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背景Efferocytosis(自我凋亡细胞的吞噬作用)是一个关键机制等解决炎症过程中社区获得性肺炎(CAP)。Efferocytosis因此代表一个可改变的治疗目标,旨在加强内在恢复机制。目前不清楚哪些病人康复帽将主要受益于战略旨在加强efferocytosis。
方法我们招募了一群帽承认利物浦医院患者。一个月到复苏,受试者被邀请为研究支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。一个体外efferocytosis试验是由具有挑战性的肺泡巨噬细胞与自体凋亡中性粒细胞。肺泡巨噬细胞的百分比,经历了efferocytosis决心通过流式细胞术。我们进行了多元回归方法使用一个线性混合效应模型,以确定哪些临床参数与efferocytosis密切相关。
结果我们观察到高发病率在这群帽。Efferocytosis测量在22个科目。我们评估多个临床参数的组合与efferocytosis,发现最佳拟合模型包括一个吸烟状况和之前的他汀类药物之间的相互作用吸烟与efferocytosis下降efferocytosis和他汀类药物使用增加。这些影响被修改的efferocytosis和身体质量指数(BMI)之间的联系,这样随着BMI的增加efferocytosis也是如此。
结论这是第一个研究测量efferocytosis帽病人康复。研究结果表明,吸烟者较低BMI efferocytosis受损,可能受益于他汀类药物来促进经济复苏。
- 巨噬细胞生物学
- 肺炎
- 中性粒细胞生物学
- 烟草和肺
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介绍
中80%的患者存活承认社区获得性肺炎(CAP),比例遭受长期的症状。1在复苏肺炎、死亡和垂死的中性粒细胞必须清除。这吞噬凋亡“自我”细胞,称为efferocytosis,缺陷在特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病。2中性粒细胞凋亡的efferocytosis研究在小鼠肺而不是人类从帽中恢复。3帽,患者临床严重程度标记与短期死亡率有关,但这些因素与协会efferocytosis帽是未知的。如果pre-CAP临床因素与efferocytosis有关,那么pro-resolution疗法减少post-CAP不良事件将成为可能。我们进行了一项前瞻性队列研究的住院成人帽。我们提出体外efferocytosis自体由肺泡巨噬细胞凋亡中性粒细胞的变化与患者的特征。
方法
受试者招募了两个英国医院2011年2月至2013年3月帽(英国胸协会定义),> 16岁,并招募了24小时内第一次住院抗生素的剂量。我们排除病人需要侵入性通风,需要肾脏替代治疗囊肿性纤维化(CF), non-CF支气管扩张、肺癌、肺转移,晚期癌症的类型、免疫功能低(包括系统性皮质类固醇),姑息治疗或承认14天内。在1月,受试者被邀请为支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)和被排除在外,如果他们在增加并发症的风险。落下帷幕了与以前公布的200毫升生理盐水注入到正确的中部叶(RML)支气管。4落下帷幕是过滤、颗粒状、清洗和resuspended Iscove修改Dubecco的介质(IMDM)与人类的AB血清和抗生素。细胞被播种到48孔板和孵化前4小时中不需抗生素的IMDM所取代。
体外自体凋亡中性粒细胞被出版协议派生。5孵化之前,中性粒细胞被分成两个整除:一个彩色绿色和另一个清白的。efferocytosis化验是修改出版协议。6隔夜孵化后,媒体被巨噬细胞和清白的中性粒细胞,中性粒细胞或染色介质添加到每个(见在线补充图S1)。第90分钟共培养后,介质被巨噬细胞清洗去除uningested中性粒细胞。巨噬细胞与冷分离磷酸盐(PBS),水洗,淬火,然后获得血细胞计数器。
流仪控制策略(见在线补充图S2)涉及的分离uningested中性粒细胞巨噬细胞的光散射像之前出版。6使用R,联想efferocytosis被多元回归分析。的均值efferocytosis实验复制用于单变量分析;然后,最大线性混合效应模型使用efferocytosis作为响应变量,构造相关(p > 0.05)变量的单变量分析作为固定效应和对象id的随机效应。随机效应使我们分离与实验相关的随机变异技术主题之间的变化。向后消除导出所需的最低组解释变量统计接受适应。
结果
169名受试者招募,efferocytosis分析22 (图1和在线补充表年代S1和S2)。单变量分析(见在线补充表S3)显示高趋势efferocytosis值和改善症状恢复(见在线补充图S3),但没有与年龄的关系。吸烟状况、他汀类药物使用之前,身体质量指数(BMI)与efferocytosis与性别相关。这些变量结合在一个线性混合效应模型,留给三个变量显著影响:吸烟状况,之前他汀类药物使用和BMI。随着BMI的增加,efferocytosis也是如此。吸烟是efferocytosis降低利率。受试者服用他汀类药物有较高的efferocytosis。分析交互显示最好的模型data-fit包括吸烟状态之间的交互和他汀类药物使用之前,BMI与调整(图2)。是这样的交互statin-associated efferocytosis增加是最大的在那些主动吸烟者。最终的模型解释42.6%的变异数据,其中90.1%患者和9.9%的区别是在实验复制。
支气管镜检查流程图。大约一半的受试者评估被认为不合格的研究bronchoscopy-the多数因安全问题而被排除由于疾病。帽,社区获得性肺炎
协变量之间的相互作用的线性混合效应模型。线性回归的结果是一个模型,其中包括吸烟和他汀类药物之间的相互作用和调整身体质量指数(BMI)。efferocytosis值拟合的模型(包括所有副本)轴,与BMI在x轴上。点是“抖动”,以避免重叠。每一层的模拟交互吸烟和他汀类药物是由六个直线表示。这些线显示在颜色对基于吸烟状态。来自每一行的截距模型,BMI-dependent斜率为0.6。从这些线,可以看出,如果没有他汀类药物吸烟状态之间的差别很大,但与他汀类药物的差异较小。他汀类药物效应的大小最大出现在吸烟者。没有efferocytosis和抽样从右边中间叶之间的联系(RML)。
讨论
康复期间这是第一个研究efferocytosis帽。调整后的BMI,最强的联想efferocytosis帽前吸烟状况和他汀类药物使用。
本研究的优点包括使用自体efferocytosis作为相应病理生理凋亡中性粒细胞目标分析,利用线性混合效应模型量化实验和与病人之间的贡献变化和流动仪的方法。限制包括小型研究规模,降低平均年龄和范围的严重程度低于临床实践。现在还不知道如果在人类影响efferocytosis或任何这样的效果是否会本地或普遍,但我们持续灌洗RML,和三个病人的康复RML帽。最近的有可能是局部炎症RML帽可能影响当地efferocytosis率;然而,在我们的单变量分析,没有统计上的显著差异efferocytosis RML参与有关。
先前的研究发现,吸烟影响分子途径导致酶的激活和膜本地化Rac efferocytosis所需,促进细胞骨架重组。7他汀类药物导致酶Rac和RhoA隔离在胞质,导致增加efferocytosis凋亡中性粒细胞。8这些研究表明吸烟和他汀类药物对抗影响Rac1 RhoA,因此对efferocytosis相反的影响,提供了一个可能的解释的情况下为我们找到efferocytosis和吸烟之间的负相关,积极的与他汀类药物和统计吸烟和使用他汀类药物之间的相互作用。
我们还展示了一种新颖的BMI和efferocytosis之间的联系。之前的研究表明,减少帽死亡率与高体重指数相关联9和低BMI与发展限制的风险增加相关。10微分的efferocytosis可能解释这些相关性。
我们的研究表明,吸烟者帽和低体重指数可能从增强efferocytosis获益最多;他汀类药物将是一个合适的候选人这样的审判。
确认
作者感谢患者自愿参加这项研究,资助的NIHR工作和NIHR当地临床研究网络(CLRN)为招聘提供战略支持。
脚注
贡献者DGW构思研究,写了格兰特获取资金,伦理进行了辩护,参与招聘、随访研究对象,进行支气管镜检查,执行所有的实验室化验,分析结果和写的手稿。JC,路,LM和SW帮助招募病人,核对数据,并回顾了手稿。除了与巴尔斯路辅助,复苏后支气管镜检查和患者随访。PJD和党派小企业帮助设计研究,编写格兰特和兆瓦监督奖学金项目包括讨论招聘、数据分析和写作的手稿。PJD监督统计党派计划和分析。
资金这项研究是由国家卫生研究所(NIHR)博士研究奖学金授予DG伍西北CLRN的支持。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准这项工作是由英国国民健康保险制度研究伦理委员会批准(NHS研究伦理委员会(REC) 10号/ WNo03/40),是由安特里大学医院NHS信托基金会和被列在NIHR临床研究网络组合。所有科目提供知情同意参加研究。顾问提供同意代表那些没有能力由于CAP-related delirium-with同意被回顾获得恢复的能力。此外,在后续,所有志愿者提供知情同意支气管镜检查和平衡。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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