−3.4;从10.5和10.1 (1.6)(1.8)kPa kPa的组接受没有+氧气,差0.3,95% CI 1.0−0.4;p = 0.739)。相比之下,爸爸有限公司2显著降低患者在没有和氧气(从7.4 (1.4)(1.1)6.7 kPa,差0.8,95%可信区间1.4到0.2,p = 0.037),这可能表明一个改善灌注肺的更好的通风区域。这是发现Pa的加强o2略微增加在这组病人测量之前没有氧气疗法,虽然这并没有显著增加。此外,在急性测试时的最适剂量滴定不,爸爸o2也增加了。动脉高铁血红蛋白浓度两组患者没有差异(p = 0.614)。使用一个标准化的四步问卷调查,38.5%的病人吸入的结合没有和氧气的报道物理性能的改善治疗3个月后患者相比,只有12.5%的氧气(p = 0.047)。
讨论
由于慢性阻塞性肺病慢性肺动脉高压,治疗3个月和联合吸入的氧气导致显著改善肺血液动力学与正常动脉氧合超过LTOT的孤独。此外,在患者接受联合治疗的血管舒张反应没有超过3个月后,观察急性测试期间。因为并没有观察到这种效应在对照组,我们的数据表明,慢性吸入没有有更大的影响比氧肺脉管系统。
一氧化氮是一种重要的因素在人类肺血管张力的调节。13似乎在缺氧肺病肺动脉内皮能够释放不低于正常,16可能由于本构一氧化氮合酶的表达减少,随之而来的增长endothelin-1等介质。17 -19补充与吸入的没有好处的新生儿肺动脉高压的管理20.和注册处理这种情况。在肺动脉高压的成年,没有是一种选择性肺血管舒张21用于检测肺vasoreactivity原发性肺动脉高压。22
我们和其他人没有表明,短期使用能改善COPD患者的肺血液动力学。23日,24日,25吸入没有一个根本的问题是如何应用气体安全自然呼吸的患者因为吸入会导致形成二氧化氮和肺气体交换恶化,可能导致肺通气和灌注增加不匹配。14日,26二氧化氮的转换不取决于呼吸期间没有和氧气的相对浓度。27日,28限制这个过程有必要允许没有混合与空气或氧气在最后一刻呼吸气体的混合物。我们采用了“脉动”的策略在氮体积小的灵感,29日它允许先前确定的体积小剂量和每一次呼吸吸入。暴露的肺没有因此减少到一个很小的体积,我们推断的总体毒性没有少,事实上,在整个观测期间没有中毒的迹象或减少器官function-especially关于左心脏功能和肺气体就像观察。使用这种技术可以达到同样程度的肺血管舒张和一个完整的呼吸不一样,这表明“脉冲”达到的响应部分肺。巴勒斯坦权力机构有限公司2显著降低患者在没有和氧的结合;巴勒斯坦权力机构o2在这些患者治疗前相当低氧和没有。由于缺乏支气管扩张剂的活动没有在我们的研究中,它可能会认为这种影响是,至少在某种程度上,这些地区改善灌注的结果可以达到没有气体。
没有降低肺动脉高压的连续吸入在运动在COPD患者减少Pao2,30.“脉冲”长期吸入不可能允许安全有效的门诊患者的肺动脉高压。据我们所知,这是第一个随机对照试验显示慢性吸入的潜在好处没有继发性肺动脉高压的治疗慢性阻塞性肺病。还需要进一步的研究来确定长期动态的影响使用的“脉冲”没有和氧气吸入患者的生活质量和死亡率严重的慢性阻塞性肺病。
引用
脚注
这项研究是由梅塞尔集团支持奥地利。
KV和RZ同样做出了贡献。
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