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摘要
背景：在流行病学和观察性研究中，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)与心血管疾病有关。持续气道正压通气(Continuous positive airway pressure, CPAP)是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的治疗选择，但这种干预对动脉粥样硬化过程中涉及的全身炎症的影响尚不清楚。
方法:100人与moderate-severe群被随机治疗(n = 51)或开始(n = 49) CPAP治疗4周调查的影响积极治疗高度敏感的C反应蛋白等炎症标记物(hsCRP)、白介素(IL) 6、γ干扰素(干扰素γ)和脂联素抗炎。
结果：与亚治疗组相比，4周的治疗CPAP没有显着改变HSCRP的血液水平（中值变化-0.24mg / L（95％CI -0.88至+0.24）; p = 0.30）。与亚治疗性CPAP相比，IL6和IFNγ的血浆水平与治疗性相比没有显着改变（中值变化+0.52和-0.07 pg / ml（95％CI -0.72至+1.94和-0.81至+ 0.44）; P = 0.45和P = 0.82分别）。此外，与亚治疗对照组相比，4周的治疗CPAP在血浆中没有显着改变血浆中的脂肪蛋白水平（中值变化+0.05pg / ml（95％CI-0.36至+ 0.47）; p = 0.84）。如果排除了基线以上8mg / L以上的HSCRP值患者，则在4周后HSCRP，IL6，IFNγ和脂联素之间的变化差异较小，并且在组之间再次无统计学不同。
结论：4周的CPAP治疗对中度严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者的炎症和脂联素的血液标志物没有有益的影响。
来自Altmetric.com的统计
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的特征在于睡眠期间重复呼吸暂停/低钾，与氧气去饱和和睡眠中断相关。据估计，西方国家的2％至4％的成年人口患有临床显着的OSA，随着平均人口体重升高，它变得越来越普遍。1
横断面和前瞻性研究表明，OSA是心血管疾病发生的重要原因。2oSA和心血管疾病之间的关系的机制尚不完全理解。提出了导致血管壁损伤和动脉粥样硬化斑块的多种因果因素，包括反射交感神经激活，随之而来的血压，内皮功能障碍和全身炎症增加。3.-5.
炎症过程中扮演着重要的角色在动脉粥样硬化的起始和进展和已被证明是在出现不良临床动脉粥样硬化斑块内血管事件当激活细胞分泌蛋白酶降解纤维帽,导致斑块破裂和血栓形成。6.血管炎症涉及可溶性因子和细胞之间复杂的相互作用，包括促炎因子和蛋白(如白介素(IL)6、干扰素γ (ifn - γ)、高敏感C反应蛋白(hsCRP))、抗炎因子和脂肪因子(如IL10、脂联素)。6.7.还提出了炎症细胞因子和蛋白质水平的水平，作为未来心血管事件的有用预测因子。8.9.
几项观察研究已经研究了OSA和HSCRP，促炎细胞因子和脂联素之间的潜在关系。10.-13.其中一些研究发现hsCRP、促炎细胞因子、脂联素水平与OSA的严重程度呈正相关，而与患者的肥胖无关。10.-13.然而，只有少数研究，所有这些都包括少数患者，研究了连续正气道压力（CPAP）对这些亲和抗炎标志物的影响，并报告了突破性的结果。14.-19.此外，对CPAP对促炎细胞因子的影响没有随机对照试验的数据。
为了解决这种不确定性，我们已经分析了患有CPAP的大规模随机对照试验的储存血液样本和症状患者的心血管风险测量20.为了研究CPAP治疗对HSCRP，促炎细胞因子和脂联素的影响。
方法
病人
患有可能OSA的患者被称为牛津睡眠单位，牛津医学中心，英国呼吸系统，通过全科医学，耳朵，鼻子和喉咙外科医生或其他医院顾问。如果患者有资格参加审判，如果他们在20至75岁之间有过多的白天嗜睡（Epworth Sleepiness Score⩾10）和超过10个氧去除去的OSA，每小时超过10个氧气（ODI> 10 / h）。所有符合条件的患者都提供参与该研究，除非他们因呼吸衰竭，驾驶或工作问题而要求紧急CPAP治疗。该研究由牛津研究伦理委员会（Corec No 96.127）批准，并从所有参与者获得书面知情同意书。
睡眠研究，CPAP和嗜睡的评估
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是在医院进行的1晚呼吸多导睡眠图睡眠研究中诊断出来的。患者的身体运动、心率和脉搏传输时间变化被记录下来作为从睡眠中唤醒的测量。以脉搏血氧计、打鼾和呼吸摆动增加作为呼吸模式和呼吸努力的标志(Win-Visi监测系统;斯托伍德科学仪器，牛津，英国)，如前所述和验证。21.
睡眠研究的结果是自动评分的，并通过人工审核以确保数据的准确性。通过对所有数据的回顾诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，并将其严重程度量化为每小时氧饱和度> % (ODI)。
入组后，患者被随机分配到治疗性或亚治疗性CPAP组，然后进行基线测量，然后进行第二次睡眠研究，在此期间重复呼吸多导睡眠描记术，并根据指定的组使用CPAP。对于被分配到治疗性CPAP的患者，治疗压力是由夜间使用Sullivan Autoset-T自动调节(ResMed, Abingdon, UK) CPAP机确定的，该设备记录面罩压力，并与睡眠研究信号同步，如前所述和验证的。22.睡眠技术人员确认了第二天早上审查了记录，以防止睡眠呼吸暂停，通常是压力的第95百分位数的最佳压力。分配给子治疗性CPAP的患者使用了一台递送1厘米的机器2o先前描述的压力，23.这不足以持有咽部的开放。
患者盲目蒙蔽了是否正在接受治疗或亚治疗性CPAP，调查人员是如此。将患者随机分配给两组的睡眠护士维护机器并辅助患者，并未参与结果评估。
主观睡意是通过Epworth睡意评分来评估的，该评分评估了在8个典型的白天情况下入睡的倾向。24.通过一个睡眠阻力挑战（Osler Test）测量客观困倦，该睡眠攻击（Osler Test）测试了在黑暗和声音隔离室中保持清醒的能力，并且在患者研究的两次同时进行的同时进行。25.
心血管风险得分
心血管风险评分（Framingham指数）用于客观地评估由于心血管事件为主的5年的死亡风险。26.风险评分基于11个因素，包括：年龄，性别，收缩压，血清总胆固醇浓度，高度，血清肌酐浓度，吸烟，糖尿病，左心室肥大，中风病史和心肌梗死。风险分数是一个整数，根据其与风险的关联为每个因素添加点。根据Pocock，来自个体患者数据的总和得分和相应的风险来自个体患者数据等。26.
血液炎症标记物
在基线和后续行动中，早上从所有患者获得血液。从储存在-80℃的等离子体样品中进行HSCRP，IL6，IFNγ和脂联素的测量。
达德Behring BN方法（颗粒增强的免疫扁平乳氏素，测量范围为0.18-1150mg / L），以测量先前描述和验证的HSCRP。27.用于测量HSCRP的内部质量控制（DADE Behring Apo-Contrum-血清CHD）具有1.77mg / L的标称值，结果预计在1.59-1.95 mg / L的范围内。四个质量控制运行的平均值（SD）值为1.83（0.06）Mg / L.
采用市场上可用的试剂盒(BD OptEIA;BD生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。IL6的内部和内部变异系数分别为4.1%和10.9%，IFNγ的内部和内部变异系数分别为4.0%和9.9%。il - 6和ifn - γ的检测下限为1 pg/ml。使用市售高灵敏度ELISA试剂盒(BMS213HS和BMS228HS;Bender MedSystems GmbH，维也纳，奥地利)。IL6和IFNγ的内部和内部变异系数分别为6.9%和8.0%，6.8%和7.1%。IL6检测下限为0.02 pg/ml, IFNγ检测下限为0.06 pg/ml。
脂联素用商品化ELISA试剂盒测定(Quantikine Human Adiponectin ELISA;R&D Systems，阿宾顿，英国)。试验内和试验间的变异系数分别为4.7%和6.9%。检测下限为0.246 ng/ml。所有样品都是在同一批次中重复测量的。
后续
在基线评估后，患者使用其治疗性或子治疗性CPAP机（Sullivan 6; Resmed，Abingdon，UK）4周，然后重新参加HSCRP，IL6，IFNγ，脂联素，欧洲倾斜度评分和Osler测试的重复测量。下载CPAP机器上的小时米以计算意味着夜间使用。在试验结束时，在每只患者中重新滴定CPAP压力，以确定其治疗压力，以便随后的长期使用。
数据分析
数据表示为用于非正常分布数据的正常分布式数据和中位数（四分位数范围）的平均值（SD）。所有统计分析都与Statistica V.6.0（Statsoft，Tulsa，Oklahoma，USA）进行。如果数据通常是分布的，如果数据通常不分布，则通过独立的T测试评估结果的组的差异。如果数据没有正常分布，则通过曼诺 - 惠特尼US测试。组之间的变化变化的差异如治疗性，减去亚治疗，群体中的差异，差异的差异（CI）中的差异。分析数据以缺少缺少后续HSCRP，IL6，IFNγ或脂联素数据而没有发生变化。根据协议进行重组，仅包括具有完整后续数据的受试者，以评估这是否与治疗分析的意图不同。为了比较频率，χ2使用独立性。Spearman的等级测试用于相关分析。P值<0.05被认为是统计学意义的。
结果
试用概况和患者特征
图1结果显示:102名平均年龄为48.4(10.1)岁的患者被随机分组，51名接受治疗性CPAP, 51名接受亚治疗性CPAP。两组患者在年龄、体重指数、脂肪分布、吸烟情况、高血压(及抗高血压药物)发生频率、心血管风险评分及睡眠呼吸暂停严重程度(表1）.100名患者的血液样本可用于基线分析，随访95例。任何炎症标志物与基线的ODI之间没有显着的相关性。
102例随机患者中52例的血压数据已被用于先前公布的研究评估CPAP对动态血压的影响。23.
措施的困倦
与亚治疗性CPAP相比，治疗CPAP显着降低了欧康沃思困倦评分（平均变化-5.3（95％CI -7.3至-3.4）之间的差异; P <0.0001），并通过蒸馏物测试测量的改善目标睡眠（平均变化+之间的差异+7.7分钟（95％CI 2.2至13.2分钟）; P = 0.007）。遵守CPAP两组之间没有区别（表1）.
高敏感的C反应蛋白
在治疗CPAP或子治疗性CPAP的4周后，HSCRP不会显着变化（表2）.如果排除所有hsCRP值高于8mg /l的患者(每组10例)，这是我院主动感染的阈值，治疗组与亚治疗组CPAP相比，hsCRP的变化也不显著(表2）.有关结果的进一步细节载于下文表2，并且HSCRP中的个人变化显示在图2。
细胞因子
白介素- 6
与子治疗性CPAP相比，治疗CPAP的四周治疗CPAP没有改变IL6的血浆水平（表2）.如果排除8mg / L以上的HSCRP值的患者，与亚治疗性CPAP相比，IL6水平与治疗性没有显着变化（表2）.如预期的那样，基线的IL6和HSCRP之间存在相关性（R = 0.32（95％CI 0.13至0.49）; n = 100，p = 0.001）和随访（r = 0.46（95％CI 0.28到0.61）; P <0.0001）。
干扰素γ
IFNγ的血浆水平与亚治疗性CPAP相比治疗4周后没有显着变化（表2）.如果排除8mg / L以上的HSCRP值的患者，IFNγ水平的变化仍然不显着（表2）.
有关细胞因子结果的进一步细节表2， il - 6和ifn - γ的个体变化见于图3.和4.， 分别。
脂联素
4周治疗性CPAP与亚治疗性CPAP相比，血浆脂联素水平无显著变化(表2）.脂联素的个体变化显示在图5。
按照方案分析炎症标志物数据时，治疗组和亚治疗组之间的变化无统计学意义。
讨论
我们进行了一项大型随机对照试验，研究了CPAP对中度至重度osaas患者血液炎症标志物、hsCRP、IL6、IFNγ和脂联素的影响，发现积极CPAP治疗4周后，这些参数没有改善。尽管接受CPAP治疗组的症状和客观睡意都有很大改善。组间CRP变化差异的95%置信区间为- 0.88 ~ +0.24 mg/l。因此，我们排除了由于CPAP超过1 mg/l而导致的CRP显著降低。使用我们的数据进行的功率计算显示，为了排除CRP的显著降低，如0.5 mg/l，且90%的信心在5%水平，每组需要240名受试者。
单核细胞和淋巴细胞粘附活化内皮细胞引发的慢性炎症在动脉粥样硬化发病机制中起核心作用的观点已被广泛接受。6.大型流行病学研究也有证据表明，炎症血液标志物的水平，如hsCRP和IL6，在患有或不患有已知心血管疾病的受试者中，是未来心血管事件和死亡率的独立预测因子。9.28.29.脂联素，一种脂肪细胞衍生的肽已被证明对心血管系统具有重要影响，因为降低的血浆水平与胰岛素抵抗，内皮功能障碍和冠心病有关。30.31.
在本研究中，我们发现4周的CPAP并没有降低中度至重度OSA患者的血浆hsCRP水平。这一发现证实了我们在最近发表的一项关于CPAP对新诊断2型糖尿病和OSA患者hsCRP影响的小型研究中发现的阴性结果。17.据我们所知，CPAP对hsCRP的影响仅在另一项随机对照试验中进行过研究。德尔格和他的同事们32.随机分配24例严重OSA至CPAP或没有治疗患者，发现4个月的CPAP疗法后HSCRP显着降低。对互相冲突调查结果的可能解释可能是所有患者在DRDER和同事中都包括在研究中32.没有任何合并症，而我们纳入了典型的OSA患者，其中一些患者有动脉高血压、糖尿病和心血管风险评分增加(表1）.事实上，我们发现，在我们的人群中，未来5年发生致命心血管事件的几率为1.7%，而同龄健康男性的风险为0.4%26.(增加了四倍)。
本研究是第一个研究CPAP对il - 6和ifn - γ等促炎细胞因子影响的随机对照试验。我们发现，4周的CPAP治疗对这些细胞因子的血浆水平没有显著影响。此外，炎症前期IL6和hsCRP水平在基线和随访时是相关的(r = 0.32和r = 0.46, p<0.001)，这加强了我们的阴性结果。我们的试验结果与Phillips及其同事的非受控研究结果是一致的16.谁发现在短期退出（7晚）从CPAP后没有改变IL6水平。但是，店员和同事19.在一项仅研究17名中度严重OSA患者的非对照研究中发现，CPAP治疗4周后，CRP和IL6水平均显著下降。
脂肪细胞来源的抗炎蛋白脂联素及其与OSA的关系越来越受到人们的关注。关于OSA与血脂联素水平相关性的观察性研究的报道相互矛盾，而关于CPAP对脂联素影响的小型非对照研究的结果也没有结论性。33.34.我们最近报道，3个月的CPAP治疗未增加脂联素的血浆水平或减少2型糖尿病和OSA患者的胰岛素抵抗。17.在本研究中，我们发现，与亚治疗性CPAP相比，4周治疗性CPAP并没有显著改变血浆脂联素水平。脂联素缺乏变化的原因尚不清楚，但可能是由于肥胖对脂联素分泌的巨大影响，因为体重指数相对较高(35.2 kg/m)2)。
可以认为，CPAP治疗对系统性炎症标记的缺乏效果是由相对较短的治疗持续时间（4周）引起的，尽管对他汀类药物治疗的研究表明在持续7天内的循环促炎细胞因子显着减少了循环促炎细胞因子治疗的启动。35.然而，我们不能排除几个月的CPAP治疗可能逐渐减少全身炎症的可能性，这应该在未来的长期随机对照试验中加以解决。
在我们的研究中，基线测量是在随机分组后立即进行的，而不是在随机分组之前进行的，但由于研究人员和患者对所分配的组都是盲的，因此不太可能引入偏倚。
总之，这项双盲随机对照试验显示，在接受CPAP治疗的中度至重度OSA患者中，尽管症状有所改善，但通过促炎和抗炎血液标志物测量的炎症没有改善，这可以从主观和客观睡意的大幅减少中得到证明。原因尚不清楚，但可能是由于其他心血管危险因素对全身炎症的压倒性影响。因此，在一个典型的中-重度OSA患者队列中，我们没有发现CPAP通过减少全身炎症而产生心血管益处的证据。
参考文献
脚注
资助:1998年和2006年，ResMed英国公司为支持牛津睡眠研究中心的研究工作进行了无限制的捐赠。
利益冲突:一个也没有。
道德批准：该研究得到了牛津研究伦理委员会的批准（Corec No 96.127）。
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