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暴露于烟草烟雾后，呼出冷凝水中一氧化氮代谢物增加
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  1. B Balint，
  2. L·E·唐纳利，
  3. T Hanazawa，
  4. S A Kharitonov，
  5. P J巴恩斯
  1. 国家心肺研究所帝国理工医学院胸医学系，Dovehouse Street, London sw36ly, UK
  1. 巴尼斯教授p.j.barnes在{}ic.ac.uk

摘要

背景吸烟降低健康受试者呼出的一氧化氮(NO)水平，尽管其机制尚不清楚。一氧化氮是一种高活性分子，根据微环境的不同，它可以被氧化或与其他生物分子络合。一氧化氮代谢的稳定氧化终产物是亚硝酸盐和硝酸盐。本研究探讨吸烟对呼出液一氧化氮代谢产物的影响。

方法15名健康的吸烟者和14名健康的非吸烟者被招募。测量呼出一氧化氮、肺功能和收集呼出冷凝水。测定亚硝酸盐、亚硝酸盐+硝酸盐、s -亚硝基硫醇和硝基酪氨酸水平。对吸烟者吸入两支香烟的影响也进行了评估。吸烟者呼出一氧化氮的平均水平明显低于非吸烟者(4.3 (0.3)ppb)v5.5 (0.5) ppb, p<0.05)。

结果吸烟者和非吸烟者在基线访视时呼出冷凝水中亚硝酸盐、亚硝酸盐+硝酸盐、s -亚硝基硫醇和硝基酪氨酸的水平没有差异。吸烟后，亚硝酸盐+硝酸盐水平由20.2 (2.8)μM升高至29.8 (3.4)μM, p<0.05)。吸烟30分钟和90分钟后，呼出的一氧化氮、亚硝酸盐、s -亚硝基硫醇或硝基酪氨酸的水平没有显著变化。

结论这些发现表明，急性吸烟会增加呼出液中硝酸盐的含量，但不会增加亚硝酸盐、s -亚硝基硫醇或硝基酪氨酸的含量。吸烟引起的氧化自由基的有害作用可能导致吸烟者气道上皮损伤。

  • 吸烟
  • 一氧化氮代谢物
  • 呼出一氧化氮

http://dx.doi.org/10.1136/thx.56.6.456

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    一氧化氮(NO)是一种气体介质，在呼吸道的血管调节、神经传递、宿主防御和细胞毒性等生理过程中起重要作用。1，2NO可能对氧化诱导的细胞毒性具有保护作用，但它也可能通过NO与活性氧相互作用产生活性氮中间体而导致呼吸道损伤。3 - 5NO本身是一种高活性分子，在体内的半衰期相对较短。5，6它可以根据微环境被氧化或与其他生物分子络合。3.，7，8NO可与超氧阴离子(O)发生反应2- - - - - -)以接近扩散限制的速率生成过氧亚硝酸盐，这是一种强效氧化剂，可引发生物膜中的脂质过氧化，芳香氨基酸残基的羟基化和硝化，以及蛋白质的巯基氧化。9，10此外，过氧亚硝酸盐可能分解生成二氧化氮和具有羟基自由基样反应活性的物质，从而导致其毒性。11一氧化氮代谢的稳定氧化终产物是亚硝酸盐(NO2- - - - - -)和硝酸盐(NO3.- - - - - -）.12过氧亚硝酸盐也与蛋白质中的酪氨酸残基反应，形成稳定的3-硝基酪氨酸衍生物。

    吸烟与肺部氧化应激增加有关。13-18强效氧化剂，超氧化物，可以从肺泡巨噬细胞和多形核白细胞释放。16，17香烟烟雾本身也是氧化剂的丰富来源19而每一口烟中含有大约10个17氧化剂分子。习惯性吸烟者呼出的一氧化氮水平会长期降低，20.，21可能是通过下调组成型NOS (cNOS)。21最近有研究表明，吸烟者呼出一氧化氮水平的降低是可逆的，并且在戒烟后会增加。22研究表明，急性暴露于香烟烟雾中会导致吸烟后5分钟呼出的一氧化氮水平降低，并在15分钟内恢复到基线值。21相比之下，也有报道称，吸烟后1-10分钟呼出的一氧化氮水平持续增加。23这些发现表明NO可能被困在气道上皮表面，形成生物等效的氮氧化物，如过氧亚硝酸盐和s -亚硝基硫醇。23

    一氧化氮的代谢物可以在人呼吸道上皮内液以及呼出的冷凝物中检测到。24，25

    本研究的目的是研究吸烟者吸烟对一氧化氮代谢的短期和长期影响。长期影响是指吸烟者与非吸烟者之间的差异，而短期影响是指吸烟后30分钟和90分钟习惯性吸烟者体内NO代谢物的变化。因此，由于吸烟引起的外源性氧化应激，我们预计吸烟者一氧化氮代谢产物的基线水平高于非吸烟者。

    活性氮代谢产物如NO2- - - - - -,没有2- - - - - -+没有3.- - - - - -测定呼出液中s -亚硝基硫醇、硝基酪氨酸、肺功能及呼出一氧化氮、一氧化碳(CO)浓度。

    方法

    主题

    29名健康志愿者(男性13名)被分为两组:不吸烟组(n=14，平均(SD)年龄34.8(2.3)岁)和吸烟组(n=15，平均(SD)年龄32.3(2.4)岁)。吸烟者平均吸烟7.3(2.0)包年。研究前2周内有哮喘、高血压或呼吸道感染的受试者被排除在外。测量呼出的NO、呼出的CO、肺功能和呼出冷凝水的收集。肺活量测定显示所有受试者均有一秒用力呼气量(FEV)1)在正常范围内。受试者的临床特征见表1。

    查看该表:
    表1

    学科特点

    吸烟者被要求在基线测量前至少4小时不吸烟。在评估了基线测量后，吸烟者被要求抽两支烟，然后在30分钟和90分钟后重复测量。在研究期间，每个人都抽同一品牌的香烟(万宝路过滤嘴香烟，菲利普莫里斯，里士满，美国)。

    研究方案由皇家布朗普顿医院伦理委员会批准，并获得每位受试者的知情同意。

    肺功能

    预测用力肺活量(FVC) %与FEV1使用干式肺活量计(Vitalograph Ltd, Buckingham, UK)测量预测的百分比，三种操作的最佳值表示为预测值的百分比。

    呼气没有测量

    呼出的NO采用化学发光分析仪(LR2000型，Logan Research Ltd, Rochester, UK)测量，对NO的灵敏度为1-500 ppb(体积)，分辨率为0.3 ppb。该分析仪设计用于在线记录呼出的NO浓度。使用经认证的氮气NO混合物(55 ppb)进行校准(BOC特殊气体，吉尔福德，英国)。通过缓慢呼气(5-6 l/min)从总肺活量(TLC)中呼气20-25秒以防止鼻腔污染(3 (0.4)mm Hg)来测量呼出的NO。平均值取与末端呼出CO的平台相对应的点2读数，代表下呼吸道样本。

    呼气测量

    使用灵敏度为1-500 ppm的改进电化学传感器测量呼出的CO，同时使用LR2000化学发光分析仪(Logan Research Ltd)测量NO，以控制呼出参数(电阻3 (0.4)mm Hg;呼气流量5-6 l/min)。记录两次测量的平均值。在每次测量之前记录环境CO，并从操作期间获得的平均值中减去。

    呼出的气体冷凝物

    使用冷凝器收集呼出气体冷凝水，该冷凝器允许无创收集呼气空气的非气体成分(EcoScreen, Jaeger, w rzburg，德国)。受试者通过一个吸嘴和一个双向非再呼吸阀呼吸，该阀也用作唾液陷阱。他们被要求戴上鼻夹，以正常的频率和潮汐量呼吸10分钟。凝结液(至少1ml)在-20℃下以冰的形式收集，并立即在-70℃下保存。

    亚硝酸盐，亚硝酸盐+硝酸盐和s -亚硝基硫醇的测定

    NO的定量2- - - - - -采用基于亚硝酸盐与2,3-二氨基萘(DAN)反应生成荧光产物1-(H)-萘三唑的荧光测定法进行评价。26简单地说，将100 μl呼出冷凝水样品与10 μl 0.05 mg/ml的DAN试剂混合在0.625 M HCl中。反应在室温下黑暗中进行，用10 μl的1.4 M NaOH终止。立即用荧光计测量产物产生的荧光信号强度(Ex: 360 nm, Em: 460 nm;Biolite F1, Labtech International Ltd, Uckfield, UK)。用硝酸还原酶孵育样品，使样品中存在的硝酸盐在转化为亚硝酸盐后可以通过本试验进行测量。

    用2mm氯化汞(HgCl)对亚硝基硫醇中亚硝酸盐的释放进行了测定2)使用上述程序。为了计算s -亚硝基硫醇，减去亚硝酸盐水平。

    硝基酪氨酸化验

    采用特异性酶免疫分析法(EIA) (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)测定硝基酪氨酸。测定最初是在未浓缩的冷凝样品上进行的。该方法的检测下限为3.9 ng/ml。如果未浓缩冷凝水样品中未检测到硝基酪氨酸，则使用冷冻干燥机(Modulyo, Edwards, Crawley, UK)将呼吸冷凝水浓缩三倍并重新分析。

    统计分析

    数据以平均值(SE)和置信区间报告。研究人群呈正态分布，因此吸烟组和不吸烟组之间的比较使用Student's进行t测试。采用重复测量方差分析(repeated measures ANOVA)对吸烟影响的时间过程进行分析。显著性水平定义为p<0.05。

    统计计算使用Statistica 5.1统计程序包(StatSoft Inc, Tulsa, Oklahoma, USA)进行。

    结果

    呼出的一氧化氮、一氧化碳和一氧化氮代谢产物的基线水平

    与正常的非吸烟者相比，吸烟者呼出空气中的NO浓度显著降低(4.3 (0.3)，95% CI 3.59至4.93 ppb)v5.5 (0.5)， 95% CI 4.46 ~ 6.48 ppb;p < 0.05)。呼出NO的差异为-1.21,95%置信下限为-2.35,95%置信上限为-7.41。

    吸烟者呼出的CO浓度明显高于非吸烟者(12.5 (2.2)，95% CI 7.85至17.20 ppm)v3.4 (0.3)， 95% CI 2.83 ~ 4.13 ppm;p < 0.001)。呼出CO的差异为9.04,95%置信下限为4.37,95%置信上限为13.72。吸烟者和非吸烟者一氧化氮水平无显著差异2- - - - - -(2.4 (0.3)， 95% CI 1.63 ~ 30.8 μMv3.2 (0.5)， 95% CI 2.25 ~ 4.4 μM)2- - - - - -+没有3.- - - - - -(20.2 (2.8)， 95% CI 14.30 ~ 26.19 μMv16.0 (1.6)， 95% CI 12.56 ~ 19.50 μM)， s -亚硝基硫醇(0.1 (0.1)，95% CI -0.03 ~ 0.33 μM)v0.5 (0.2)， 95% CI 0.02 ~ 0.94 μM)，或硝基酪氨酸(7.2 (1.3)ng/mlv6.3 (0.8) ng/ml;无花果1。

    Concentrations of (A) exhaled nitric oxide (NO), (B) nitrotyrosine, (C) nitrite + nitrate (NO2 – + NO3 –), and (D) nitrite (NO2 –) in breath condensate in healthy non-smokers and smokers. Exhaled NO was significantly decreased in smokers (p<0.05) but there was no significant difference in the levels of NO metabolites in exhaled breath condensate.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    (A)呼出一氧化氮(NO)、(B)硝基酪氨酸、(C)亚硝酸盐+硝酸盐(NO)浓度2- - - - - -+没有3.- - - - - -(D)亚硝酸盐(NO2- - - - - -)在健康的非吸烟者和吸烟者的呼吸冷凝物中。吸烟者呼出一氧化氮显著降低(p<0.05)，但呼出凝析物中一氧化氮代谢物水平差异无统计学意义。

    暴露于烟草烟雾后呼出的no, co和no代谢物水平

    测定吸烟对呼出一氧化氮、一氧化碳及一氧化氮代谢产物的影响2- - - - - -,没有2- - - - - -+没有3.- - - - - -分别在吸两支烟后30分钟和90分钟测量吸烟者呼出液中s -亚硝基硫醇和硝基酪氨酸的含量。对NO的影响2- - - - - -+没有3.- - - - - -经重复测量方差分析，发现主效应显著(F(2,28) = 3.89, p<0.03)。Mauchley的实验证明NO2- - - - - -+没有3.- - - - - -没有违反球性假设。进行有计划的比较，比较NO的水平2- - - - - -+没有3.- - - - - -吸烟前后(分别为30分钟和90分钟)。NO的变化2- - - - - -+没有3.- - - - - -与吸烟后30分钟相比(20.2 (2.8)μM)v29.8 (3.4) μM)差异有统计学意义(F(1,14) = 7.32, p<0.017)， 90分钟内恢复到基线水平(21.8 (3.6)μM, p<0.05);30分钟和90分钟测量的水平差异也很显著(F(1,14) = 6.97, p<0.019);无花果2）.呼出一氧化氮浓度(4.3 (0.3)ppb)无明显变化v4.2 (0.4) ppb)或NO的浓度2- - - - - -， s -亚硝基硫醇，或硝基酪氨酸在吸烟后30或90分钟。重复测量方差分析对呼出一氧化碳的主效应显著(F(2,28) = 13.28, p<0.003)。由于毛奇利球度检验显著，f检验经温室-盖瑟校正进行了调整。呼出的一氧化碳浓度从基线水平显著增加到吸烟后30分钟测量的水平(12.5 (2.2)ppm)v19.6 (3.0) ppm;F(1,14) = 35.76, p<0.0003)，在30分钟和90分钟的水平之间也存在显著差异(19.6 (3.0)ppm)v14.1 (2.5) ppm;F(1,14) = 14.88, p<0.0017)。

    Concentrations of (A) nitrite + nitrate (NO2 – + NO3 –), (B) nitrite (NO2 –), and (C) nitrotyrosine in exhaled breath condensate after smoking challenge. NO2 – + NO3 –concentrations were significantly increased 30 minutes after smoking (p<0.05) and returned to the baseline level within 90 minutes (p<0.05). There were no significant changes in the concentrations of NO2 – and nitrotyrosine after exposure to tobacco smoke.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    (A)亚硝酸盐+ (NO)硝酸盐浓度2- - - - - -+没有3.- - - - - -(B)亚硝酸盐(NO2- - - - - -(C)吸烟挑战后呼出冷凝水中的硝基酪氨酸。没有2- - - - - -+没有3.- - - - - -吸烟后30分钟浓度显著升高(p<0.05)， 90分钟内恢复到基线水平(p<0.05)。no的浓度无明显变化2- - - - - -和硝基酪氨酸。

    在暴露于烟草烟雾前后，呼出的no和呼出液中no代谢物的水平没有相关性。

    讨论

    本研究检测了吸烟暴露对健康吸烟者呼出液中NO代谢物的急性和长期影响，并与正常人进行了比较。

    与正常不吸烟的受试者相比，当前吸烟者呼出的NO浓度显著降低，这与其他研究结果一致。20两组一氧化氮水平无显著性差异2- - - - - -,没有2- - - - - -+没有3.- - - - - -s -亚硝基硫醇或硝基酪氨酸在习惯吸烟者和非吸烟者之间的基线。吸两支烟30分钟后，呼出的一氧化氮浓度没有明显变化，但一氧化氮代谢物(no2- - - - - -+没有3.- - - - - -)显著增加。这种增加是短暂的，90分钟后恢复到基线值。

    许多研究人员报告说，在两次吸烟之间，习惯性吸烟者下呼吸道一氧化氮的产生减少20在戒烟后，呼出的一氧化氮浓度恢复正常。22香烟烟雾本身含有高浓度的NO和CO，它们可能通过抑制NOS直接抑制NO的产生。27，28然而，香烟烟雾中的其他成分可能在减少呼出的NO中发挥作用。20.NO本身是一种高活性分子，可以快速氧化并与其他生物分子(如超氧化物)反应。3.，5 - 8香烟烟雾不仅含有氧化剂，还会增加中性粒细胞和巨噬细胞中氧化剂的释放。16，17NO与超氧阴离子通过快速近扩散限制反应生成过氧亚硝酸盐29，30.它可以在蛋白质中硝酸化酪氨酸残基产生硝基酪氨酸衍生物。30.由于习惯性吸烟者呼出的一氧化氮水平较低，超氧化物释放量增加，因此吸烟者体内一氧化氮的氧化代谢可能增加。没有2- - - - - -也没有3.- - - - - -一氧化氮氧化产物可在正常人呼吸道的痰液和上皮内层液中检测到，也可在呼出液中检测到。24，25，31虽然在我们的研究中，吸烟者的呼出一氧化氮水平在基线时较低，但在健康吸烟者和非吸烟者之间，呼出冷凝物中的一氧化氮氧化代谢物没有差异。综上所述，这些数据表明，吸烟引起的外源性氧化应激可能不会对体内一氧化氮氧化产生长期影响，吸烟者呼出的一氧化氮水平较低可能是一氧化氮生成减少的结果，而不是代谢增加的结果。

    关于吸烟的急性影响的数据仍然存在争议。Kharitonov等在吸烟5分钟后，呼出的一氧化氮浓度显著下降，表明吸烟会下调一氧化氮的浓度。21相比之下，钱伯斯等报告称，吸烟后呼出的NO浓度小幅但高度一致地增加，这表明NO被困在正常人下呼吸道上皮表面，形成生物等效的氮氧化物，这种捕获机制是氧化还原敏感的。23我们的研究在一定程度上支持了这一假设，因为我们发现一氧化氮显著增加2- - - - - -+没有3.- - - - - -如吸烟的急性影响。然而，一氧化氮水平没有变化2- - - - - -， s -亚硝基硫醇，或硝基酪氨酸的呼出气体暴露后。原因尚不清楚3.- - - - - -与NO相比高2- - - - - -s -亚硝基硫醇和硝基酪氨酸。研究表明，活化的多形核中性粒细胞释放的超氧化物可以通过转化为硝酸盐来减少NO，这提示了体内NO水平调节的潜在机制。32在酸性条件下，亚硝酸盐可以转化为硝酸盐，这可能是在细胞死亡和裂解的情况下发现的。32这表明吸烟可以调节一氧化氮的生物化学，使活性氮浓度短暂升高。

    吸烟者和非吸烟者呼吸凝析液中硝基酪氨酸的含量没有显著差异，吸烟后也没有变化。缺乏变化的一个可能原因可能是香烟本身可能会减少硝基酪氨酸的形成或增加其分解。

    我们的数据表明，吸烟给肺部带来的急性氧化应激导致下气道局部短暂性氧化增加，促进NO氧化，导致NO氧化终产物增加。氧化挑战后，NO代谢产物可能通过血液和肺的抗氧化系统从气道中清除。然后NO代谢产物恢复到基线水平。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘等疾病患者中，这种恢复可能更加困难。

    虽然样本量小限制了研究，但所有的差异都证明是显著的。吸烟对NO代谢物影响的时间过程也显示出明显的模式。据推测，从基线到吸烟后90分钟的连续测量可能会揭示对NO代谢物变化的更详细的分析。

    综上所述，我们得出结论，吸烟可以通过促进NO氧化增加瞬时氧化产物来调节NO代谢，这可能有助于吸烟对气道的有害影响。然而，吸烟引起的外源性氧化应激对NO代谢物缺乏长期影响，这表明其他途径可能在其破坏性作用中发挥更大作用。需要进一步的研究来调查暴露于烟草烟雾后气道中其他高度有害的氧化产物，如过氧亚硝酸盐的复杂化学。

    致谢

    这项研究得到了英国肺脏基金会(NHLI, UK)、匈牙利呼吸学会和肺脏和心脏疾病患者基金会(匈牙利)的支持。

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    2001年9月19日(星期三)至21日(星期五)，澳大利亚悉尼

    我们高兴地宣布，会议即将在悉尼召开。作者被邀请提交论文(论文征集于4月6日星期五结束)，并欢迎代表询问。

    论坛的主题是:

    • 改善病人安全

    • 领导改进

    • 消费者推动变革

    • 变革能力建设:衡量、教育和人力资源

    • 背景:变革的动机和障碍

    • 改善卫生系统

    • 质量改进的证据和科学依据。

    本报告由BMJ出版集团(英国伦敦)和医疗保健改善研究所(美国波士顿)在联邦卫生和老年护理部(澳大利亚)、安全与质量委员会(澳大利亚)、新南威尔士州卫生部(澳大利亚)和卫生部(新西兰)的支持下向您介绍。

    更多信息请联系:{在}bma.org.uk质量或传真+44 (0)20 7383 6869