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背景呼出一氧化氮（FeNO）可作为哮喘患者痰嗜酸性粒细胞计数的替代指标。然而，在未选择的哮喘患者群体中，鉴别痰嗜酸性粒细胞计数≥3%的FeNO阈值研究甚少。
方法本回顾性研究从列日大学医院哮喘门诊招募了295名15-84岁的哮喘患者。受试者操作特征(ROC曲线)和逻辑回归分析被用来评估痰嗜酸性粒细胞计数和FeNO之间的关系，同时考虑了吸入皮质激素(ICS)、吸烟、特异反应、年龄和性别等协变量。
结果根据ROC曲线，FeNO≥41 ppb对痰嗜酸性粒细胞计数≥3%有65%的敏感性和79%的特异性（AUC=0.777，p=0.0001）。logistic回归分析显示，42 ppb阈值可区分嗜酸性粒细胞性哮喘和非嗜酸性粒细胞性哮喘（p<0.0001）。接受大剂量ICS（>1000μg倍氯米松）的患者的FeNO阈值（27 ppb）明显低于其他组（48 ppb，p<0.05）。特应性也显著改变了阈值（特应性49 ppb，非特应性30 ppb，p<0.05），吸烟者的阈值（27 ppb）有低于非吸烟者的趋势（46 ppb，p=0.066）。年龄和性别不影响FeNO与痰嗜酸性粒细胞增多症的关系。将所有变量合并到logistic模型中，FeNO（p<0.0001）、大剂量ICS（p<0.05）和吸烟（p<0.05）是痰嗜酸性粒细胞增多症的独立预测因子，而有过敏倾向（p=0.086）。
结论FeNO水平是能够识别痰嗜酸性粒细胞计数≥3％以合理的精度和根据不同剂量ICS的阈值，吸烟和特应症。
- 哮喘，FE没有，痰嗜酸粒细胞，吸烟，吸入皮质激素，遗传性过敏症
- 哮喘
- 嗜酸性粒细胞生物学
- 呼出的气道标志
从Altmetric.com统计
介绍
在哮喘管理测量气道炎症的用途最近受到重视。测量呼出一氧化氮（FeNO水平）的水平或痰的患者在临床实践中哮喘嗜酸细胞计数被认为是对诊断有用，预测响应并引导抗炎治疗。1个2个有证据表明，痰嗜酸细胞计数为3%是一个具有临床价值的强有力的生物标志物。还有越来越多的证据表明，短期吸入皮质类固醇（ICS）治疗不能改善非嗜酸性粒细胞哮喘（痰嗜酸性粒细胞计数<2–3%）。三此外，在纵向研究中，以痰嗜酸性粒细胞计数< 2-3%为目标，调整中、重度哮喘患者的ICS剂量，可显著降低哮喘加重和住院率。4个5个FeNO的在线检测具有简便、快速的优点。一些研究，包括我们的，6-8显示FeNO水平和痰之间的相关性嗜酸性粒细胞计数在大的患者在日常实践中遇到的哮喘未选择的人群。浆果等found that a FeNO value ≥8.3 ppb in non-smokers predicted a sputum eosinophil count >3% when measured at a flow rate of 250 ml/s.6个
发现两种FeNO水平水平和痰嗜酸粒细胞通过治疗可以大大降低与ICS。9个10众所周知，吸烟会降低哮喘患者的FeNO值，11一些研究发现，吸烟的哮喘患者比不吸烟的哮喘患者嗜酸性粒细胞减少。12过敏体质发现与提出FeNO水平，不论哮喘的关联13已知有利于嗜酸性炎症。然而，目前还没有关于ICS、吸烟和过敏治疗如何影响FeNO与痰嗜酸性粒细胞计数之间关系的数据。
我们进行了一项大型系列未选择的哮喘患者谁在同一个访问均接受FeNO水平的决心和成功诱导痰的回顾性分析。我们确定了最佳的鉴定FeNO水平值的痰中嗜酸性粒细胞计数≥3％，考虑到重要的协变量如ICS，遗传性过敏症，吸烟状况，年龄和性别的剂量。
方法
学科特点和研究设计
我们于2005年10月1日和30日期间从列日大学哮喘诊所招募了2008年9月的系列357例哮喘患者从这些患者，我们有哮喘谁经历了两种测量FeNO水平和成功的诱导痰选择295进行了回顾性研究。其人口和功能特征总结表格1.第页atients attended the clinic on 2 days at an interval of 1 week. On day 1 each patient underwent FeNO measurement, spirometry with bronchodilation, sputum induction, gave a blood sample and filled in validated asthma control and quality of life questionnaires. On day 2 the subjects underwent methacholine challenge after refraining from using bronchodilators for the appropriate time (8 h for short-acting bronchodilators and 24 h for long-acting bronchodilators) as long as the baseline forced expiratory volume in 1 s (FEV1个)的预测值不低于70%。根据咳嗽、呼吸困难或呼吸困难的症状以及气流变化的表现来诊断哮喘。后者由气道高反应性定义，表现为以下一种或多种:FEV升高1个吸入400μg沙丁胺醇或吸入20%甲基胆碱后FEV下降≥12%和200 ml1个of <16 mg/ml. Methacholine challenges were performed according to a standardised methodology as previously described.14如果受试者至少有一个阳性的特异性IgE (>0.35 kU/l;至少有一种常见的空气变应原(猫、狗、屋尘螨、草花粉、树花粉和混合霉菌)。生活质量采用自行管理的哮喘生活质量问卷(AQLQ)进行评估。15并且通过具有Juniper哮喘ACQ控制。16
呼出NO测量，痰诱导和处理
根据ERS/ATS推荐标准(NIOX, Aerocrine，瑞典)，FeNO通过化学发光(使用设置在50ml /s呼气流量的一氧化氮监测器)进行测量。在肺功能测试、沙丁胺醇给药和诱导痰前测量FeNO。
痰诱导和如先前报道处理。17计数500个细胞（比利时布鲁塞尔达德）后，在离心样品（细胞旋转）上估计细胞计数，并用Diff-Quick染色。
统计分析
结果表示为平均值±SD连续变量;中位数和四分位数间距（IQR）被优选用于偏斜分布。对于分类变量，观察和百分比的数量在每个类别中给出。用Kruskal-Wallis检验进行不同亚组之间的比较。Spearman相关系数来测量FeNO水平和痰嗜酸性粒细胞计数之间的关联。接收机工作特性（ROC）曲线的构成，以确定在整个群体，其最好的标识的痰嗜酸性粒细胞计数≥3％FeNO水平的浓度。逻辑回归分析来评估二元结果之间的关系（痰嗜酸性粒细胞计数≥3％）和一组协变量，单独或组合使用。变量包括FeNO水平（对数变换），年龄，性别，吸烟，ICS和遗传性过敏症。在每种情况下，测定在FeNO水平尺度的截止点，以便有一个痰嗜酸性粒细胞计数≥3％一≥50％概率。的灵敏度，特异性，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）也计算每个截止点从原始数据。 The results were considered to be significant at the 5% critical level (p<0.05). Calculations were done using SAS Version 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA).
结果
患者的人口学和功能特点见表格1.对于整个组有所述FeNO水平水平和痰嗜酸性粒细胞计数（R的百分比之间的显著正相关关系S公司=0.54，p<0.0001；图1). 尽管存在这种显著的相关性，但一些患者在这两个标记之间显示出明显的不一致性。低痰嗜酸性粒细胞增多症（<25%）和高FeNO水平（>75%）的患者均为特应性、不吸烟和接受低剂量ICS（N=4）。相比之下，高痰嗜酸性粒细胞增多（>75%）和低FeNO（<25%）的患者，唯一共同的特征是高剂量的ICS（N=3）。应用ROC曲线法，我们发现FeNO浓度>41 ppb对痰嗜酸性粒细胞计数≥3%有65%的敏感性和79%的特异性（AUC=0.78，p<0.0001）(图2）。T型his was confirmed by logistic regression analysis as we found that a threshold of 42 ppb discriminated between eosinophilic and non-eosinophilic asthma with 63% sensitivity and 80% specificity (p<0.0001).
用Spearman相关评价未入选哮喘患者(n=295)中痰嗜酸性粒细胞计数与呼出一氧化氮(FeNO)浓度的关系。这两个参数之间存在高度显著的相关性(p<0.0001, R=0.54)。ICS,吸入型皮质类固醇激素。
接收器操作用于整个组，以确定呼出其中最好确定一个痰嗜酸性粒细胞计数的≥3％一氧化氮（FeNO水平）值特性曲线（ROC）。T型he optimum cut-off point was 41 ppb (point A, sensitivity 65%, specificity 79%). FeNO levels >25 ppb gave a sensitivity of 78% and a specificity of 60% for identifying a sputum eosinophil count ≥3% (point B, positive predictive value (PPV) 59%, negative predictive value (NPV) 79%). FeNO values >50 ppb gave a sensitivity of 56% and a specificity of 86% for identifying a sputum eosinophil count ≥3% (point C, PPV 75%, NPV 73%). AUC, area under the curve.
根据吸烟情况和ICS的剂量给出人口学、功能和炎症特征表2.西hen taking the dose of ICS into account in non-smokers, we distinguished four groups: steroid-naïve patients and patients receiving low doses of ICS (≤500 μg/day beclometasone), moderate doses (500–1000 μg/day beclometasone) and high doses of ICS (>1000 μg/day beclometasone). These groups had significantly different median FeNO values, reaching 47 ppb, 46 ppb, 32 ppb and 24 ppb in steroid-naïve patients and those on low, moderate and high ICS doses, respectively (p<0.001,表2). 相比之下，四组痰嗜酸性粒细胞计数无显著性差异（2.8%（IQR 0.8-14.4）类固醇-幼稚患者，1.8%（IQR 0-12.2）低剂量ICS患者，1.0%（IQR 0-10.3）中剂量ICS患者和1.8%（IQR 0.3-7.4）高剂量ICS组（p>0.05，表2). 通过logistic回归分析，我们发现高剂量ICS患者痰嗜酸性粒细胞≥3%的FeNO阈值（27 ppb）明显低于类固醇天真患者或低、中剂量ICS患者（48 ppb，p=0.028，表3）。
米edian FeNO in atopic subjects was 1.3 times higher (34 ppb) than in non-atopic patients (26 ppb), which is close to that reported by Travers等（1.2倍，P = 0.011）。18相比之下，特应性和非特应性哮喘患者的痰嗜酸性粒细胞计数没有差异（中位数1.8%对2%，p=0.543）。用logistic回归分析，特应性患者比非特应性患者（30 ppb，p=0.049）的FeNO阈值（49 ppb）明显高出痰嗜酸性粒细胞≥3%(表3）。
T型he FeNO level in smokers was significantly lower than in non-smokers (median 17 ppb for smokers vs 35 ppb for non-smokers, p=0.003). The median FeNO level for non-smokers was two times higher than in current smokers, which was higher than 1.18 obtained by Travers等18但与Michils的结果一致等。19与此相反，中值（IQR）痰嗜酸性粒细胞计数未显著VS吸烟者和非吸烟者（1.7（0.2-8）之间是不同的（1.8（0.2-10.7）; P = 0.765）逻辑回归的FeNO水平级别识别之后a sputum eosinophil count of ≥3% was lower in smokers than in non-smokers (28 ppb vs 46 ppb, p=0.066,表3）。
T型he median FeNO value was 1.33 times greater in men than in women (36 ppb vs 27 ppb, p=0.009), which is in keeping with the results of Travers等（1.24倍）。18痰中嗜酸性粒细胞计数比女性更大的男性（2.9％对1.5％，P = 0.042）。然而，FeNO水平阈值确定最佳痰嗜酸性粒细胞的≥3％数量，也没有男女之间显著不同（表3）。同样地，年龄不影响FeNO水平和痰嗜酸粒细胞之间的关系。
当所有的变量组合成逻辑模型，FeNO水平（P <0.0001），高剂量ICS（P = 0.019）和吸烟（P = 0.044）为痰嗜酸粒细胞增多的独立预测因子，并有对遗传性过敏症的趋势（P = 0.086），但年龄和性别没有显著（表4）。T型he optimal cut-off point for FeNO associated with a sputum eosinophil count >3% ranged from 15 ppb for smoking non-atopic patients receiving a high dose of ICS to 58 ppb for non-smoking atopic patients not treated with a high dose of ICS.
根据Dressel提出的方程，我们比较了哮喘患者和预期患者的FeNO值等20在一般人群中，考虑到身高、性别、过敏和吸烟状况。我们的观察值似乎比预期的要高得多，这突出了哮喘作为导致非诺增加的主要因素的重要性(表5）。
讨论
虽然争论还没有结束，但普遍认为有FeNO水平评估气道炎症的表现型的潜力。就像那些贝里等,6个我们的数据表明，FeNO可以有效地识别大量未经选择的哮喘患者的痰嗜酸性粒细胞增多症。然而，痰嗜酸性粒细胞计数≥3%的阈值有明显变化，这取决于ICS治疗、过敏和吸烟状态。
诱导痰收集气道细胞的技术促成了哮喘表型概念的出现。21尤其是，嗜酸性粒细胞哮喘对ICS治疗的反应可能与非嗜酸性粒细胞哮喘不同。22尽管这项技术在20世纪90年代初被引入，但还没有被广泛应用于临床实践，这可能是因为它在技术上要求高、耗时长。
考虑到痰液嗜酸性粒细胞计数的公认临床价值，我们想知道在一大批未被选择的不同疾病严重程度的哮喘患者中，流速为50 ml/s的FeNO是否可以有效地识别痰液嗜酸性粒细胞计数>3%。总的来说，我们发现FeNO是一种有价值的方法来鉴别嗜酸性哮喘，其阈值为41 ppb，敏感性和特异性分别为65%和79%。这个阈值是哮喘诊断的推荐水平(20 ppb)的两倍，但非常接近Smith的水平等claimed to predict a positive response to ICS (47 ppb).23这也与痰嗜酸性粒细胞计数至少为3%与ICS短期治疗的临床反应有关。巧合的是，我们41 ppb的阈值似乎与正常人群中90%置信区间的上限相同。18T型here is an emerging consensus that FeNO values >50 ppb indicate active eosinophilic airway inflammation.24C类onversely, FeNO values <25 ppb are associated with minimal airway eosinophilia. According to our data, FeNO <25 ppb has a negative predictive value of 79% for significant airway eosinophilic inflammation and FeNO >50 ppb has a positive predictive value of 75% to identify sputum eosinophilia.
这是公认的是，在气道嗜酸性粒细胞减少长期治疗与ICS结果哮喘1025与FeNO水平下降到一起。9个2627然而，这种治疗方法如何影响痰嗜酸性粒细胞增多症和非诺之间的关系尚不清楚。我们的数据表明，FeNO比痰嗜酸性粒细胞计数对ICS更敏感，因为接受高剂量ICS的患者FeNO值低于其他组，这是痰嗜酸性粒细胞计数未观察到的现象。因此，与痰嗜酸性粒细胞增多症≥3%相关的FeNO阈值在接受高剂量ICS的患者中将低于未接受或接受低或中剂量ICS的患者。
与以前的研究结果相一致，13过敏体质的影响是我们与增加FeNO水平30％的特应性与非过敏性哮喘患者的对照研究明显。在另一方面，痰中嗜酸性粒细胞计数在两组相似。因此，与嗜酸性粒细胞痰相关联的阈值FeNO水平被认为是比在非特应性哮喘患者更大的特应性哮喘患者。
有趣的是，我们的数据显示，吸烟的哮喘患者可能存在痰嗜酸性粒细胞增多症。事实上，吸烟的哮喘患者的中值并不明显低于不吸烟组，这与Boulet的研究结果一致等.28没有数据显示开始吸烟会降低哮喘患者的痰嗜酸性粒细胞计数。然而，有数据显示，哮喘患者戒烟对痰嗜酸性粒细胞计数没有影响。29相比之下，吸烟的哮喘患者的FeNO水平明显较低，这证实了之前的研究结果。11这可通过香烟烟雾提取物的一氧化氮合成酶的部分不可逆抑制来解释，30.31或通过中性粒细胞释放的超氧化物将一氧化氮转化为过氧亚硝酸盐。32由于烟草对FeNO和痰嗜酸性粒细胞计数的影响不同，故改变了FeNO的截断值。
正如预期的那样，我们在男性比女性更高找到水平FeNO水平。有趣的是，痰中嗜酸性粒细胞计数女性比男性低，观测未曾报告，并与妇女嗜中性粒细胞性哮喘的比例较高是一致的。33其原因目前尚不清楚，但可能与不同的气道炎症免疫机制有关。34尽管性可能会影响双方的FeNO水平和痰嗜酸性粒细胞计数，它不会改变这两个变量之间的关系。
由于有几个参数可以影响FeNO与痰嗜酸性粒细胞之间的关系，因此采用多元logistic回归方法来确定患者最有用的临界点。它证实了高剂量的ICS和吸烟的重要性，并在较小程度上，过敏。我们发现，吸烟的非特应性患者接受高剂量ICS治疗的最佳截止点为15 ppb，非吸烟的非特应性患者接受高剂量ICS治疗的最佳截止点为58 ppb。这两个极端之间的差距很大，在解释气道炎症时应予以考虑。
我们的一些患者有哮喘paucigranulocytic35并仍表现出较高的非诺水平。这种不协调可能是由于炎症并没有扩散到气道腔内，因此，诱导的痰液对嗜酸性粒细胞是阴性的，而这种细胞类型仍然存在于气道壁。在这些患者中，监测FeNO可能比测量痰嗜酸性粒细胞更有意义。
虽然我们得出的FeNO截止值适用于一般哮喘人群是一个合理的假设，但由于我们没有将数据集划分为训练和测试组，因此需要进一步的工作在实践中验证这一点。
结论
FeNO水平能够合理准确地识别痰嗜酸性粒细胞在非选择性患者存在哮喘只要阈值调整为高剂量ICS的，过敏体质和吸烟状况。
致谢
作者感谢莫妮克Henket为痰处理和细胞分离读她出色的技术援助。
参考文献
补充材料
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网站只有数据THX.2009.124925
本数据补充中的文件：
脚注
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资金通过校际景点波兰人（IAP）项目P6 / 35和由葛兰素史克，阿斯利康和诺华无限制研究资助。
相互竞争的利益没有。
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