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介绍阿奇霉素(AZM)减少肺部炎症和慢性阻塞性肺病患者急性加重肺气肿。AZM的抗菌作用降低呼吸道微生物是未知的,可能导致它的有利影响。我们测试AZM治疗是否会影响肺的微生物和细菌代谢物可能导致气道的炎性细胞因子水平的变化。
方法20吸烟者(现任或人)与肺气肿随机接受AZM 8周的每天250毫克或安慰剂。支气管肺泡灌洗(BAL)是在基线和治疗后执行。测量中执行非细胞BAL流体包括16 s rRNA基因序列和数量;39个细胞因子,趋化因子,生长因子和119年确定代谢物。对脂多糖(LPS)肺泡巨噬细胞体外治疗后与AZM或细菌代谢物进行评估。
结果与安慰剂相比,AZM没有改变细菌但α-diversity减少负担,减少11个类群丰度低,没有一个是古典的肺病原体。与安慰剂相比,AZM治疗导致减少体内水平的趋化因子(C-X-C)配体1(处于)、肿瘤坏死因子(TNF) -α,白介素(IL) -13和IL-12p40落下帷幕,但增加细菌代谢物包括乙醇酸,indol-3-acetate和亚油酸。乙醇酸和indol-3-acetate,但不是AZM,削弱了体外LPS-induced肺泡巨噬细胞一代处于受控,TNF-α,IL-13 IL-12p40。
结论AZM治疗改变肺部微生物群和代谢物,影响抗炎细菌代谢物可能导致其治疗效果。
试验注册号码NCT02557958。
- 支气管镜检查
- 慢性阻塞性肺病盟机制
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关键信息
关键问题是什么?
使用文化无关的技术,我们可以确定如何在肺气肿大环内酯类减少炎症吗?
底线是什么?
阿奇霉素(AZM)产生多重影响下呼吸道微生物群的结构和组成,增加一些微生物代谢产物的水平,肺中有抗炎作用。
为什么要读吗?
这些数据表明,AZM的有益疗效可以通过改变介导肺微生物与宿主免疫系统的交互和强调理解居民微生物的代谢的相关性作为免疫调节的潜在目标。
介绍
慢性阻塞性肺病是一种炎症性疾病通常是由吸烟引起的。慢性阻塞性肺病的临床过程,不时发作,经常使用抗生素治疗和抗炎药物。慢性患者治疗与大环内酯类减少发作的频率;然而,突出机制定义。1,2尽管痰培养显示改变细菌成分在发作期间,细菌殖民化COPD恶化的作用是不确定的。3在最近的一次单盲、随机、安慰剂对照试验与莫西沙星、强力霉素,阿奇霉素(AZM)或安慰剂,痰细菌负荷的显著并没有改变。4然而,描述下气道的微生物具有挑战性因为肺部细菌负担大约是1倍低于肠道和100倍低于上呼吸道。5,6supraglottic微生物的存在,这样的韦永氏球菌属或普氏菌在降低气道常发生5 - 10这些细菌的检测支气管肺泡灌洗(BAL)流体与炎症,增加有关5,11支持的假设微生物群变化与肺的效果。在对压力的反应,细菌细胞产生抗炎代谢物,包括indole-3-acetate,这可能引起生物膜,减少抗生素的敏感性。12,13在抗生素治疗细菌应激反应可能因此影响先天免疫,惠及当地细菌社区。
探讨肺大环内酯物暴露的影响,我们进行了一个随机试验比较AZM与安慰剂治疗8周CT-defined肺气肿的20种受试者没有接受抗生素或皮质类固醇(图1,NCT02557958;http://www.clinicaltrials.gov)。非细胞BAL治疗前后获得样本以确定AZM在微生物群的影响,降低航空公司的代谢物和炎症。
统一标准的报告从早期检测试验图显示对象的选择研究网络(EDRN)队列。受试者接受支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)基线。支气管镜检查后,受试者被随机安慰剂或阿奇霉素为8周。治疗支气管镜检查治疗期结束时执行。落下帷幕被用来评估微生物(16 s)、代谢物和炎症。纽约大学,纽约大学。
方法
随机研究设计和参与者
从早期检测受试者参与研究网络(EDRN, 5 u01ca086137-13,机构审查委员会(IRB) # 8896,NCT00301119πRom)。所有受试者签署知情同意参加本研究,研究协议批准的纽约大学(NYU)和贝尔维尤医院中心(纽约,纽约,美国)IRB # 8896。这组1984例接受每年随访包括胸部CT和447 CT-defined肺气肿。我们招收20 EDRN受试者完成以下入选标准:肺气肿的诊断报告中记录由放射科医师和大量吸烟史(> 20包/年)。对于所有对象,包括FEV排除标准1< 70%,年龄> 70岁,已知心血管、肝脏或肾脏疾病(由于增加支气管镜的风险),最近用抗生素和类固醇治疗前3个月。所有的受试者收到任何吸入药物至少1个月。肺气肿的进球,6个分数进行CT肺气肿和肺体素的比例低于950年−胡锦涛在整个肺容积自动计算(见在线补充材料更多的细节)。
程序
研究进行支气管镜检查基线使用鼻方法描述。5简而言之,两个支气管镜使用,第一个是用于获得supraglottic样本。然后,第二个没有通过支气管镜吸直到楔形落下帷幕。落下帷幕,右侧中部叶和/或海豆芽首选,150毫升无菌生理盐水用于灌洗。背景样本通过无菌生理盐水通过支气管镜支气管镜检查前的吸入通道。从平衡液、道达尔和微分离心后获得的细胞数量。受试者随机接受安慰剂或AZM每天250毫克/ 8周。基于之前的数据,我们认为这种治疗期足以观察到显著的炎症介质的变化。14安慰剂和AZM被纽约大学准备在一个不透明的胶囊药品,给每个主题在第一次支气管镜检查。纽约大学药房控制确保研究双盲随机方案。每个主题完成了药丸的日记。AZM或安慰剂治疗8周后,受试者接受了后处理研究支气管镜检查中落下帷幕进行相同的肺段支气管镜检查在基线。BAL流体整除被冻结在−80°C。
细菌16 s rRNA基因定量和测序
然后从背景中提取DNA, supraglottic和BAL样本使用离子交换柱(试剂盒)。总细菌和人类DNA定量PCR测定水平。球本研究样本用于非细胞BAL液体。高通量测序的细菌16 s rRNA-encoding基因扩增子编码V4地区(150个基点读取长度,paired-end协议)进行Illumina公司MiSeq平台。
获得的16 s rRNA基因序列检测使用定量见解微生物生态学包社区序列数据的分析。估计within-sample多样性(α-diversity),我们计算数量的不同的操作分类单元(辣子鸡)序列在不同深度以及香农多样性指数。PERMANOVA(阿多尼斯)测试是用来比较β-diversity的组。β-Diversity指基于细菌组成的点之间的相似性。β-diversity(点之间分类学多样性),我们使用ade4包R中的构造主坐标分析基于加权UniFrac距离。此外,非度量多维标度(nmd)基于Bray-Curtis不同被用来想象中潜在的聚类模式样本的基础上估计β-diversity及其与主要类群的关系。比较α-diversity,β-diversity或分类法和安慰剂之间AZM组在基线,非参数(Mann-Whitney)测试使用。成对统计(Wilcoxon符号秩检验)是用于预处理和后处理比较连续等参数变化αdiversity AZM或安慰剂治疗。评估变化β-diversity预处理和后处理,普罗克汝斯忒斯我们进行分析的主要坐标矩阵生成β-diversity决心后每一对BAL样本(治疗前后)对每一个主题。错误发现率是用来控制多个测试。 To evaluate differences between groups of 16S data or inferred metagenomes, we used linear discriminant analysis (LDA) effect size (LEfSe) in paired samples (before and after treatment).15基因表达的所有数据都是公开综合下加入GSE74396数量(见在线补充材料更多的细节)。
测量的代谢物BAL液体
代谢组学分析,我们使用4毫升BAL样本获得AZM或安慰剂治疗前后进行气相色谱飞行时间质谱(GC-TOF)。确定代谢物报道如果出现在至少50%的样品/研究设计集团(如软件)中定义。数据是mean-centred和使用MetaboAnalyst除以每个变量的SD。与离散的因素中,我们使用Mann-Whitney测试(两类)。成对的统计数据(Wilcoxon符号秩测试)被用于预处理和后处理比较连续参数,例如代谢物的变化与AZM或安慰剂(见在线补充材料更多的细节)。
体内细胞因子在矿山测量液体和肺泡巨噬细胞
体内评估了BAL炎症细胞计数微分和细胞因子。以来分析物在上皮衬里落下帷幕,期间用无菌盐水稀释液体浓度一步执行通过透析对三羟甲基氨基甲烷10毫米液pH值7.5,EDTA 1毫米和升华干燥,使用白蛋白作为内部控制。为此,非细胞BAL流体的初始体积是5毫升。升华干燥后−80°C,样本在60μL resuspended磷酸盐。这种方法获得明显的浓度在30/39的细胞因子Luminex平台(人类细胞因子面板我,微孔)的所有样品。下列细胞因子水平低于试验的检测极限(标准曲线范围= 3.2 -10 000 pg / mL),不包含在分析:干扰素(干扰素)-αIFN-γ,肿瘤坏死因子(TNF) -β,白介素(IL) 1β- 2,IL-3, IL - 4、IL - 10和IL-17。价值观得到集中BAL液体外推到代表浓度BAL沙克获得水平/毫升除以83.3(因为5毫升BAL流体lyophilised和resuspended 60μL)。肺泡巨噬细胞从基线支气管镜检查在12个受试者隔绝BAL和培养(106细胞/毫升)24小时在罗斯威尔公园纪念研究所媒体与40 ng的脂多糖(LPS) /毫升(大肠杆菌0.55:B4和B5, Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)有或没有AZM(10μg /毫升,辉瑞,纽约,纽约,美国)。因为我们观察到的变化与AZM微生物代谢物治疗期间,我们测试的体外抗炎效应两个代谢产物(乙醇酸和indole-3-acetate)巨噬细胞获得类似的吸烟者。为此,我们孤立的肺泡巨噬细胞从一个额外的8个主题(两个吸烟者和6人)参加一个nih资助协议(肺部细菌和炎症的早期慢性阻塞性肺病,纽约大学IRB # s14系列- 01546,在网上补充表S1)。肺泡巨噬细胞(106细胞/毫升)培养24小时40有限合伙人ng / mL或有限合伙人一起添加乙醇酸(2毫米,Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)或有限合伙人一起添加indole-3-acetate(2毫米,Sigma-Aldrich)。16体外条件都是在重复和平均值测量细胞因子。
结果
没有人口统计学和临床特点的差异或肺气肿程度科目之间AZM和安慰剂组(表1)。按照设计,所有受试者当前或烟(吸烟者是4/10安慰剂和2/10 AZM组,p = ns)具有类似包/年。同样,没有肺量测定的值的差异。肺气肿的分数显示组之间没有差异。尽管存在不同程度的肺气肿,四个科目在安慰剂组和两个AZM组满足全球倡议对慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺病(黄金)标准。17没有明显差异,细胞计数和安慰剂之间的微分AZM组。
8周后,受试者返回他们的第二个支气管镜检查。AZM组的两个主题,一个在安慰剂组在研究期间经历了一个自限性的腹泻。没有其他任何主题和新的症状报告遵守治疗基于药丸日记97%和98% /天安慰剂组和AZM集团(p = ns)。细胞计数和基线之间的差异没有显著变化,治疗后两组(数据没有显示)。
在基线,安慰剂的非细胞BAL液体和AZM组织有相似的细菌负荷(62.5(32.3 - -243.7)和47.3 (20.3 - -125.0)×10316 s rRNA分别拷贝/毫升,p = ns) (图2)。相比之下,细菌负荷出现在吸入通道的支气管镜支气管镜检查前倾向于更低(27.9×10 (11.4 - -61.4)316 s rRNA拷贝/毫升,p = ns)。没有显著差异α-diversity (within-sample多样性)估计的数量的辣子鸡稀薄的深度序列(图2B)。背景和supraglottic样本之间的相似性评价微生物使用nmd执行基于Bray-Curtis不同想象集群模式样本之间及其与主要类群的关系。在线补充图S1显示背景样本明显有别于supraglottic样品和用于定义上呼吸道类群和背景分类单元。然后分析了生态相似性落下帷幕样品使用类似nmd非细胞的方法。与先前定义的两种截然不同的pneumotypes一致,5非细胞BAL样本再次表明两组在基线,集群的主要是由浓缩与上呼吸道类群(定义为pneumotypeSPT对于supraglottic主要类群)或背景类群(定义为pneumotype双极性晶体管背景主要类群)(见图2C和在线补充图2)。与之前的数据一致,分配给pneumotype样品SPT有更高的细菌比样本分配给pneumotype负载吗双极性晶体管(141.7(72.3 - -309.5)和31.7 (18.4 - -30.9)×10316 s rRNA拷贝/毫升,p = 0.002)。5重要的是,安慰剂和AZM团体有类似数量的富含上呼吸道(pneumotype BAL样本SPT)或背景类群(pneumotype双极性晶体管)。评估的相对贡献背景微生物群的样本,我们使用SourceTracker,背景微生物群作为源。这一分析表明,类似比例的背景特征分类群落下帷幕的样本中发现了两组(64(34 - 87)对55(44 - 73)%的安慰剂和AZM组,分别),表明没有污染和环境微生物的差异(微生物出现在支气管镜支气管镜检查前)。在基线水平的代谢物,细胞因子/趋化因子/生长因子和细胞差异BAL也相似的安慰剂,AZM组(见表1,在线补充表2和3)。
图表显示基线微生物。(一)总细菌16 s rRNA的实时定量PCR基因测定16 s rRNA使用通用引物。(B)系统发育α-diversity稀疏曲线显示阿奇霉素组和安慰剂组无显著差异(AZM)组在基线。(C)β-Diversity基线的支气管肺泡灌洗(BAL)样本分布在两个不同的集群。类似于网上补充图S1,非度量多维标度(nmd)分析灰色正方形代表样本的样本对象分配给安慰剂组和灰色三角形样品代表样本对象分配给AZM组。类似于网上补充图S1,样本集中在两个不同的组由背景(pneumotype类群特征双极性晶体管),用绿色表示,或者由supraglottic (pneumotype类群特征SPT),用红色表示。相同数量的样本安慰剂和AZM团体在pneumotype出现在两个集群(6双极性晶体管和四个pneumotypeSPT从每组)。BALF、平衡液。
与安慰剂相比,AZM并不影响下呼吸道细菌负担(图3),但降低α-diversity所估计的香农多样性指数(图3B)。评估AZM是否影响群落结构多样性(βdiversity或点之间),我们使用普罗克汝斯忒斯UniFrac距离的相似性分析评估基线和治疗后的样本(配对图3C)。分析评估有弹性(微生物组成的扰动程度随着时间的推移)下呼吸道微生物组与安慰剂或AZM治疗期间。使用蒙特卡罗模拟、预处理和后处理微生物在安慰剂组有显著相关(蒙特卡罗p值= 0.02;米2= 0.606),表明降低呼吸道微生物群落的稳定性。然而,AZM集团基线β-diversity不是类似于post-AZMβ-diversity(蒙特卡罗p值= 0.39;米2= 0.819),这表明AZM微生物群落组成的影响。
阿奇霉素的影响(AZM)下呼吸道微生物。(A)细菌负荷评估16 s rRNA的定量PCR基因样本获得的后处理。(B)的比较α-diversity(基于香农多样性指数序列在纯净的1000读/样本)治疗前后。(C)的变化前后β-diversity安慰剂或AZM普罗克汝斯忒斯被评估使用分析。使用蒙特卡罗模拟随机排列所做的。BALF、支气管肺泡灌洗液。
使用LEfSe定义的分类变化post-AZM样本,类群的代表Tissierellaceae,噬细胞菌属,Flectobacillus,奈瑟氏菌属,Ralstonia和红螺菌科和丰富的代表Acidimicrobiales,双歧杆菌属和Bradyrhizobiaceae(图4A、B)。值得注意的是,没有一个类群,由于转向AZM治疗非常丰富。与AZM治疗,减少显示的分类单元奈瑟氏菌属对大环内酯类是一个已知的目标。18,19然而,根据UniProt数据库,20.奈瑟氏菌属,噬细胞菌属和Flectobacillus有一个基因注解为大环内酯物出口磷酸腺苷/透性酶蛋白,而Ralstonia有一个基因注解为Macrolide-efflux蛋白(RRSL_04706)。相比之下,没有明显的分类安慰剂组的变化。
评估分类的变化成分安慰剂或阿奇霉素(AZM)治疗后显示。(A)线性判别分析(LDA)效果(LEfSe)计算比较16 s基线数据和经过8周的安慰剂/ AZM。没有分类的差异在安慰剂组。然而,有几个AZM集团一致的分类变化明显的颜色差异进化分枝图(红色增加post-AZM治疗和绿色减少post-AZM)。(B) LDA效果分类群的发现不同浓缩(LDA > 2) pre-AZM post-AZM治疗及其记者相对丰度pre-AZM和post-AZM绘制条形图。
自AZM组的分类变化检测,我们评估是否有降低呼吸道微生物基因组的变化潜在使用PICRUSt安慰剂,AZM治疗期间,一个软件工具,预测细菌社区的功能概要文件基于16 s rRNA基因。LEfSe分析推断metagenome配对样本(治疗前后)的数据显示无显著影响(LDA > 2)宏基因组改变随着时间的推移,安慰剂或AZM组(数据没有显示)。
AZM治疗后,119年命名的代谢物被GC-TOF落下帷幕,代谢组学在14(11.4%)显著增加(见在线补充表S2)。代谢物中显著改变AZM组最高的分数反映已知细菌代谢物:苯甲酸,indole-3-acetate、乙醇酸和亚油酸(图5与一个p值< 0.02)。相反,在安慰剂组,更少的代谢物变化(8/119)和代谢物改变p值< 0.02,表明减少代谢变化发生在这一组。重要的是,增加的细菌代谢物AZM可能反映了对压力的反应,11,21 - 24日支持的假设下呼吸道微生物新陈代谢活跃。
阿奇霉素(AZM)治疗细菌产生代谢产物增加,减少炎症介质在更低的航空公司。(一)代谢产物气相色谱分析-质谱法测定。中间代谢物改变显示治疗后与AZM(而不是安慰剂),14个代谢物,4被确定为潜在的微生物代谢产物。对比代谢物水平预处理和后处理是基于Wilcoxon rank-sum测试。(B)集中支气管肺泡灌洗液(BALF)是用来测量与Luminex细胞因子。成对比较预处理和后处理已基于Wilcoxon rank-sum测试。处于受控,趋化因子(C-X-C)配体1;IL,白介素;肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子。
评估肺部炎症是否影响治疗,我们对BAL液进行了分析。TNF-α、白介素p40、IL-13和趋化因子(C-X-C)配体1(处于)被AZM治疗显著降低图5B),但没有测量细胞因子、趋化因子或生长因子在安慰剂组改变明显(见网上补充表S3)。没有明显的变化在细胞在两组微分(数据没有显示)。
乙醇酸、短链脂肪酸和indole-3-acetate,色氨酸代谢产物,代谢类的成员通常由细菌可能抑制巨噬细胞促炎属性。13,25接下来,我们研究了乙醇酸和indole-3-acetate是否抑制生产TNF-α、白介素p40、IL-13和处于LPS-stimulated从吸烟者肺泡巨噬细胞。虽然AZM没有减少生产TNF-α、白介素p40、IL-13和处于在LPS刺激的巨噬细胞(图6),乙醇酸和indole-3-acetate钝化体外生产的所有四个LPS刺激后(图6B、C)。这些在体外观察肺泡巨噬细胞表明AZM组的抗炎作用可能由代谢物,如乙醇酸和indole-3-acetate,比通过直接AZM对肺泡巨噬细胞的影响。
图表显示阿奇霉素(AZM)的影响,评价羟基乙酸和indole-3-acetate体外细胞因子在TLR4刺激生产。(A)获得的肺泡巨噬细胞在支气管镜检查基线从12了受试者培养仅在媒体(MA),暴露在脂多糖(LPS) 40 ng或有限合伙人+ AZM(10μg /毫升)。与马相比,LPS刺激产生显著增加肿瘤坏死因子(TNF) -α,白介素(IL) -12 p40、IL-13和趋化因子(C-X-C)配体1(处于)所有的比较(p值< 0.01)。AZM没有显著减少在LPS刺激这些细胞因子的浓度。肺泡巨噬细胞(B和C)从8个科目类似群组在马培养,有限合伙人40 ng,有限合伙人+乙醇酸(2海里)或有限合伙人+ indole-3-acetate(2海里)。与马相比,LPS刺激产生显著增加TNF-α,IL-12p40 IL-13,处于所有比较(p值< 0.01)。乙醇酸和indole-3-acetate显著减少在LPS刺激这些细胞因子的浓度。每一对是一个个人的支气管肺泡灌洗肺泡巨噬细胞的准备。成对比较是基于Wilcoxon rank-sum测试。TLR4, toll样受体4。
讨论
这项研究表明AZM影响吸烟者的肺部微生物早期肺气肿引起小而减少α-diversity一致。然而,由于整个细菌负荷不变,影响可能被认为是代用的。AZM治疗导致的增加降低气道bacteria-produced代谢物的浓度苯甲酸,乙醇酸,indole-3-acetate和亚油酸导致TNF-α的水平下降,白介素p40、IL-13和肺部处于受控。在体外LPS-stimulated肺泡巨噬细胞、乙醇酸和indole-3-acetate,但不是AZM TNF-α的水平降低,白介素p40、IL-13和处于受控。这些体内和体外研究结果提供的证据AZM影响细菌种类及其代谢物抑制炎症变化的因素。
在临床研究中,每日摄入AZM(250毫克)的频率减少慢性阻塞性肺病急性加重和改善生活质量1组织浓度低于最小抑制浓度为常见的肺病原体。26与安慰剂相比,6个月的红霉素(三次125毫克每天)降低总细胞,中性粒细胞,中性粒细胞弹性蛋白酶在痰,27表明大环内酯类有直接抗炎作用。然而,机械的关键事件是有限的解释无法全面描述肺的微生物群落。我们的观察的影响AZM降低呼吸道微生物群,细菌代谢物和降低气道细胞因子符合已知的抗炎作用。在慢性阻塞性肺病急性加重,中性粒细胞和TNF-α增加,这一过程与肺功能的丧失。处于受控,中央为嗜中性粒细胞趋化因子招聘到肺,是提高慢性阻塞性肺病和明显的感染28,29日和IL-13强烈引起人类呼吸道细胞处于受控。30.然而,缺乏AZM效应在我们的体外实验表明,其抗炎作用不是通过直接与肺泡巨噬细胞介导的。暴露于抗生素,包括大环内酯类,是典型的刺激导致诱导细菌代谢基因和代谢产物,31日包括短链脂肪酸(SCFA)包括羧甲,32巴尔斯AZM后发现是升高的。细菌SCFA也抑制LPS刺激巨噬细胞后细胞因子的生产和炎症。16indole-3-acetate的增加,细菌代谢物,AZM治疗后引起的氧化应激。21,33色氨酸操纵子的红霉素诱导22,23和水平的提高是一致的indole-3-acetate post-AZM。indole-3-acetate和乙醇酸AZM引起的促炎细胞因子和抑制体外生产LPS-stimulated肺泡巨噬细胞提供了一个合理的解释的一些抗炎作用的AZM肺。
这次调查是有限的小样本大小和其关注对象相对温和的疾病。然而,招聘的这组发病机制可能有助于早期识别步骤。在我们的群体中,只有少数慢性阻塞性肺病患者符合黄金标准,其余的科目,它是不可能知道谁会发展慢性阻塞性肺病。还因此,这将是重要的研究的影响对微生物环境AZM降低航空公司的一群慢性阻塞性肺病患者更先进的疾病,发作频繁,在他与AZM长期治疗已被证明产生有益的临床效果。1研究这个群体的主要挑战是入侵的风险增加支气管镜检查等程序;非侵入性标记物更可取的。大部分BAL类群样本由背景,倾向于低细菌负担。在这些示例中,真实的成分低气道微生物更难建立由于较低的信噪比。细菌负担较高的研究,包括主题(在更高级的COPD)需要澄清的效果大环内酯类成分的微生物群落的航空公司。值得注意的是,最近的一项安慰剂对照研究没有显示显著改变在痰细菌负担大环内酯类,4这项研究的结果相似。复制也很重要,因为能力有限的小型研究控制多重比较和适度的尺度效应的影响在我们的化验。这也很重要,因为它是可能的,一些主题的特征可能实际上不同团体之间,但没有达到统计学意义由于小样本大小。然而,缺乏安慰剂组的变化,观察到的变化在多个平台和体外实验验证增加信心的发现和解释。此外,我们的力量来检测差异增加了我们的纵向评价,使用每个主题作为自己的控制。落下帷幕液体,在这项研究中,我们使用非细胞类型的样本之前使用来描述下呼吸道微生物。5,10,34-36其他研究已经使用整个矿山;一对一的非细胞和整个BAL的比较表明,在一些样品,类群不同显著损失一些假单胞菌和埃希氏杆菌属辣子鸡的非细胞样本落下帷幕。11虽然整个BAL流体可能有点不同分类组成与非细胞BAL样品相比,减少α-diversity和分类AZM前后成分的变化,但不是在安慰剂组中,发生在样本都同样处理。因此,观察到的差异不能用技术处理上的差异来解释或整个落下帷幕落下帷幕样本和非细胞组成。虽然我们提供证据表明,一些代谢物可能的细菌引起的起源AZM抗炎体外,我们不能分辨AZM的抗生素和抗炎作用在这些科目。我们也不能评估AZM其他微生物群落的影响肠道等可能导致宿主的免疫表型。转录组的方法将有助于区分微生物与哺乳动物的代谢影响测量代谢物。然而,技术挑战由于低细菌浓度进一步限制微生物基因的评价影响AZM体内。
结论
总之,AZM产生多重影响下呼吸道微生物群的结构和组成。随之而来的一些微生物代谢物提供证据表明肺部微生物新陈代谢AZM-induced应力响应。强调微生物释放微生物代谢物与定义良好的抗炎作用,这表明AZM的治疗效益包括改变肺部微生物与宿主免疫系统的交互。实验模型系统,需要精确定义微生物代谢的抗炎作用AZM治疗期间,生产的产品可能产生慢性阻塞性肺病的新策略。
引用
脚注
贡献者概念和设计:LNS MJB MDW。收购数据:LNS、ZG YL和JPK。分析和解释数据:LNS, JCC BGW, JPK, MJB MDW。起草或修订的文章:LNS, JCC WNR, MJB MDW。手稿的最终批准:LNS, JCC BGW, WRW, ZG, YL, JPK, WNR, MJB MDW。
资金K23 AI102970 (LNS);K24 AI080298 (MDW);CTSI格兰特# UL1 TR000038;EDRN 5 u01ca086137-13;黛安娜贝尔弗人类微生物生态学程序;R01DK090989;U01AI122285-01, UH2 AR57506。
相互竞争的利益JPK报告演讲酬金从西门子、AG)在提交工作;没有其他的作者声明任何其他利益发生冲突。
伦理批准纽约大学的机构审查委员会。
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