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背景vx - 809,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)调制器,被证明能增加细胞表面密度的功能F508del-CFTR体外。
方法随机,双盲,安慰剂对照研究评估安全、耐受性和药效学vx - 809在成人患者囊性纤维化(n = 89)的纯合子F508del-CFTR突变。受试者被随机的四个vx - 809 28天剂量组(25、50、100和200毫克)或匹配的安慰剂。
结果不良事件的类型和发生率相似在vx - 809和安慰剂组受试者。呼吸事件是最常见的报道,导致停药的一个主题在每个积极治疗手臂。药代动力学数据支持每日一口服给药方案。药效学数据显示vx - 809提高雌性生殖道功能至少在一个器官(汗腺)。vx - 809减少汗水氯值升高方式存在剂量依赖的相关性(p = 0.0013),具有统计学意义在100和200毫克剂量组。没有在雌性生殖道功能显著改善鼻上皮以鼻电位差,也不再有统计上显著的肺功能变化或patient-reported结果。不成熟不成熟F508del-CFTR中检测出该小组提供直肠活检标本。
结论在这项研究中,vx - 809有类似的不良事件概要文件为28天的安慰剂F508del-CFTR纯合子的病人,并演示了生物活性与汗腺的雌性生殖道功能产生积极的影响。需要额外的数据来确定如何改进在雌性生殖道功能发现二级vx - 809在汗腺与那些可衡量的呼吸道和长期措施的临床受益。
临床试验数量NCT00865904
- 囊性纤维化
- 离子传输
- 汗水氯
- 蛋白质折叠障碍
- 儿科肺有所启发
- 呼吸道感染
- 支气管扩张
- 囊性纤维化
- 非典型性分枝杆菌感染
来自Altmetric.com的统计
关键信息
F508del-CFTR是最常见的囊肿性fibrosis-causing突变。恢复功能F508del-CFTR提供一种新的治疗策略对于大多数囊性纤维化患者。vx - 809有一个不良事件配置文件类似于安慰剂F508del-CFTR纯合子的CF患者和减少汗水氯值以剂量依赖的方式。研究结果表明,F508del-CFTR为药物开发是一个可行的目标。
介绍
囊性纤维化(CF)是最常见的常染色体隐性致死基因疾病的白人人口的发病率1:3500出生在美国。发病率和死亡率的最常见原因是肺部疾病,它的特点是感染、炎症和气道损伤导致的呼吸衰竭。1
CF是由突变引起的CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)基因,23编码雌性生殖道的蛋白质。雌性生殖道是一个磷酸腺苷盒式蛋白家族的成员和函数作为一个氯离子(Cl−)通道和盐和水运输的关键调节器在多种上皮细胞。4 - 8的雌性生殖道基因> 16009与疾病有关的突变,报道F508del-CFTR是最常见的。F508del-CFTR结果3 bp删除导致苯丙氨酸的遗漏的位置508完整的蛋白质。10结果F508del蛋白质产品不稳定,容易迅速退化26 s蛋白酶体,如果任何F508del-CFTR在质膜。1112的F508del-CFTR突变被发现在大多数的CF患者,13在雌性生殖道的后果,因此这种突变蛋白是重要的治疗发展CF地址。
雌性生殖道“校正”旨在增加CFTR功能检测蛋白质的细胞表面密度,导致改善氯运输和降低钠重吸收。14 - 16vx - 809年恢复F508del-CFTR加工和等离子体膜本地化主要人类支气管上皮细胞(HBE)气道细胞隔离病人的纯合子F508del-CFTRCFTR突变,实现∼15%的野生型检测水平衡量的氯通道功能和数量完全成熟,c波段雌性生殖道。17
在这个报告中,我们描述了安全、耐受性、药效学和药代动力学(PK)患者的剂量的vx - 809升级的CF的纯合子F508del-CFTR与安慰剂比较,突变。
方法
本研究是一个随机、双盲、安慰剂对照,multiple-dose,多中心、花絮”阶段的研究。机构审查委员会批准,所有研究对象均获得知情同意。
主题
受试者中研究中证实诊断CF,伴随着汗水氯值≥60更易/ l。所有受试者≥18岁,被要求的F508del-CFTR突变的等位基因。在筛选,受试者被要求在1 s (FEV用力呼气量1)的至少40%的预测正常的年龄、性别和高度努森(标准)。18
研究设计
受试者被录取分为两组,A组和b组A组受试者随机接受vx - 809每天一次25毫克,50毫克的剂量,或安慰剂2:2:1随机比例。经过15 A组受试者完成28天的治疗,安全审查是由一个独立的数据监测委员会。入学后在B组开始数据监测委员会审查。在B组上,受试者被随机接受vx - 809剂量100毫克或200毫克,或安慰剂2:2:1比率为28天。所有研究站点、病人和赞助商仍然蒙蔽治疗任务在整个研究。
结束点
的主要目标,评估vx - 809的安全性和耐受性,是评估不良事件(AEs)、血液学、临床化学、尿检、心电图、生命体征和物理考试。二级目标包括评估的药效学影响vx - 809对雌性生殖道功能。雌性生殖道活动的措施包括氯化汗水和鼻电位差(NPD)。19后者被认为是可选的。其他次要终点包括肺量测定法测量肺功能(例如,FEV1,用力呼气流量(FEF 25 - 75%25 - 75%)、用力肺活量(FVC))和CF Questionnaire-Revised (CFQ-R) patient-reported来研究具体的结果。20.最小临床重要的区别在呼吸领域(MCID)是改善≥4。21雌性生殖道生物标记的细节和药代动力学分析中包括部分的补充方法。
统计分析
安全数据分析主要使用描述性统计,和有效性数据分析主要使用协方差分析(ANCOVA)模型。计划的总样本量90例提供了一种研究> 97%的力量来检测20 l更易出汗减少氯浓度基线,和99%的概率观察至少1不良事件的研究。所有受试者接受至少一个剂量的研究药物包括在分析中。
结果
主题
共有109名成人受试者CF纯合的F508del-CFTR突变(基于筛选病史)筛选,89人随机到四个vx - 809剂量组(25毫克(n = 18), 50毫克(n = 18), 100毫克(n = 17), 200毫克(n = 19))或安慰剂(n = 17)。确认基因分型确定一个主题随机到50毫克vx - 809组是杂合的F508del-CFTR尽管病史表明纯合性。安全性和有效性数据从这个主题包含在最终的分析中。这个主题的身份non-F508del等位基因是无法获得知情同意的(基于参数研究网站的文档)。提供了基线特征表1。中位数汗水和FEV氯值1比例预测相似和不同群体之间的一致的值在文献中报道的纯合子患者F508del-CFTR突变。基线值汗水氯103.5更易与l和中值基线FEV1预测的71%。研究团体配合的非常好,除了趋势不太严重的肺病安慰剂和25毫克剂量组。
安全性和AE概要
AEs的发病率之间的相似剂量组(表2)。呼吸事件最常见报告的类型的AE,咳嗽发生在46%的vx - 809治疗对象和安慰剂组受试者的41%。没有被诊断出肺发作的发生率差异vx - 809和安慰剂组受试者(17%的vx - 809受试者相比安慰剂受试者的12%;p = 0.62)。AEs,发生在超过一个主题在任何vx - 809治疗手臂都包含在表2。八个AEs被认为是严重的,包括疲劳、鼻腔充血,肌肉骨骼不适,咳嗽和三个事件的两个事件的急性肺恶化。所有肺急性加重被认为是严重的。
四个89例(5%)受试者停用研究药物在研究过程中,一个主题的vx - 809剂量组。没有安慰剂组受试者退出治疗。所有中断是由于呼吸道AEs的发生。没有临床实验室研究中发现显著变化。
PK的结果
等离子体浓度的vx - 809被完全验证测量分析方法。PK参数估计的四个剂量水平vx - 809对1天、28天的总结表3。vx - 809似乎慢慢从肠道吸收学科与CF中值时间达到最大浓度(t马克斯)值从3到4 h在所有剂量1天、28天的评分。基于初始剂量PK样本收集从第一天到28天,血浆稳态浓度似乎达到了第七天在所有剂量水平的平均累积比率从1.7到2.0在28天(根据cuve面积(AUC) 24小时给药期间,AUC0-24 h)。时间达到稳定状态,积累本研究中观察到的程度符合终端半衰期接近24小时。PK的平均值估计参数在这项研究中略低(范围从15到18 h)这也可能被解释成低数量的PK样本收集最后剂量超过24小时的一天。估计口服vx - 809间隙(即单位体积的等离子体净化时间)在稳定状态是肝血流量相对较低(< 2%)和类似的剂量。估计量的分布在稳态vx - 809 (Vz/ F)提出了一个潜在的药物扩散到组织。
最大(C马克斯总(AUC)和0-24 h)接触vx - 809增加的比例和vx - 809剂量增加从25到200毫克/治疗的28天。主体间变异性与CF受试者的观察vx - 809似乎是温和的,可比在所有剂量C马克斯(30 - 40%),但增长趋势略AUC的剂量0-24 h在28天(从40%到60%)。
雌性生殖道生物活性
vx - 809上的影响F508del-CFTR在整个审讯过程中处理和功能进行评估。汗水的评估包括测量氯浓度(所有科目)和NPD(71例)。不成熟的相对量(B-Band)和成熟(c波段)的形式F508del-CFTR标记的蛋白质成熟在内质网和高尔基体,测定直肠活检的上皮在34个科目。
汗水氯
图1显示汗水氯的变化值,减少剂量依赖性的方式在vx - 809 (p = 0.0013)治疗的学科。减少汗水氯值是快速和持续的,可衡量的变化看到vx - 809剂量(7天内图1一个)。均值变化从基线汗水氯浓度(更易/ l)在安慰剂组为2.2 7天之后,−0.5 25 mg组,50毫克组−3.7 (95% CI 7.1−−0.28, p = 0.03),在100毫克组和−−2.3 6.6 200毫克组(95% CI 10.27−−2.83, p = 0.0008)。在28天,意味着治疗区别基线(安慰剂)25日,50,100和200毫克组+ 0.10−4.61−6.13 (95% CI 12.25−−0.01)和8.21−更易/ l (95% CI 14.33−−2.10),分别为(图1 b)。这些差异是显著和安慰剂为100毫克(p < 0.05)和200毫克(p < 0.01)。后7天的药物冲刷,意味着汗水氯值恢复到大约预处理的水平(图1一个)。
(一)安慰剂的汗水氯测量基线变化和vx - 809治疗的学科。平均值显示(±95% CI,基于协方差分析(ANCOVA)分析)初始剂量,每隔周的治疗,停药后1周研究药物。(B)氯化汗水改变从基线到28天的治疗,不同与安慰剂(平均(95% CI,基于ANCOVA分析))。汗水Cl−变化被认为早在第七天的治疗(数据未显示),并为100年和200年达到统计学意义毫克剂量组(p < 0.05和p < 0.01,分别)。
受试者的数量的汗水氯值降低阈值(应答)值使用预定义的和posthoc研究评估标准。使用posthoc回答者则减少≥10更易/ l,六个科目(38%)200毫克组和6个科目(40%)100毫克组反应相比没有安慰剂治疗患者(p = 0.02为vx - 809治疗组)。在25 - 50毫克剂量组,没有主题分类所反应的标准。使用预定义的应答器标准,只有一个主题(6.3%,200毫克剂量组)有≥20 l更易反应vx - 809 (p = NS)。
鼻电位差
在整个研究七十一例接受NPD测量。CFTR-dependent NPD参数无显著变化(氯或钠运输)的剂量组。补充图1总结了雌性生殖道氯离子传输参数变化(“异丙肾上腺素反应)vx - 809治疗组的基线消除后28天的变化安慰剂组(治疗的区别)。
雌性生殖道B - c波段的成熟
34主题提供直肠活检组织进行评估F508del-CFTR成熟。33名受试者中纯合的F508del-CFTR等位基因,没有成熟的c波段检测(补充图2),只有一个主题在最高剂量组(vx - 809 200毫克)直肠活检组织提供。
临床结果
肺量测定法
没有明显的肺功能(FEV的变化1、FVC、FEF25 - 75%在任何剂量组),包括比例预测值的变化与基线和安慰剂,或生升流(数据未显示)。图2显示了相对于基线FEV百分比变化1(预测百分比)为每一个研究小组在所有研究访问。经过28天的治疗,意味着变化百分比从FEV的基线1比例为0.07,预测−2.46−2.15,0.32和0.47的安慰剂,25岁,50岁,分别为100和200毫克剂量组(p = NS)。
百分比变化从基线在1 s (FEV用力呼气量1)%预测(95% CI,基于协方差分析(ANCOVA)分析)。FEV无显著变化1与基线相比或安慰剂被认为对于任何vx - 809剂量组的研究。
Patient-reported结果
补充表1总结CFQ-R措施的变化(28天与基线)安慰剂和vx - 809治疗的学科。没有明确的或持续的呼吸变化域或其他任何剂量的CFQ-R集团的子域。28天后,安慰剂组的呼吸领域得分增加了4.5。经过28天的治疗在25、50、100和200毫克剂量组变化−5.2,6.3−−1.30 + 2.2,分别。
讨论
这些数据提供了安全性和耐受性方面更好的证据足以支持进一步的临床评价vx - 809与CF纯合子的主题F508del-CFTR全球最常见的CF突变,突变。在25 - 200毫克的剂量范围,研究参与者报告症状和AEs与服用安慰剂的那一组相似,和类似于成人患者的常见CF。一个主题在一年的四个剂量组开发了一种肺恶化28天疗程期间,和咳嗽等症状的发生率相近剂量组和安慰剂组。
汗水氯浓度测量证明温和,显著改善vx - 809治疗的学科。这种效应是剂量依赖,持续治疗期间,停药后迅速逆转vx - 809。这表明vx - 809增加汗腺的雌性生殖道的氯运输功能,并支持的想法,vx - 809是在病人的汗腺纯合子的生物活性F508del-CFTR突变。这些结果也支持小分子修正的假设F508del-CFTR是可行的。结果支持先前的使用获得雌性生殖道生物标记数据集研究规划新的雌性生殖道调节器。使用这种模式,治疗效果与雌性生殖道汗水氯报道电位器vx - 770的CF患者G551D-CFTR突变被成功用于当前的研究发现改善氯化汗(类内比较和与安慰剂)。目前还不清楚如果减少汗水氯在这项研究中取得了最高的效果(图1),这就提出了一个问题:是否更高的剂量vx - 809可能会产生更大的影响F508del-CFTR。vx - 809的峰值纠正效果F508del-CFTR在初级HBE细胞据估计在3μM (f·范·Goor,个人沟通,2011)。这样的vx - 809浓度观察等离子体的患者在100和200毫克剂量组在稳定状态。然而,药物在病人接触水平实现目标组织在这些剂量的vx - 809是未知的。
CFTR其他生物标志物的检测活动(NPD,免疫印迹从直肠活检组织)没能证明变化在vx - 809治疗。这可能反映了试验检测预测变化的乏力这些测量体外结果与基于vx - 809 F508del / F508del主要HBE细胞(最多∼15%的野生雌性生殖道功能)。17NPD的内在更大的可变性测量(可能加剧了NPD网站的大量使用在本试验(n = 19))导致更大的2型误差分析生物反应的可能性。2型错误降到最低,达到80%的力量来检测“异丙肾上腺素反应近似30%的与vx - 770的CF患者G551D-CFTR突变,目前的研究需要> 50主题/研究小组接受NPD。1722
体外研究还表明测量的影响vx - 809在雌性生殖道可能低于免疫印迹检测的灵敏度较低的限制进行小活检样本。17审判前的研究表明,试验开发是能够检测CFTR∼10%的c波段检测相对于野生型水平(体外稀释实验用人类直肠活检标本从non-CF获得研究对象;参见图2在线补充,b)。这个试验检测的灵敏度F508del-CFTR调整相对于功能测量体内是未知的,但在各种模型系统的体外研究表明,生化检测F508del-CFTR修正可能不如功能强劲的措施在完整的上皮细胞。1723未能检测到vx - 809的影响F508del-CFTR外的汗腺也可以反映组织vx - 809年生物利用度和/或差异F508del-CFTRvx - 809治疗的反应。
没有改善临床结果,包括肺功能和生活质量(CFQ-R),观察在这项研究。审判没有动力来检测这种改进这些措施,和更长或更大试验vx - 809(单独或结合雌性生殖道电位器)可能需要确定这些雌性生殖道调节器的临床效果。
以前的试验系统给雌性生殖道调节器经常描述CFTR-dependent生物标记和肺不和谐的影响结果的措施。例如,07已被证明可检测生物活性NPD / 2周治疗的患者的CF拥有提前终止密码子在雌性生殖道,虽然汗水氯测量保持不变。24改善肺功能和咳嗽频率没有观察到几个月的治疗已经完成。25系统性庆大霉素也已被证明能够抑制ptc(列车自动控制系统)26在两个试点研究和改善NPD参数,但影响汗水氯主要是限于Y122X突变患者的一个子集。2728使用一个单独的雌性生殖道调制策略,鲁宾斯坦和同事处理F508del-CFTR纯合子的CF患者F508del-CFTR调制器4-phenyl丁酸。改善氯化NPD-dependent分泌都见过,但没有对汗水氯的影响。29日差异的原因在雌性生殖道生物标记物在不同的雌性生殖道调制器策略不明确,但表明,由于组织器官的影响可能不同药物可用性、雌性生殖道监管在不同细胞类型或CFTR突变检测的响应在不同组织间和调制策略。应该考虑这些不确定性规划未来的研究中,应该选择和继续发展的雌性生殖道生物标志物来演示研究药物的生物活性。
总之,结果提供支持的持续评估vx - 809的CF患者F508del-CFTR突变。本研究表明,vx - 809有一个可接受的安全配置文件。它也提供了证据的影响vx - 809在提高基于剂量依赖性降低雌性生殖道功能F508del-CFTR汗腺的活动使用雌性生殖道校正器的口服药物与CF科目,并进一步调查才能保证评估的潜在的治疗策略来增加F508del-CFTR活动。
确认
作者要感谢参与这项试验研究协调员(姜Reeves,伯明翰阿拉巴马大学;吉尔·哈蒙德,科罗拉多大学丹佛;卡罗琳·查普曼,艾琳感觉和凯伦·卡拉汉约翰霍普金斯医疗机构;华盛顿大学的Alan Genatossio;波比Ksenich彩虹婴儿和儿童医院;朱莉·阿沃利奥正和凯瑟琳·基南儿童医院,多伦多;玛拉Slutsky多伦多圣迈克尔医院;特里·约翰逊,全国儿童医院;凯茜,西北大学;科琳邓恩,斯坦福大学; Patricia Burks, Washington University School of Medicine; Elizabeth Hartigan RN, MPH; Adrienne DeRicco, and Sandy Hurban, UPMC); the site NPD operators (Gina Sabbatini, University of Alabama at Birmingham; Lisa Monchill, University of Colorado Denver; Christina Kubrak, Children's Hospital of Philadelphia; Douglas Walker, Johns Hopkins Medical Institutions; Zoe Davies, Stanford University; Louis Boitano, University of Washington; Teresinha Leal, Université de Louvain; Denise Rodgers, Washington University School of Medicine); Linda Gabel and the Chemistry staff at Colorado Children's Hospital for performing sweat chloride analyses; members of the Center for CFTR Detection which provided NPD interpretation and oversight (Heather Hathorne, MAE, RRT, and Bo Liu, MPH); The authors would like to acknowledge the following co-primary investigators of the study: Dr Felix Ratjen at the Hospital for Sick Children, Toronto; Dr Elizabeth Tullis at St Michael's Hospital, Toronto. The authors would like to acknowledge the following employees of Vertex Pharmaceuticals: Hong Lu, Paul Panorchan and Slawa Rockiki for their pharmacokinetic support, Yanyan Cui for drug metabolism assistance, Lynn Anderson for statistical programming assistance, Terry Appleton for clinical data management, Yong Gu and Catherine Phillips for assistance with biomarker analyses, Marjorie Layman (Vertex Pharmaceuticals) for study document writing support, Eric Olson for strategic guidance of the VX-809 programme, Christopher Simard for patient safety analysis, Jaclyn Verrow and Mark Bruce for clinical operations support, and Adrienne Aiello for coordinating the editing and submission of the manuscript.
引用
脚注
看到编辑,p4
资金由顶点药品和赠款CTSA目前UL1 RR024134费城儿童医院的;国家卫生研究院1 ul1 RR025744斯坦福大学;NIH K23 DK075788鼻中隔黏膜下切除术后,;IUL1 RR025777 Guay-Woodford博士;鼻中隔黏膜下切除术后,CFF CLANCY09YO;AMIN09YO RSA;NIH / NCRR CTSA目前格兰特UL1 RR024153匹兹堡大学;UL1 RR024992从国家研究资源中心(NCRR),美国国立卫生研究院的一个组成部分,和国家卫生研究院的医学研究路线图;国家卫生研究院的基金UL1 RR024989和e DK27651凯斯西储大学;从NCRR UL1 RR025747。 M01 RR00400 from the NCRR from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NIH Award #UL1 RR 025758 and financial contributions from Harvard University and its affiliated academic health care centres). UL1 RR 025005 from the National Center for Research Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH Roadmap for Medical Research to the Johns Hopkins School of Medicine. CTSA (Clinical and Translational Science Award) Grant number is 1UL1 RR025014 to the University of Washington. CFFT Durie 06A0. CTSA grant: UL1RR025747 to the University of North Carolina Chapel Hill. CTSA 1UL1 RR025780 to University of Colorado. Washington University ICTS/CTSA Grant Number UL1 RR024992 from the National Center for Research Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH Roadmap for Medical Research to Washington University in St. Louis. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of Harvard Catalyst, Harvard University and its affiliated academic health care centres, the NCRR or the NIH.
调整通知这篇文章已经发表以来第一次修正。作者名字克里斯DeBoeck已纠正De Boeck克丽丝。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准这个研究机构审查委员会批准,在每个站点。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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