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基本原理支气管扩张的特点是过度生产粘液和肺急性加重。吸入渗透剂可以提高黏膜纤毛的清除,但很少有长期的临床试验。
目标确定患者吸入甘露醇对恶化的影响利率non-cystic纤维化(CF)支气管扩张。二次端点包括时间先恶化,发作持续时间、抗生素使用加重和生活质量(QOL)(圣乔治呼吸问卷,SGRQ)。
方法non-CF患者支气管扩张和历史的长期过度生产的痰和≥2肺发作前12个月的随机(1:1)52周吸入治疗甘露醇400毫克或小剂量甘露醇控制一天两次。患者18 - 85岁,FEV基线1≥40%,≤85%预测和基线SGRQ评分≥30。
主要结果甘露醇的461名患者(233和228年在控制臂)治疗。基线人口统计学则是相似的两臂。甘露醇的恶化率没有明显的下降(率比0.92,p = 0.31)。然而,时间先恶化增加了甘露醇(HR 0.78, p = 0.022)。SGRQ分数提高甘露醇与低剂量的甘露醇控制(−2.4,p = 0.046)。不良事件组之间是相似的。
结论甘露醇400毫克每天两次吸入12个月患者临床明显的支气管扩张并没有显著降低恶化率。有显著的改善时间先恶化和生命质量。甘露醇治疗是安全,耐受性良好。
试验注册号码NCT00669331。
- 支气管扩张
- 呼吸道感染
来自Altmetric.com的统计
介绍
支气管扩张是一种慢性肺部疾病,气道损伤会导致异常扩张的支气管和受损的黏膜纤毛的清除。1粘液积累的增加伴随着慢性咳嗽和复发性感染,往往导致重大的发病率和死亡率。1,2non-cystic纤维化的发病率(CF)支气管扩张变化从000年大约3.7/100到1470/100 000每年在偏远和不太富裕的人群。3 - 5然而,由于其与其他慢性呼吸道疾病共存,许多患有non-CF支气管扩张仍然没有得到诊断和治疗。1,6
气道间隙技术建议。7,8药理代理人,如黏液溶解的渗透剂,增加气道水化,支气管扩张药和抗生素可能被雇佣,但很少有控制临床研究调查这些代理。7,9日至15日
甘露醇是一种天然糖醇。9当吸入它改善粘液清除敏锐和24 h non-CF支气管扩张,改善粘液间隙,FEV1CF患者。10,11,16 - 19水很可能卷入的气道腔渗透梯度积极改变粘液性质。9,17,20.提高水化,降低表面张力和粘液的流变特性,提出增加黏膜纤毛的间隙和咳嗽。
两个开放的试点研究报道,甘露醇400毫克的剂量减少粘液的表面张力,改善小气道的功能和改善健康相关的生活质量与支气管扩张一小群。9,12,21安慰剂对照研究显示显著改变痰体重在12周,与较低的抗生素的使用有关。子群与高分辨率CT (HRCT)扫描,甘露醇用户显示减少小气道粘液堵塞。22
目标的随机、对照、双盲研究确定吸入甘露醇对恶化的影响率和non-CF支气管扩张患者的生活质量。
方法
这是52周,双盲,随机,对照试验的吸入甘露醇(Pharmaxis,法国森林、新南威尔士、澳大利亚),400毫克,一天两次,而控制吸入甘露醇,50毫克,一天两次。呼吸道讨论使用甘露醇3µ直径在两个手臂。低剂量可呼吸的甘露醇被选为控制因为它维护相同的味道和感觉特性和自先前dose-ranging CF-related支气管扩张研究没有发现在这个剂量甘露醇的临床受益。23
选择的病人
这项研究是完全按照当前进行修订的《赫尔辛基宣言》和良好的临床实践:合并准则批准国际协调会议(我)。该研究机构审查委员会批准的或每个参与医院的伦理委员会,并书面同意从每个病人或其合法授权代表。
这项研究是由84个网站在美国(20),欧洲(34),澳大利亚(10),新西兰(3)和南美洲(17)。合格,患者必须18 - 85岁,non-CF HRCT诊断证实的支气管扩张,FEV基线1≥40%,≤85%预测和≥1 L和基线圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分≥30。病人必须有至少两个肺急性加重过去12个月,至少有四个发作前2年。务实,支气管扩张(CF)以外的任何原因被认为是合格的。个人有400毫克吸入甘露醇的耐量试验(MTT)排除那些mannitol-induced支气管痉挛。使用小剂量甘露醇治疗手臂的控制杆允许屏蔽麻省理工后继续。禁止使用nebulised食盐水是为了避免混淆,但所有其他疗法都继续。(详情容斥标准及MTT可以在网上找到补充研究人口和MTT)。
随机和屏蔽
这是一个双盲研究。病人被随机积极治疗或控制杆在1:1比例。随机分层了网站,permuted-block设计。
研究药物
受试者被分配到接受10胶囊的吸入甘露醇,40毫克(甘露醇组)或5毫克胶囊(对照组)为52周一天两次。该药物是由单剂干粉RS01吸入器模型7 (Plastiape、米兰、意大利)。患者有两个筛选访问,6访问在52周治疗期和进一步四周后续访问(图1)。
研究设计。
结果测量
这项研究是肺的主要疗效端点恶化率,定义为所有肺恶化事件的数量观察患者在治疗一年。肺恶化是务实定义为一个恶化的迹象和症状需要治疗(来自Anthonisen)的变化。24此外,发作严重程度分级作为灵敏度测量(见在线补充分级分类肺急性加重)。治疗急性加重,包括类型和时间抗生素的决策权交给调查员。
二次端点包括比较治疗组时间先恶化,发作持续时间,使用SGRQ生活质量,加重,抗生素使用24小时痰重量,FEV的变化1和FVC。许多exacerbation-related住院治疗上是一个预先计划的探索性分析。为了确保一致性,每个病人提供了一个Acapella粘液动员设备。
安全
安全评估监测不良事件(AE),完整的血细胞计数,肝脏和肾脏功能测试,定性痰微生物学和体格检查包括生命体征。
统计数据和统计方法
研究设计有80%力量检测肺恶化事件率减少了27%,导致237每组的样本大小。这提供了80%的电力来检测两个不同SGRQ得分(见在线补充样本容量和功率计算)。
主要疗效终点是分级肺恶化率。率被定义为所有分级肺恶化事件的数量在一年治疗观察。负二项模型包括治疗、地理区域和基线恶化率预测、随访时间的日志作为偏移量,用于分析肺恶化速度,许多antibiotic-treated发作,的天数在抗生素治疗急性加重,发作天数和住院治疗上的数量由于急性加重。SGRQ, 24 h痰重量和肺功能使用一般线性混合模型分析了重复的措施方法和非结构化variance-covariance结构。时间先恶化使用Cox比例风险方法进行了分析。
结果
这项研究是2009年10月和2013年2月之间进行的。病人性格所示图2。四百八十六(84%)人通过MTT, 485人随机和461年接受研究治疗。病人的人口在基线平衡表1。总的来说,研究患者平均基线的肺发作率3.22事件/年(3.20事件/年甘露醇组;3.25事件/对照组)。
性格。MTT、甘露醇耐量试验。
合规和完成
合规从胶囊使用分配的比例计算。甘露醇臂和215年二百二十例患者在控制臂合规数据和遵从性是92.7% (SD 13.4%)和94.2% (SD 9.2%),分别为。
所有访问都完成191名(82.0%)患者甘露醇臂和189年(82.9%)的控制。并不是所有的继续研究药物在;患者74%甘露醇和76%控制臂完成了至少50周的治疗研究。
16(6.9%)患者甘露醇的胳膊,10例(4.4%)在控制由于AEs撤回。
有稍微提款前3个月的甘露醇手臂(7.3%)比低剂量的甘露醇控制杆(4.4%)。后来退出率之间的平衡的武器。
功效
主要终点
急性加重的年增长率甘露醇和控制臂分别为1.69 (95% CI 1.48 - 1.94)和1.84 (95% CI 1.61 - 2.10),分别。负二项回归模型的率比计算为0.92 (95% CI 0.78 - 1.08)和无统计学意义(p = 0.31)。
二次端点
结果总结在次要的端点表2。
时间先恶化
时间先恶化是甘露醇与控制臂长(165天vs 124天,p = 0.021 (log-rank) (图3)。考克斯regression-derived人力资源为0.78(0.63 - 0.96),具有统计学意义(p = 0.022)。31.3%甘露醇用户和21.9%的控制患者仍然恶化整个12个月的免费研究(posthoc,风险比0.88,p = 0.027)。
kaplan meier情节的时间先分级肺恶化。
抗生素的使用和急性加重的住院治疗上
天的抗生素用于治疗急性加重的数量降低了24% (p = 0.0496)从平均26.03(95%可信区间21.11到32.09)天在控制臂平均每年19.88 (95% CI 16.12 - 24.51)天的甘露醇的手臂。虽然由于肺恶化住院率低31%甘露醇的手臂比控制(0.14 hosp /年)(0.20 hosp /年),这种差异不显著(p = 0.1798)。
圣乔治呼吸问卷
SGRQ总评分在治疗期间的变化−10.98 (95% CI 12.78−−9.18)和−8.58 (95% CI 10.43−−6.72)为甘露醇和控制,分别。−2.40个单位的差异之间的武器是统计学意义(p = 0.046)。单个域的变化(活动,影响和症状)也都趋于支持甘露醇(图4)。活动评分也显著大于甘露醇(p = 0.0339)。
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)域的分数。
24小时痰重量
意味着24小时痰体重逐渐下降的研究在治疗手臂,甘露醇臂的但仍高于控制臂。甘露醇的手臂,有一个最小二乘均值减少痰治疗期间的体重6.6克,相比之下,减少痰液重量9.42克的控制臂(差异= 2.76克;p = 0.035)。
肺量测定法
没有明显的肺功能变化的手臂。最小二乘均值FEV的变化1和FVC为甘露醇治疗期间及控制为2.36 (95% CI 24.03−28.74毫升,0.15 (95% CI 36.75−37.05)毫升和−5.20 (95% CI 32.35−21.95毫升,−15.70 (95% CI 53.64−22.25毫升,分别。
安全
MTT结果
病人进行MTT事先支气管扩张剂使用;96年581名(16.5%)患者失败的测试(> FEV下降20%1或无法完成测试),因此没有资格。AEs发生当天或前一天,MTT被21.7%的患者报告。事件可能有因果联系MTT报告了7.2%;最常见的是FEV咳嗽(3.1%)和下降1(2.2%)。支气管痉挛(0.5%)、血氧饱和度下降(0.7%)和自我报告的喘息(0.5%)少见。
不良事件的治疗
12个最常报道AEs中列出表3。大多数的AEs判断轻度或中度;只有21.5%患者甘露醇的胳膊,28.1%患者出现严重的AEs的控制。AEs导致研究撤军是频繁的在甘露醇(6.9%)略高于控制组(5.3%);20.2%的患者16.7%甘露醇的胳膊,控制了AEs认为因果相关研究药物。严重不良事件(SAE)在甘露醇的胳膊少(18.5% vs 22.4%);最常见的条件恶化是由于恶化(9.0%甘露醇、控制11.4%)。最节约为< 1%的病人。两个死亡发生,都在控制。
血液和唾液分析
没有显著的变化模式被发现在血液学或生化值(数据未显示)。在基线,52.7%患者甘露醇的胳膊,50.5%的病人控制,痰中潜在的致病菌。在52周,患者不正常菌群的比例下降了13.1%和8.3%甘露醇和控制武器,分别。没有增加任何特定的病原体感染。
讨论
我们有最大的随机对照试验报告non-CF mucoactive治疗支气管扩张。我们发现年恶化率降低在高剂量(400毫克每日两次)和低剂量(每天两次50毫克)控制武器研究的过程中,虽然在年恶化率没有差别在两臂之间。然而,吸入的剂量甘露醇400毫克每日两次显著延长时间恶化,增加了患者的比例仍然恶化自由,降低抗生素治疗的天数和提高生活质量。
虽然研究对象是故意浓缩为一个子集的成人支气管扩张有对他们的生活产生重大影响,包括至少两个发作之前的12个月,最低SGRQ得分30日生产每天至少10克的痰,FEV1< 85%的预测,人口的研究可以说是代表许多non-CF支气管扩张患者出现在二级护理。患者平均超过三发作前一年(类似于利率在最近的国家英国审计),和大约20%的患者被殖民铜绿假单胞菌感染,略低于预期。25,26
尽管有利影响的临床参数,主要终点是不会见了双臂的发作率低于其历史汇率报告。27缺乏效果似乎并未引起的事件率很高的一个子集甘露醇用户(数据未显示)。控制在50毫克的剂量,吸入甘露醇,在CF dose-ranging此前的一项研究表明,对FEV没有任何影响1经过2周的治疗。23是否缺乏有效性低剂量甘露醇适用于non-CF支气管扩张超过12个月是未知的,控制效果不能被排除在外。交替,因为这项研究是动力检测治疗效果27%,假设年恶化率仍类似于历史汇率,这项研究可能患有2型错误。最后,承认恶化率是一个相对钝的工具时,目的是辨别差异相对罕见的事件。第一个事件的使用时间是越来越认可(包括一些监管机构),比恶化率变化的依赖越来越少主观判断来估计的事件。
支气管扩张的SGRQ进行了验证。28武器的区别是重要的(估计差2.5,p = 0.05),尽管CI宽。活动域本身就是显著提高,这反映了改善局限性由于呼吸困难或有能力开展更多的活动,导致呼吸困难。
时间先恶化显著延迟22%受长时间的第一个事件发作的发病率降低和增加时间的第一个事件有恶化的甘露醇的手臂。患者甘露醇的手臂也有天明显减少(24%,p = 0.0496)抗生素治疗急性加重,因此更短和更少的antibiotic-treated发作。然而,CI治疗的区别是宽,只是排除零。还有更长的时间中位数首先抗生素用于治疗肺急性加重(vs 122天,158天p = 0.021),证实了Cox回归(HR 0.78, p = 0.02)。这项研究没有正确评估住院治疗上。然而,积极的趋势有利于甘露醇与整个exacerbation-related数据也是一致的。
在这项研究中,一个恶化的结束可以立即紧随其后的是另一个。不同的定义的重大影响的恶化在整体恶化率由posthoc探索了通过任意两分离事件结束之间,另一个的开始恶化,已普遍被应用在其他呼吸系统的研究中,29日,30.21.5%的急性加重14.1%甘露醇的手臂和控制发生的15天内。迫使明显分离的事件后,增长速度的差异(率比0.88,p = 0.086)。这可能部分解释有意义的异常改善抗生素的使用,时间先恶化,恶化尽管发病率明显缺乏对利率的影响。
预先计划分析的时间先恶化子组进行(图5)。这个建议增加对甘露醇控制权为贫困患者的生活质量基线(SGRQ大于或等于平均)(HR = 0.68;95%可信区间0.50到0.91),两肺每年发作在基线(HR = 0.66;95%可信区间0.46到0.95),或被电流/人(HR = 0.59;95%可信区间0.41到0.83)。
森林的人力资源时间先恶化通过预定义的子群。
甘露醇增加黏膜纤毛的清除,因此会导致更大的24小时痰重量。9,19,31日基线的减少痰体重很难解释。痰体重下降的模式看到随着时间的推移两组可能反映了通过研究改善间隙Acapella参与和常规使用,但可以表明低剂量的甘露醇的效果。
我们没有看到任何FEV的差异1。这一发现是在与CF甘露醇改善FEV而闻名1。32这个观察,连同其他实验的结果,强调non-CF支气管扩张代表一个不同的临床实体,这样的证据基础治疗不能简单地采用开发的CF和试验设计应同样转置。
结论,本研究甘露醇连续12个月每天两次吸入患者轻度至中度支气管扩张并没有导致恶化率显著降低。尽管如此,有显著的改善时间先恶化,抗生素使用时间和生活质量。甘露醇治疗是安全的和良好的耐受性的12个月。
确认
作者的调查人员,中心人员和研究参与者的积极贡献佐伊银石的研究和写作技能。英国基础设施支持招聘是由国家卫生研究所提供全面的本地研究网络(NIHR-CLRN)。支持Dianna比尔顿NIHR呼吸道疾病生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和伦敦帝国理工学院。托拜厄斯Welte属于德国肺癌研究的中心。
引用
补充材料
脚注
贡献者所有作者帮助解释数据,参与起草/写作/审查的手稿,看过和批准了最终版本。DB是这项研究的主要负责人,参与指导委员会的设计研究,并完全访问所有的数据在这项研究中,和最终的责任提交出版。GT和空军基地的指导委员会的设计研究。GT,广告,DCC、LJAD CO, EHJvH、值列表,TW都调查人员和或国家领导研究。公元前是赞助的医疗官负责,设计研究与指导委员会,批准协议和SAP和协助统计和分析计划。HGF辅助设计的研究中,统计和分析计划。JW写统计分析计划,并负责数据分析研究。
资金这项研究是由Pharmaxis,法国森林,澳大利亚新南威尔士州。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准伦理研究伦理委员会批准了所有参与中心。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。