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背景吸入糖皮质激素是治疗哮喘最有效的抗炎药物。国际指南也提倡在皮质类固醇无症状患者中尽早使用吸入性皮质类固醇。一项研究通过常规荟萃分析评估吸入皮质类固醇对皮质类固醇性单纯哮喘患者支气管高反应性的影响。
方法进行了Medline检索的1966年1月和1998年6月间发表的论文和选择11篇论文，其中患者吸入或口服皮质类固醇没有治疗史。支气管反应，以支气管收缩剂被视为主要成果参数。组胺或乙酰甲胆碱的剂量加倍（DD）进行了计算。
结果吸入型皮质类固醇激素的总效应值(平均每天1000μg)和安慰剂在11个研究+ 1.16 DD(95%可信区间(CI) + 0.76 + 1.57)。当仅分析8项短期研究(2-8周)时，支气管收缩剂的效应大小为+0.91 DD (95% CI +0.65 ~ +1.16)。吸入皮质类固醇的剂量与支气管反应性之间无相关性。
结论对糖皮质激素性哮喘患者的荟萃分析表明，平均而言，高剂量吸入糖皮质激素可在2-8周内降低支气管高反应性。吸入糖皮质激素与支气管高反应性之间是否存在剂量-反应关系尚不清楚。
- 吸入糖皮质激素
- 皮质类固醇天真哮喘
- 支气管高反应性
来自Altmetric.com的统计
哮喘是呼吸道的一种慢性炎症性疾病。1炎性细胞（肥大细胞，嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞）的存在，即使在轻度哮喘患者。2已知与炎症相关的支气管收缩介质如组胺和前列腺素的水平在轻度哮喘中也会升高。3吸入性糖皮质激素是最有效的抗炎药物。1有迹象表明，早期推出吸入皮质类固醇可以防止在哮喘患者和肺功能的从而不可逆损失的气道上皮细胞的重塑。1因此，最近修订的关于哮喘的国际共识报告主张不仅在中度和重度哮喘患者，而且在轻度哮喘患者也应使用吸入皮质类固醇。14的一个新的建议快速控制轻度哮喘是开始用更高的每日剂量吸入糖皮质激素治疗(1000μg)比先前的报告(200 - 400年μg)。五6出人意料的是，在吸入糖皮质激素的患者有轻度类固醇天真哮喘的影响没有系统评价可用来支持这一建议。Hatoum等根据五篇已发表的文章，对吸入糖皮质激素治疗轻度慢性哮喘的效果进行荟萃分析7并发现治疗后呼气流量峰值(PEF)显著增加。然而，PEF是唯一使用的主要结果参数。没有包括指示支气管炎症的测量。此外，以前使用吸入性皮质激素并不是荟萃分析的排除标准。因此，有可能在所有病例中，哮喘都是“轻微的”，因为以前使用吸入性糖皮质激素的治疗是成功的。
因此，我们进行吸入糖皮质激素的所有随机对照研究进行了荟萃分析患者的皮质类固醇天真轻度哮喘。轻度哮喘患者有近正常的肺功能值和一些症状，而显著支气管发炎存在。支气管高反应性（BHR），这是由许多炎症的间接量度考虑，因此被用作荟萃分析的主要临床结果参数。我们还评估了吸入糖皮质激素的最低剂量和治疗的最短时间需要获得一个BHR改善显著。
方法
入选和排除标准
只有当研究报告了吸入性皮质激素对标题或摘要中所述的皮质激素性轻度哮喘患者的临床效果的试验时，如果他们遵循随机对照设计，并且持续时间至少为两周，这些研究才会被纳入。排除标准包括吸入性皮质激素治疗史、BHR评估缺失或BHR缺乏足够的数据(无论是原始数据还是效应大小，吸入性皮质激素组和安慰剂组均存在标准误差)。
选择程序
对于1966年1月和1998年6月间出版了以下的“自由文本”字的论文进行了Medline检索“倍氯米松”、“布地奈德”、“氟替卡松”、“曲安奈德”、“氟尼缩松”、“吸入（皮质） - 甾族化合物”、“哮喘(tic) (s)”、“温和的”、“温和的”、“(cortico)类固醇天真”、“新检测”、“新诊断的”、“非（皮质）类固醇依赖性”。搜索产生了258个英语引用。检索引用的所有摘要进行人工检查。有关三十九篇论文吸入糖皮质激素的病理生理学，24人在吸入糖皮质激素一般评论或共识的报告，讨论了20吸入糖皮质激素的不良影响。103个提交的文件在不同的条件，如鼻炎和怀孕，和容忍，β受体激动剂吸入糖皮质激素的影响。七十两篇论文包括的控制以及在轻度哮喘吸入糖皮质激素的临床效果不受控制的临床试验。这些研究的参考文献目录进行了检查额外引用。
通过这种方法，我们选择了58个评估吸入皮质激素对“轻度至中度哮喘”患者疗效的随机对照临床试验，8 - 65只有一个例外8持续时间为两周或两周以上。其余57篇论文中的39篇的方法部分指出，包括的一些患者有吸入或口服皮质激素治疗史。9-47这些研究被排除在系统分析之外。在三个研究48-50BHR没有被测量，这些被排除在外。15选择4项研究51-54包含支气管收缩剂的数据，这些数据对于估计吸入糖皮质激素与安慰剂的真实效应大小(和SE)是不完整的，因此没有包括在分析中。因此，在荟萃分析中还剩下11项研究。这些研究都没有评估剂量-反应关系。
选择的对照研究质量评估
所有入选的11个临床试验都根据德尔菲共识(Delphi consensus)，通过随机临床试验质量评估标准清单进行了检查。66当方法部分包含关于Delphi列表中特定项目的信息时，给出1分的分数。在缺乏信息或对某一特定问题有否定答案的情况下，给零分。总分范围从0到9，分数越高代表质量越高。武断地说，得分低于6分的研究被判定为质量不足，没有得到审查。66
支气管高反应性的评价（BHR）
支气管对支气管收缩剂的高反应性被认为是主要的观察指标。不同的研究对BHR的评估有很大的不同，这取决于不同的方法(根据Hargreave的方法，5255eis,5657茶,65斯特克，58燕,64或测试方法未提及5159 - 62）时，支气管收缩剂（组胺，乙酰甲胆碱，普萘洛尔），和表达的方法中使用（PD20.，PC15或PD35在毫克/毫升,μg或μmol)。每一种药物都从最低浓度到最低浓度，在一秒钟内诱导用力呼气量的特定下降(FEV)1)。比较两项研究中吸入皮质类固醇对BHR的影响，两倍剂量(DD)的触发器(log2(如果在研究中尚未完成)。吸入糖皮质激素治疗后，触发器增加了1个DD，这意味着需要加倍触发量才能实现FEV的相同下降1。在使用多种刺激物评价BHR的研究中，仅对最常见的刺激物(组胺、甲氧胆碱)进行了评价。56596265
荟萃分析的步骤
在试验组内的每个研究中，剂量步骤的差异由最终减去基线评估确定。当值表示为日志时10我们用了公式log10(最终评估)减去log10(基线评估)除以日志102.为了确定差异的SD，使用了独立观测的方差。当变量X和ÿ的方差为:var(X-ÿ）= VAR（X)+ var (ÿ) - 2×协方差(XY），或者在另一公式：VAR（X-ÿ）= VAR（X)+ var (ÿ-2×相关系数×SD(X)×SD (ÿ)。这一相关系数只能在提供所有个人数据的研究中进行评估。在其余的研究中，这些系数的平均值被用作“估计的”相关系数。SD被认为是var(X-ÿ)。
整体效果大小的评估是根据DerSimonian和莱尔德的方法。67吸入性皮质类固醇与对照组的效应大小通过减去独立效应(吸入性皮质类固醇与安慰剂的效应，不配对)来评估Ť测试)。在图1每个研究中的作用大小呈现在DD的95％置信区间（CI）和p值。这一估计是同质性的条件下进行评估。在显着的情况下（χ2检验，p <0.05）的估计是异质性的条件下进行评估。异质性的原因进行了调查，如果合适的话。
吸入糖皮质激素对加倍剂量支气管收缩剂支气管反应性的影响(95%置信区间和p值)。在每个选择的研究和整体估计的影响大小提出。每天吸入皮质类固醇。芽=布地奈德;BDP =倍氯米松;*儿童研究;只对成年人进行研究;# #只有⩽2个月的研究。
吸入皮质类固醇的剂量与效应大小有两种不同的关系。首先,单变量回归分析被用来与增加剂量吸入激素BHR大小的影响,其次,一个Wilcoxon等级测试是用来比较高剂量的影响大小(⩾1000μg日报)和低剂量吸入糖皮质激素(< 1000μg日报)。很怀疑每日剂量为600μg是否“低”的孩子,所以我们也评估了省略这两项研究在儿童剂量反应关系。
为了确定吸入糖皮质激素是否能够在短期研究中降低支气管反应性，我们重复了上述分析，仅使用最大持续时间为2-8周的研究。
结果
质量的研究
选择所有11项研究都具有足够的质量进行审查。四个研究报告被评为是高品质的（得分8）57586164其馀的七个也都是上等的。在11项研究中，大多数未能明确描述隐蔽治疗分配的方法或治疗分析的意图。
的研究方法
表1显示了11项研究的研究群体，资格标准，设计和干预。两项研究与过敏性哮喘患儿进行。5657其中一项研究招募了103名患者，是一项长期研究。61其他研究中的患者人数从10人到40人不等。虽然所有的研究都排除了之前接受过吸入性皮质类固醇治疗的受试者，但两项研究的入选标准差别很大。大多数研究的持续时间从两周到三个月不等。一项研究持续了六个月，57另有两年。61九个研究与安慰剂相比吸入型皮质类固醇激素的影响并与β62受体激动剂。平均每日剂量吸入糖皮质激素(布地奈德或倍氯米松)使用的是1000年μg(范围400 - 2000μg)。
效应对BHR
在五项研究中，BHR基线水平处于轻度哮喘范围5860 - 63在其余的研究中，哮喘属于中度范围(见表)2)。
通过累积11个选择研究的单独效应大小测定与对照组相比吸入皮质类固醇对BHR的整体效果。为此目的，原始的个人数据555965或平均对数10值，加倍的剂量，或者与SE或组胺的95％CI或乙酰甲胆碱几何平均值中扣除56-5862 - 64或图形的基础上进行评估6061为单独所有的研究。
效果大小均有利于吸入糖皮质激素，范围从+0.44到+2.40 DD的支气管收缩剂(表)2)。然而，图1表明在11项研究中的5项中，吸入皮质类固醇与安慰剂相比对BHR没有显著影响。5558-6065
吸入糖皮质激素相对于11项研究的安慰剂的总效应大小是1.16 DD（95％CI 0.76至1.57，异质性的试验），其在统计学上显著。影响大小由Baets研究的置信区间等在儿童在同质性（P = 0.014）的条件下，评估未落入总效应大小的置信区间内。要确定是否异质性可能受到年龄的变化来解释，我们还评估了总效应的大小，而不在孩子的两项研究5657但总的效果大小仍然具有统计学显著（0.88 DD的支气管收缩剂（95％CI 0.64至1.14）的）。
使用单变量回归分析来测量吸入皮质类固醇剂量与BHR水平之间的任何剂量-反应关系。分析无显著关系(DD / 100μg回归系数-0.007,p = 0.87)。纠正学习时间没有改善的剂量吸入糖皮质激素之间的关系,减少在BHR,也没有统计上显著的影响时发现患者分为两组根据吸入皮质类固醇的剂量(< 1000μg日报,四个研究,总效应+ 1.25 DD;⩾1000μg,七个研究,总效应+ 1.13 DD;p = 0.92, Wilcoxon秩检验)。这种差异实际上有点高于先前的分析(p值“下降”p = 0.29, p = 0.11),当两个研究的孩子(每天600μg)被排除在外。
我们也有兴趣确定在短期治疗期间吸入皮质类固醇是否能够降低BHR。在相对较短的2-8周的8项研究中，有4项出现了阳性结果5662 - 64另外四组的结果是阴性的。55585965我们结合这些短期研究的另一项研究的影响，以评估吸入糖皮质激素与BHR对照组相比，整体效果大小。均匀性的条件下的效果的大小是有利于吸入皮质类固醇（p值= 0.14）的支气管收缩剂的0.91 DD（95％CI 0.65至1.16）。w ^e also related the effect sizes of individual studies to the dose of inhaled corticosteroids used in the short term studies by univariate regression analysis which gave a regression coefficient of +0.02 DD/100 μg (p = 0.38). Correcting for study duration did not improve the relationship between the dose of inhaled corticosteroids and decrease in BHR. A comparison of low dose (<1000 μg, 3 of 8 studies) versus high dose inhaled corticosteroids also showed a lack of correlation between the dose used and the level of BHR (+0.88 DD versus +1.21 DD, respectively; p = 0.55, Wilcoxon rank test).
讨论
吸入糖皮质激素越来越被认为是哮喘的一线治疗，即使是在病情较轻的阶段。14BHR的程度被认为是间接相关的支气管发炎的程度。Ťhis meta-analysis in patients with corticosteroid naive asthma indicated that, on average, high doses of inhaled corticosteroids (mean dose 1000 μg, range 400–2000 μg daily) decreased BHR significantly within 2–8 weeks. This finding supports recent consensus reports recommending the use of relatively high initial doses of inhaled corticosteroids in mild bronchial inflammation.14有足够的研究,以确定剂量低于1000μg每日能够产生相同的结果。
吸入糖皮质激素已经显示出可用于治疗哮喘的最有效的吸入抗炎剂和有迹象表明，早期引入吸入糖皮质激素的可预防肺部功能丧失。68对于轻度(皮质类固醇幼稚型)哮喘患者，必须权衡吸入皮质类固醇的优点和缺点。局部副作用，如口腔念珠菌病和全身副作用，如肾上腺抑制已被报道，特别是吸入高剂量的皮质类固醇。69重要的是要认识到，控制BHR是一个很少有支气管症状的病人可能不认为重要的结果，这可能会妨碍病人的依从性。
在meta分析的方法的几点意见必须作出。这项研究的目的是使我们通过文献检索为“皮质类固醇天真”哮喘的研究，以评估对支气管发炎吸入糖皮质激素的第一次治疗的效果。这可能导致对包括研究哮喘的严重程度和持续时间的混乱。首先，皮质类固醇天真哮喘不一定温和，中度至重度哮喘可能是皮质类固醇天真。基线BHR和FEV1在大多数研究表明轻度至中度哮喘。不幸的是，哮喘的持续时间，许多研究没有说明所以近期发作的哮喘以及更长站在哮喘（轻度或中度）可能已经存在。
BHR的评估方法在不同的研究中差异很大。为了比较不同的BHR测量结果，我们将触发器的剂量加倍。虽然DD常被用作临床和流行病学效应参数，但不同研究之间的比较可能会产生一定的偏差。然而，组胺和甲氧胆碱都是最佳的激发试验验证物质。70
由于所分析的许多研究可能没有足够的功率，可能发生了第2类错误。因此，进行传统的荟萃分析以获得比几个较小的(可能动力不足的)研究更严格的效应大小估计。然而，我们意识到这样的分析可能不能完全克服个别研究的这些缺点。
我们进行了荟萃分析，尽管包括的研究有多样性。这些研究包括不同年龄的人群(儿童和成人)，不同持续时间(不到一年到不确定)和轻度不同的哮喘，不同吸入皮质类固醇的使用，不同吸入皮质类固醇的剂量，不同的研究持续时间(两周到两年)。这些差异可能在一定程度上影响了结果的可靠性。然而，效应大小的方向总是相同的，不同的研究剂量和持续时间使估计药物活性的剂量和时间效应成为可能。
在本研究中，测量BHR作为哮喘炎症的一个标志是吸入皮质激素对皮质激素性轻度哮喘患者影响的主要结果参数。皮质类固醇类单纯哮喘患者在接受吸入皮质类固醇类药物治疗后，约1dd的总效应大小的临床相关性尚不清楚。这种差异被认为与中度和重度哮喘患者的临床相关。71在那些患有皮质类固醇类单纯哮喘的患者中，BHR的改善可能更为重要，因为在大多数情况下，改善的空间比中度和重度哮喘患者要小。有迹象表明支气管炎症先于支气管阻塞，因此可能是哮喘的症状。72单纯使用皮质类固醇(大部分为轻度)哮喘患者的肺参数可能接近正常，检测时几乎没有症状。因此，很难获得治疗方面的改善。因此，BHR的测量被选为支气管易感性的一个指标。尽管如此，在11项研究中，有一半的人的肺功能(PEF和/或FEV)有显著改善1)治疗后吸入皮质类固醇。5659 - 6164六个研究中，症状或使用支气管扩张剂进行了评价的三个报告了吸入糖皮质激素治疗后这些参数之一的统计显著下降。566164
大多数研究表明高剂量吸入糖皮质激素与对照药物相比，治疗后BHR临床显著下降。但是，只有在Haahtela为期两年的研究等患者的皮质类固醇天真轻度哮喘做长期治疗吸入糖皮质激素的高剂量最终导致BHR重返“非哮喘”的水平。61尽管吸入糖皮质激素的前六周对BHR、PC的影响最大15组胺在两年的研究中逐渐增加。两项关于中度哮喘患者的研究也发现，在吸入皮质类固醇治疗的12-24个月期间，BHR水平逐渐下降。7374Kerrebijn六个月的研究等Laitinen做了三个月的研究等还发现吸入皮质激素治疗的前6-8周对BHR的降低贡献最大。5760根据这些结果我们建议的剂量可能锥形六周后到一个较低的剂量(200 - 400年μg),避免不利影响和逐渐减少长期的炎症。
吸入糖皮质激素的剂量与BHR水平无相关性。分析中可能包括唯一的低剂量研究55(每天400μg)太短展示最佳的改进四个星期的研究期间内,所以我们不能完全排除剂量反应的影响的可能性。不幸的是，没有研究分析其中的剂量-反应关系进行了测试。我们迫切需要对糖皮质激素性哮喘患者进行更大规模、更长期的研究，以评估不同剂量和不同治疗周期的首次吸入糖皮质激素治疗对BHR和肺功能及症状的影响。
总之,这个荟萃分析表明,平均而言,高剂量的吸入型皮质类固醇激素(平均剂量1000μg范围400 - 2000μg日报)减少BHR 2 - 8周内患者皮质类固醇天真的哮喘。目前还不清楚低剂量的吸入皮质类固醇是否能达到同样的效果。与此同时，明智的做法是遵循最近关于哮喘的一致报告的治疗方案，主张一旦症状得到控制，就采用吸入皮质激素的自上而下的策略。
致谢
我们感谢荷兰政府科学研究组织提供财政支持。我们还要感谢毫秒L M Rouwhorst她与数字援助。
参考
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