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文摘gydF4y2Ba
背景gydF4y2Ba一氧化氮(NO)是参与炎症和肺的宿主防御。已经发现在航空公司增加浓度在哮喘受试者但其水平在慢性阻塞性肺病(COPD)患者没有被调查。进行一项研究以确定是否没有代谢标记(没有呼出空气中,伊诺在痰液细胞中表达,和亚硝酸盐+硝酸盐(NOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba)痰上层清液)与COPD受试者的增加,以及他们是否与炎症指标诱导痰。这些标记的关联与吸烟也被评估。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba16个受试者与慢性阻塞性肺病(平均年龄66岁,平均在一秒用力呼气量(FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)预测63%,8个吸烟者)和16名健康受试者(平均年龄63岁,平均FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba113%的预测,八个吸烟者)参与了这项研究。没有测量在潮汐呼吸和痰液被吸入诱导的食盐水。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba受试者之间没有差异观察慢性阻塞性肺病和健康对照组呼出没有排泄率(平均5.15和6.25 nmol /分钟),痰巨噬细胞伊诺表达式(14%和12%),和痰液浮层gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba(46和73μM)。没有呼出空气中与慢性阻塞性肺病患者的痰液嗜酸性粒细胞的百分比(ρ= 0.65,p = 0.009),但不是在健康的个体。呼出和上层清液没有gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba水平低健康的吸烟者比非/抽过烟。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba我们的发现表明没有代谢不稳定的慢性阻塞性肺病患者增加。密切联系呼出水平和痰液嗜酸性粒细胞表明角色没有在COPD气道炎症。研究期间执行发作可能澄清这个角色。gydF4y2Ba
- 痰gydF4y2Ba
- 呼出一氧化氮gydF4y2Ba
- 吸烟gydF4y2Ba
- 慢性阻塞性肺疾病gydF4y2Ba
来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba
一氧化氮(NO)是一种小分子参与了肺功能的许多方面在健康和疾病。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba它是合成的氨基酸gydF4y2BalgydF4y2Ba精氨酸没有合酶(NOS),其中三个亚型存在。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba神经和血管内皮亚型本构和生产少量的没有持续很短的时间,而诱导同种型(间接宾语)不产生大量的时间更长在免疫细胞激活后细菌木糖和细胞因子等刺激。生产后不可以呼出,硝酸盐和亚硝酸盐代谢,或者与过氧化物形成过氧硝酸盐。在炎症和宿主防御没有起到了很重要的作用,它可能是重要的在哮喘气道炎症由于浓度的增加没有呼出空气中被发现,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba以及增加痰上层清液中硝酸盐和亚硝酸盐的含量gydF4y2Ba3gydF4y2Ba和伊诺支气管上皮细胞中表达。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba
目前尚不清楚生产的变化参与慢性阻塞性肺疾病(COPD)。气道炎症通常是出现在慢性阻塞性肺病患者gydF4y2Ba5gydF4y2Ba并可诱导痰的研究分析。增加中性粒细胞的百分比浓度和白介素8 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF) -α被发现在COPD患者诱导痰。gydF4y2Ba6 - 8gydF4y2Ba因素,促进这些炎症慢性阻塞性肺病等细胞因子的变化引起内毒素和细菌也可能诱导表达伊诺造成产量没有增加。gydF4y2Ba
我们调查的标记是否没有metabolism-NO呼出空气中浓度,间接宾语在痰液细胞中表达,和亚硝酸盐+硝酸盐(NOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba)与慢性阻塞性肺病痰supernatant-in学科不同于健康受试者和与炎症细胞在诱导痰的百分比。此外,我们评估是否吸烟影响这些比较和相关性通过调查健康个体和COPD患者当前和烟。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
主题gydF4y2Ba
受试者招募从肺格罗宁根大学医院的门诊和当地报纸的广告。这项研究是医院伦理委员会批准,所有科目给他们的知情同意。八个吸烟和八个不吸烟的COPD患者,根据at标准,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba和八个吸烟和八个不吸烟的健康受试者参与研究(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。主题与慢性阻塞性肺病在一秒用力呼气量(FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)低于预计值- 1.64剩余标准差(男性0.84 l和女性0.62 l)gydF4y2Ba10gydF4y2Ba和FEV的增加gydF4y2Ba1gydF4y2Ba< 10%的预测后吸入1毫克特布他林。两个从未吸烟者健康受试者,其他非吸烟者戒烟至少一年之前研究的开始。所有受试者血清特异反应性和消极的负面历史特定IgE 11常见高空过敏症。八个病人与吸入糖皮质激素维持治疗停止他们的维持治疗前至少一个月的研究。排除标准口服类固醇和抗生素治疗或呼吸道感染前的一个月。健康的志愿者没有肺部疾病史,non-hyperresponsive,肺功能正常。gydF4y2Ba
学科特点gydF4y2Ba
研究设计gydF4y2Ba
测量肺功能、挑战与溴化乙酰甲胆碱和腺苷5′一磷酸(AMP),和痰诱导进行08.00小时在不同的日子。AMP挑战和痰诱导相隔7 - 14天。受试者被要求不使用短效支气管扩张剂前12小时内测量和不抽烟或喝上午茶或咖啡。gydF4y2Ba
测量没有呼出空气gydF4y2Ba
潮汐的呼吸方法是用于没有测量。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba简而言之,受试者坐在直立,穿着noseclip。他们吸入空气从道格拉斯袋含有< 3 ppb(磅)。包被连接到通过pneumotachograph喉舌和汉斯·鲁道夫阀。受试者呼出0.2 kPa的阻力。呼出空气收集道格拉斯在另一个袋子在呼吸五分钟的潮汐。这个袋子是与一个80厘米窄孔管(聚四氟乙烯)化学发光分析仪(瑞士巴塞尔,Ecophysics CLD700AL)采样率为0.6 l / min。两个点定期进行校准精度流控制器(精度0.1%,Bronkhorst Hi-Tec BV, Ruurlo,荷兰)使用一个认证/ NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba气体与空气混合稀释所需浓度。袋和油管泄漏和吸附的测试,并没有被发现的平均下降< 1% /小时使用校准混合物的100。校准是非常稳定的。平均值的浓度后4、5、6分钟被用于统计分析。没有表达的排泄率nmol /分钟,被呼出的浓度没有乘以计算每分通气量,纠正大气压力,温度,和水蒸气。gydF4y2Ba
吸入的挑战gydF4y2Ba
FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba和肺活量(VC)是使用校准测量的水密封肺活量计(荷兰格罗宁根,矿脉BV)根据标准化指南。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba吸入挑战进行了测试使用一个两分钟的潮汐和同事改编自Cockcroft呼吸方法。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba翻倍浓度的乙酰甲胆碱(0.03 - -19.6毫克/毫升)和AMP(0.04 -320毫克/毫升)管理如气溶胶生成的初始体积的3毫升DeVilbiss 646 nebuliser(美国宾夕法尼亚州DeVilbiss有限公司萨默塞特),和挑衅的浓度导致FEV下降了20%gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(电脑gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)计算。gydF4y2Ba
痰诱导gydF4y2Ba
痰液被吸入诱导的食盐水气溶胶产生的超声波nebuliser (DeVilbiss Ultraneb 2000年,萨默塞特,宾夕法尼亚州,美国)。nebuliser校准在输出1.5 ml / min,粒子直径4.5μm生产。解决方案的氯化钠3%、4%和5% (w / v)在室温下每个nebulised七分钟,与内部管理通过一个100厘米长管直径22毫米。受试者穿着noseclip,嘴在前面的管,使呼气管的旁边。gydF4y2Ba
三个FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba演习进行15分钟后吸入1毫克的特布他林Turbohaler和最高的价值是作为基线FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba。主题然后吸入高渗盐水气溶胶三期每7分钟。后高渗吸入的每一个阶段,受试者被要求把他们的鼻子和冲洗口腔和喉咙彻底漱口水。然后他们被鼓励咳嗽和咳出痰痰成无菌塑料容器保存在冰。过程终止后三个时期的七分钟后FEV下降gydF4y2Ba1gydF4y2Ba20%或更多的基线值。gydF4y2Ba
痰液处理gydF4y2Ba
痰在15分钟内终止处理归纳。整个痰样本的数量决定,同等体积的二硫苏糖醇0.1% (Sputolysin;Calbiochem,美国加州拉荷亚)补充道。样本涡使用宽孔塑料试管和放置在一个摇晃在37°C水浴15分钟,以确保完整的均化。样本然后过滤48μm尼龙纱和漩涡。的总细胞计数过滤样品测定和生存能力被台盼蓝排斥检查。样品过滤离心机在590年gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C 5分钟。上层清液吸气并存储在埃普多夫杯在-80°C。细胞颗粒在流式细胞仪resuspended缓冲区(50μl BSA + 1950μl PBS)浓度为0.4×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞/毫升和cytospins是由放置100μl细胞悬液漏斗和离心法在500 rpm和低减速五分钟。两个cytospins沾May-Grunwald-Giemsa(“万人迷”女友)微分细胞计数和其余cytospins干下一小时的冷风机,笼罩在铝箔和储存在-80°C到采用免疫分析。由两个合格cytopathologists微分进行细胞计数,盲目的起源样本,统计300个细胞在每个编码的“万人迷”女友cytospin样本。平均分数是用于分析。Interobserver变异是由成绩分析15 COPD患者和15名健康受试者和表达为组内相关系数(Ri =主题方差/ +主题内方差)之间;对中性粒细胞巨噬细胞的Ri是0.96,0.97,0.69为淋巴细胞、嗜酸性粒细胞0.81,0.91 non-squamous上皮细胞。gydF4y2Ba
生化检测gydF4y2Ba
水平的不gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba使用格里斯反应测定。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba硝酸还原酶是格里斯反应前补充道。gydF4y2Ba
免疫化学gydF4y2Ba
Cytospins双沾单克隆免疫球蛋白gydF4y2Ba1gydF4y2Ba抗体CD68 (Dako、斯特鲁普、丹麦)作为标记的巨噬细胞和兔多克隆抗血清对伊诺(转导实验室、肯塔基州的莱克星顿,美国)。兔多克隆抗血清对英国国民(转导实验室)是用作-控制进气阀打开。疣状伊诺和bno根据制造商的指示进行。Cytospins和CD68孵化和1:50稀释anti-iNOS或bno (PBS / BSA 1%)同时为一个小时。山羊anti-rabbit抗体结合碱性磷酸酶(1:50稀释)和山羊anti-mouse抗体结合,过氧化物酶(1:400稀释)作为第二步和APAAP(40稀释)作为第三步。过氧化物酶反应是使用原子能委员会作为试剂开发红棕色污点。使用快速开发的碱性磷酸反应是蓝色和萘酚AS-MX试剂给蓝着色。gydF4y2Ba
分析的数据gydF4y2Ba
数据中位数和范围。正态分布的变量是使用柯尔莫哥洛夫斯米尔诺夫检验检查。COPD患者和健康者之间的差异是由方差分析评估(方差分析)对数变换后的变量不是正态分布。斯皮尔曼等级相关系数计算了变量之间的相关性。p < 0.05被认为是具有统计学意义的价值。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
学科特点gydF4y2Ba
32名受试者的特征表列出参与了这项研究gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。吸烟与慢性阻塞性肺病比人更久的慢性阻塞性肺病(43中值(范围15-51)和25(15-43)年分别,p = 0.029)和较低的个人电脑gydF4y2Ba20.gydF4y2BaAMP(5.06(0.23 - -18.52)和29.36(8.71 -80)分别毫克/毫升,p = 0.004),但没有其他变量的不同。一个吸烟者慢性阻塞性肺病和七烟与慢性阻塞性肺病与吸入糖皮质激素维持治疗,停止这前至少一个月的研究。gydF4y2Ba
没有参数gydF4y2Ba
个人排泄的呼出率没有无花果所示gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。中位数与COPD受试者之间没有排泄率没有差别和健康受试者;在非吸烟低于/ ex-smoking健康受试者(4.6(2.2 - -7.7)和6.5 (4.7 - -13.1)nmol /分钟,分别p = 0.049),但与COPD受试者(4.7(2.4 - -13.1)和6.5 (3.2 - -11.0)nmol /分钟,分别p = 0.49)。gydF4y2Ba
排泄的呼出率在健康受试者没有与COPD受试者。•=吸烟者;○=非/抽过烟。水平线表示中位数的值。gydF4y2Ba
巨噬细胞在诱导痰液的主要细胞类型表达伊诺,而鳞状上皮细胞只表达了对一个主题的进气阀打开。CD68阳性细胞的百分比为伊诺彩色正面(无花果gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)与COPD受试者之间没有显著差异,健康受试者(14(1 - 90),12(0 - 100),分别)之间也不吸烟者和非/人(9(0 - 100)和14(0 - 83),分别)。gydF4y2Ba
百分比伊诺CD68阳性细胞染色积极的主题与慢性阻塞性肺病和健康受试者。•=吸烟者;○=非/抽过烟。水平线表示中位数的值。gydF4y2Ba
痰液浮在表面的不gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba值显示在无花果gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。中间值对象与慢性阻塞性肺病和健康受试者之间没有差别。他们比无/低吸烟者戒烟在健康受试者(99(71 - 135)和49(24 - 90)μM,分别为p < 0.001),但与COPD受试者(43(32 - 81)和59(37 - 284)μM,分别p = 0.13)。gydF4y2Ba
没有gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba在诱导痰与COPD受试者的上层清液和健康受试者;•=吸烟者;○=非/抽过烟。水平线表示中位数的值。gydF4y2Ba
痰液细胞和上层的参数gydF4y2Ba
一个吸烟者慢性阻塞性肺病不容忍高渗盐水的盐味,没有完成痰诱导过程。在另一个主题过程终止后由于FEV下降14分钟gydF4y2Ba1gydF4y2Ba的25%。剩下的主题完成了完整的过程没有问题。一个健康吸烟者cytospin细胞太少,没有痰细胞产量数据微分计算。痰液细胞计数和细胞总微分项如表所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。主题与慢性阻塞性肺病,有更显著的细胞和更高的百分比和绝对数量的中性粒细胞和巨噬细胞的比例较低。gydF4y2Ba
痰液细胞计数gydF4y2Ba
比非吸烟者减少巨噬细胞在诱导痰/抽过烟,在主题与慢性阻塞性肺病和健康受试者(1.1(0.3 - -3.6)和7.9 (1.1 - -10.6)×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/毫升,p = 0.0057;和3.24(1.05 - -5.73)和1.47 (0.57 - -4.36)×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba分别为/毫升,p = 0.047)。此外,健康的吸烟者有一个non-squamous上皮细胞总数低于健康无/人(0.02(0 - 0.32)和0.14 (0.04 - -1.7)×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba分别/毫升,p = 0.05)。这些差异没有显著的吸烟者和戒烟与慢性阻塞性肺病(0.06(0 - 0.36)和0.03 (0 - 0.66)×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba分别/毫升,p = 0.29)。gydF4y2Ba
没有之间的相关性,痰和临床参数gydF4y2Ba
痰液嗜酸性粒细胞的百分比与主题没有排泄与慢性阻塞性肺病(ρ= 0.65,p = 0.009,无花果gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。与COPD受试者痰嗜酸性粒细胞的百分比与FEV相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/ VC(ρ= -0.55,p = 0.042)和中性粒细胞的百分比和绝对数量与FEV相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba预测百分比(ρ= -0.55,p = 0.04和ρ= -0.61,p = 0.021)。否则没有发现显著的相关性。gydF4y2Ba
呼出的相关性没有与慢性阻塞性肺病和痰中嗜酸性粒细胞科目。•=吸烟者;○=无/人;ρ=斯皮尔曼等级相关系数。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
没有发现差异没有呼出空气中浓度,痰巨噬细胞表达伊诺,痰上层清液gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba主题与慢性阻塞性肺病和健康受试者之间。这三个标记的新陈代谢被不相关的组。没有呼出空气和上层清液gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba在健康的吸烟者比健康的无/低烟和与诱导痰中嗜酸性粒细胞的百分比与COPD受试者。gydF4y2Ba
之前我们确认的结果类似的呼出浓度与慢性阻塞性肺病和健康受试者的没有主题gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba和扩展这些发现痰巨噬细胞伊诺表达式和痰液浮层gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba。没有一个似乎并没有广泛的慢性阻塞性肺病的病理生理学作用在稳定阶段的疾病。然而,我们收集了大型航空公司的液体,细胞没有得到信息在更外围气道和肺泡巨噬细胞可能有不同的表达伊诺和发挥不同的功能,在大型航空公司。此外,呼出不与痰嗜酸性粒细胞和已被证明是在加重,增加gydF4y2Ba15gydF4y2Ba这表明没有在COPD气道炎症的作用。gydF4y2Ba
的角色在气道炎症和之间的关系没有慢性阻塞性肺病和嗜酸性粒细胞是不清楚。嗜酸性粒细胞可以产生没有和用它来轮回或溶解性的影响。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba此外,可能其他细胞产生不,可以促进气道嗜酸性粒细胞趋化作用或增加嗜酸性粒细胞可行性和移植他们的生存,动物实验已经证明。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba在人类上皮细胞可能产生不,造成嗜酸性粒细胞增加流入和生存。上皮细胞可能引发的炎症刺激如吸烟、空气污染、病毒和细菌毒素产生任何除了引发趋化现象的因素。gydF4y2Ba
我们的研究表明,伊诺表达式在痰液细胞主要存在于巨噬细胞。然而,航空公司可能也无其他细胞由于伊诺表达巨噬细胞的百分比没有与上层的没有gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba也没有在呼出空气。之间的正相关关系没有呼出空气中,痰液嗜酸性粒细胞表明这些细胞也可能导致不受生产或没有和嗜酸性粒细胞激活因素释放一种常见的炎症。事实上,嗜酸性粒细胞最近被证明转录和翻译伊诺。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba然而,痰液嗜酸性粒细胞在我们的研究中没有表达伊诺和呼出也没有呼出空气中出现的那些没有任何诱导痰嗜酸性粒细胞。气道上皮细胞也可能导致上层清液gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba和呼出没有因为没有只能通过组织和细胞腔的扩散很短的距离不可能因此反映了当地生产。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba此外,伊诺表达式被发现增加在哮喘气道上皮细胞。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba这是否也在慢性阻塞性肺病尚未确定。没有呼出空气中测量,也没有gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba在痰液上层清液也可能产生通过本构NOS表达已被证明是在气道内皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞和神经元。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba
众所周知,吸烟影响新陈代谢。健康的吸烟者呼出没有水平和上层的较低gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba比健康的无/抽过烟。这可能是号的没有差别的结果对这些出现在香烟烟雾。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba上层清液不低的趋势gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/不gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba吸烟者也观察到在慢性阻塞性肺病患者。缺乏有COPD的吸烟者和戒烟的区别可能是由于小数量的主题在我们的研究中。也有可能长期吸烟的影响gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba如上皮脱落、鳞状上皮化生和粘液分泌过多没有影响生产和保存后停止吸烟。与慢性阻塞性肺病的人失去纤毛上皮,无纤毛运动,可能导致较低的没有生产。另外,鳞状上皮化生或粘液分泌过多可能对刺激气道腔形成一个屏障,防止气道壁细胞刺激生产。gydF4y2Ba
总之,我们没有发现差异标记之间没有代谢痰和呼出的空气的主题与慢性阻塞性肺病和健康受试者。此外,标记在痰和呼出的空气被不相关的在这两个组。呼出之间的关系没有水平和诱导痰中嗜酸性粒细胞的百分比在COPD患者可能是炎症刺激增加这两个因素的结果。研究慢性阻塞性肺病患者在恶化,当气道嗜酸性粒细胞的数量增加,可能会进一步了解气道嗜酸性粒细胞,也没有关系。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者感谢多萝西娅德鲁斯林Dijkhuizen,门卫Scholma和安德烈·蒂(肺学实验室和变态反应学)的处理痰和生化指标的测定;杰奎琳·德波尔和Gineke Drok-Woltjer协助伊诺/ CD68痰cytospins的双重染色。gydF4y2Ba
本研究支持格兰特从阿斯特拉Pharmaceutica BV。gydF4y2Ba