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背景:应用波生坦口服双内皮素受体拮抗剂能改善运动能力和延迟肺动脉高血压患者临床恶化,但它的使用会推迟开始静脉epoprostenol、救生治疗。
方法:生存功能第三类特发性肺动脉高血压患者(PAH)应用波生坦治疗在临床试验中与历史数据从epoprostenol患者类似的诊所。统计方法被用来调整可能潜在的两组之间的差异。
结果:基线因素应用波生坦治疗的病例139例和346年接受epoprostenol建议epoprostenol群体有更严重的疾病,降低心脏指数(2.01v2.39升/分钟/ m2)和更高的压力和阻力。kaplan meier生存1和2年后估计分别为97%和91%,分别应用波生坦组和epoprostenol队列的91%和84%。Cox回归分析调整基线因素的差异显示更大的死亡概率epoprostenol队列(危险比为2.2(95%可信区间1.2到4.0)在血液动力学的模型调整)。选择回归分析为不同的数据收集和分析调整日期给了类似的结果。当匹配组的83名患者入选,生存估计是相同的。应用波生坦组87%和75%的患者随访1和2年,分别在单一疗法。
结论:没有发现证据表明初始应用波生坦口服治疗,其次是或与其他的治疗如果需要,不利影响长期的结果与初始静脉epoprostenol第三类特发性PAH患者。
- 肺动脉平均,平均肺动脉压力
- mRAP,意味着右心房压力
- 多环芳烃,肺动脉高血压
- PVR,肺血管阻力
- PCWP、肺毛细血管楔压
- 肺动脉高压
- 生存分析
- epoprostenol
- 应用波生坦
- 内皮素
来自Altmetric.com的统计
几个治疗肺动脉高血压(PAH)现在批准在北美(应用波生坦静脉epoprostenol、皮下treprostinil、口服)和欧洲(静脉epoprostenol、静脉或,吸入性伊洛前列素口服应用波生坦)。除了从患者接受长期治疗epoprostenol最近的数据,1,2这些疗法的长期影响是未知的。需要长期观察研究评估不同治疗的生存,副作用,生活质量和成本。理想情况下,比较治疗最好的方法是通过比较来,但没有这样的数据,选择最佳的治疗方法是目前由临床经验和药物可用性,以及病人的偏好。
两个12周打开标签,随机研究表明,连续静脉输注epoprostenol (Flolan®)提高运动能力、生活质量和患者的血液动力学功能类iii iv特发性多环芳烃3和多环芳烃与硬皮病。4此外,分析大群特发性PAH患者表明epoprostenol治疗患者的长期生存是改善与生存率的预测1或一个历史对照组。2这些发现导致的建议开始治疗连续静脉epoprostenol III和IV PAH患者功能类。
应用波生坦(Tracleer)等一个和等B受体拮抗剂,是第一个口服治疗治疗PAH的批准。临床研究表明,改善血液动力学和功能类,增加了运动能力,延迟患者的临床恶化与安慰剂比较主要功能第三类特发性多环芳烃和多环芳烃与结缔组织疾病有关。5,6此外,应用波生坦的改善功能类通常是稳定至少1年。7潜在不受控制的最近的一项研究观察到的特发性肺动脉高压患者的生存期最初应用波生坦治疗,其次是其他治疗如果需要,还发现改善生存与预测生存在缺乏有针对性的治疗。8应用波生坦可能长期影响的实验证据表明了它可以阻止并可能扭转产生的病理过程过度内皮素存在于肺和心脏组织。9通过阻断两等一个和等B受体亚型,应用波生坦可能缓解异常血管收缩,预防和逆转血管肥大和心肌重塑,减弱pro-fibrotic和炎症的影响,减弱神经激素激活。这些影响可能导致一种改进的PAH患者的生存期。
因为它的疗效和口腔的可用性,应用波生坦可能青睐与epoprostenol作为第一线治疗开始前,特别是在不太严重的疾病患者。然而,目前还不清楚如果推迟开始epoprostenol治疗是有害的长期结果。本研究以确定是否进行初始化应用波生坦治疗,其次是其他治疗如果需要,有任何负面的长期后果而epoprostenol治疗。最近可长期应用波生坦病人在临床试验的数据与历史数据比较患者最初epoprostenol治疗相同的中心,参加了应用波生坦的研究。
方法
患者的研究是使用两个军团进行第三类特发性多环芳烃,其中一个作为第一线治疗在临床试验中得到应用波生坦(前瞻性)和其他接受epoprostenol作为初始治疗诊所(历史记录)。分析仅限于那些患者功能第三类特发性多环芳烃减少选择性偏差由于治疗方法之间的差异。
应用波生坦组
患者纳入分析参加两个应用波生坦在PAH的安慰剂对照试验。5,6在入口,患者⩾12岁和有严重症状(世界卫生组织(世卫组织)功能类III或IV)多环芳烃与休息平均肺动脉压(肺动脉平均)> 25毫米汞柱,肺血管阻力(PVR) > 3毫米汞柱/ l / min,和肺毛细血管楔压(PCWP) < 15毫米汞柱以右心catheterisation,和6分钟步行距离150 - 450米。病人完成了一项安慰剂对照研究都有资格继续在开放标签的扩展研究。所有患者给予书面知情同意和研究进行了按照修改赫尔辛基宣言。
参加研究的245名患者的139年第三类特发性多环芳烃和接收应用波生坦在安慰剂对照研究或其扩展。病人没有先前的接触epoprostenol或环前列腺素类似物,和其他治疗医生确定治疗方法。在安慰剂对照研究应用波生坦在病人开始停止前列腺素类治疗,但这不是必需的扩展。收集数据死亡率和替代疗法从1999年9月(应用波生坦开始,第一次的研究)2002年12月31日(数据截止)。
Epoprostenol队列
记录785例从1987年4月至2002年5月开始epoprostenol可以从五个转诊中心(Clamart、法国;芝加哥,IL);丹佛,有限公司;纽约;圣地亚哥,CA)。346年的第三类特发性肺动脉高压的患者epoprostenol治疗,超过零存活时间,已知的生存状态,和1995年1月或之后开始epoprostenol(被认为是当代)包括在分析中。数据只有36个月的治疗每个病人包括平行,用于应用波生坦治疗病人。没有得到病人同意,当地提供豁免制度审查委员会批准使用历史数据,提供病人保持匿名。
分析的数据
基线和随访信息被概括为(SD)或频率计数和患者可用数据的比例。基线比较进行使用确切概率法(性)和学生的t测试(其他所有人)。应用波生坦治疗12和24个月的治疗患者的比例表示为病人随访至少12和24个月,患者分别省略一个观察期不足。
生存从一开始就评估治疗死亡或数据截止如果应用波生坦,死亡,损失跟进或数据如果在epoprostenol截止。所有第三类特发性多环芳烃应用波生坦治疗患者中分析(意图治疗);病人失去了跟踪被算作死在最后已知的接触。相比之下,患者epoprostenol他们输给了跟踪被审查在最后已知的接触。观察到的生存数据作为kaplan meier估计36个月报告;日志等级测试是用于探索的意义区别治疗。
为了探索可能的潜在的两治疗组之间的差异,两个额外的方法被用来比较不同治疗方案的长期结果。Cox比例风险回归模型,10统计方法用于模型协变量的生存数据的存在和审查,被用来调整差异治疗组在基线。确认与Cox回归分析获得的结果,与病人分析使用。分析的目的是确定是否开始应用波生坦治疗长期的负面影响结果相比,第三类特发性PAH患者从epoprostenol开始。
Cox比例风险回归模型
治疗的影响生存使用Cox比例风险回归模型分析了已知的预后因素,如相关基线因素调整的识别经验和/或在文献中。11逐步变量选择过程提供的SAS程序PHREG被用作支持方法,包括年龄、性别、心脏指数和基线值、肺动脉平均,平均右心房压力(mRAP)和PVR和没有6分钟步行距离作为解释性因素模型。解决偏见与不同时期的两个群体的数据收集,分析也进行的子集epoprostenol epoprostenol开始治疗的患者组成的队列或之后的1999年9月(对应于应用波生坦治疗患者)和1995年1月至1999年9月(之前应用波生坦治疗可用选项)。Cox回归分析,风险比率代表死亡的风险在应用波生坦epoprostenol队列和队列和提出相关的95%置信区间和p值;的风险比> 1观察表明,应用波生坦没有负面影响。
病人匹配分析
规则用于选择两组匹配的第三类病人上可用的在线补充所示胸腔网站www.thoraxjnl.com/supplemental。简而言之,在每个治疗组患者匹配使用基线血流动力学变量的心脏指数,肺动脉平均,mRAP。过程严格匹配标准和保守的规则用于消除无与伦比的病人。如果在匹配标准应用波生坦有过多的病人,那些最好的结果被均分在每个治疗组的患者数量。相反,如果过量epoprostenol组,最坏的结果被移除。这导致了相同数量的病人在每个队列和密切匹配基准血液动力学;任何偏见对应用波生坦组提出的过程。kaplan meier生存估计和风险比率为95%置信区间计算结果匹配的军团。与Cox回归分析,风险比> 1表示没有应用波生坦治疗的负面影响。
结果
几个基本因素之间的不同应用波生坦治疗139和346 epoprostenol第三类治疗特发性肺动脉高压病人数据库(表1)。epoprostenol队列有更严重的疾病,降低基线心脏指数(2.01v2.39升/分钟/ m2)、更高的PVR肺动脉平均,mRAP和更短的时间内诊断和初始治疗(13v32个月)。
kaplan meier生存分析
生存的kaplan meier估计1和2年的治疗后分别为97%和91%,分别应用波生坦组和91%和84%的epoprostenol队列(日志等级p = 0.022,图1)。因为生存的差异可能是影响基线差异,几种方法被用来调整可能的潜在的治疗效果两组之间的差异。
kaplan meier (km)第三类特发性肺动脉高压患者的生存曲线应用波生坦治疗(实线)或epoprostenol(虚线)
Cox回归分析
Cox回归是用来调整基线因素可能导致观察到的差异。三种不同类型的使用Cox回归分析进行整个数据库(表2)下面的结果:
当模型中并没有调整,风险比为1.9 (p = 0.025)。
当模型使用预先定义的一组临床有意义的文献建议的血流动力学变量,11治疗效果坚持(风险比2.2,p = 0.014)。测试变量如走测试或选择组合(步行+心脏指数测试,测试+ mRAP)产生相似的结果(风险比1.7 - -1.8,数据未显示)。
逐步变量选择使用时,肺动脉平均模型作为被选中的相关解释变量,但治疗效果又坚持风险比为2.3 (p = 0.006)。当分段模型用于患者行走测试结果,肺动脉平均和行走测试仍被选为相关解释变量和治疗效果持续(风险比2.7,p = 0.005)。
在所有执行的Cox回归分析,应用波生坦概率,死亡从来没有更高的群体,无论用于调整的因素。
解决任何偏见造成两者之间的不同时间段的数据收集cohorts-for示例中,不同标准的保健和疾病严重程度的扭曲由于新的治疗选择是相同的亚组分析epoprostenol病人(表2),应用波生坦治疗组与病人开始epoprostenol 1999年9月或之后(如应用波生坦组),与那些开始epoprostenol 1995年1月至1999年9月(在应用波生坦治疗选项)。结果从所有分析使用的子集epoprostenol队列支持主要分析的结果是,死亡率的风险比率范围从1.6到2.7(包括分析未显示),与更大的风险一直epoprostenol治疗病人。
病人匹配分析
更实证的方法被用来减少任何潜在的两组之间的差异。这需要识别匹配的群病人选择的基础上他们的血液动力学的变量和使用排除规则一直对应用波生坦有偏见。选择分析集包含两组83例患者应用波生坦(60%的患者和24%的epoprostenol患者),配合的非常好人口数据和基线血流动力学和运动变量(表3)。几乎kaplan - meier生存估计两组匹配相同(图2,风险比1.03)。
kaplan meier生存曲线匹配组的第三类特发性PAH患者应用波生坦(实线)或epoprostenol(虚线)。CL,信心的限制。
整体结果
整个数据收集期间总体结果两组的第三类特发性PAH患者不同。均值(SD)持续时间的观察epoprostenol队列是3.1(2.4)年,在此期间71的346名患者死亡,22日接受肺移植。应用波生坦队列随访是短意味着(SD)的2.2(0.5)年死亡率更低(13/139),肺移植比epoprostenol群(2/139)。此外,患者在应用波生坦组的选项被转移到或给予其他药物治疗除了调查员的自由裁量权。然而,经过1年的随访,87%的应用波生坦治疗患者仍在单独应用波生坦(表4)。Epoprostenol添加到应用波生坦在五个病人在两人并替换它。两年后,75%的116例患者随访满2年仍在单独应用波生坦治疗。这时两个病人被转移到epoprostenol。其他治疗罕见但变化包括增加静脉或,吸入性伊洛前列素皮下treprostinil,或口服西地那非;替代疗法与皮下treprostinil或口头sitaxsentan;应用波生坦和中止没有更换。
讨论
长期治疗epoprostenol是改善症状、生活质量,患者的运动能力,血液动力学和生存类III或IV特发性多环芳烃。1,3,7尽管其功效,epoprostenol仍然是一个复杂,不便和昂贵的治疗。此外,它有几个缺点包括并发症相关交付系统(留置静脉导管相关性感染,便携式泵功能障碍)以及副作用包括头痛、下巴疼痛、腹泻、皮疹。相比之下,应用波生坦口服的副作用包括水肿的发生率增加,提高了肝酶。6,7应用波生坦在北美和欧洲已经批准用于治疗多环芳烃(功能类iii iv),应用波生坦和许多临床医生提供了一个有吸引力的替代epoprostenol作为第一线治疗。然而,临床医生面临的艰难的决定选择一个代理,可能更方便病人(应用波生坦)和一个演示了改进生存(epoprostenol)。
最好的方法来比较不同治疗方法的长期影响是前瞻性,随机,对照研究比较两个干预措施。然而,进行平行的手臂,应用波生坦随机试验,静脉epoprostenol与口腔的将是困难的,因为不能盲目的研究中,病人偏好引入的偏见,不定义目标人群目前(epoprostenol通常是管理更严重的疾病患者,应用波生坦可能开始在病人生病)。比较现有的生存数据从两个组的患者,一个最初应用波生坦治疗和一个最初开始epoprostenol,因此被认为是一个合适的方法来解决这个问题。
由于回顾性的性质研究,几个分析调整任何固有的差异军团可能偏见的结果。为解释变量Cox回归是用来控制治疗效果。与其他回归模型(如多元线性回归),Cox比例风险回归模型提供了一个调整治疗效果基于已知的预后因素,从而使结果的正确解释甚至在预后因子的不平衡的存在。基线血液动力学的数据表明,epoprostenol群体有更多的严重疾病。回归分析的结果,调整这种差异是一致的;应用波生坦死亡的概率没有大的群组比epoprostenol队列。自从epoprostenol可供应用波生坦治疗前使用,标准的护理可能是不同的两个群体。这种偏见是解决通过比较患者在同一时期(从1999年9月的数据截止)。同时,应用波生坦的可用性作为试验药物后,1999年9月可能影响治疗决策,与epoprostenol提出了只有最严重的病人。这是解决通过比较患者的应用波生坦群epoprostenol之前1999年9月。 These analyses showed similar results in that the probability of death was never greater in the bosentan cohort than in the epoprostenol cohort. To address differences in patient selection in the two cohorts (clinical studiesv诊所),选择匹配的人群使用规则故意对应用波生坦的队列。生存的估计这些匹配军团几乎相同的危险比为1.03。
总之,不是kaplan - meier估计应用波生坦群的生存不如epoprostenol队列。Cox回归分析来调整对预后因素和时间确认这个结果,不管因素或时间考虑。kaplan meier估计生存的保守的偏见与军团非常相似(危险比1.03)。因为这是一个回顾性研究,研究结果的意义进行解释时必须特别谨慎。不同的统计方法是先后更保守,甚至对应用波生坦有偏见。他们导致减少最初看到这两个群体之间的差异。然而,在任何情况下应用波生坦队列中生存的概率小于epoprostenol队列。自从epoprostenol应用波生坦治疗选择的群组,这项研究的结果可能是偏见的早期使用epoprostenol应用波生坦的病人。然而,应用波生坦治疗后2年开始75%的人群仍是应用波生坦单药治疗。此外,长时间从诊断到最初的治疗应用波生坦在队列可能表明更稳定的疾病和缓慢进展比epoprostenol队列。
有很多限制这种类型的分析。数据在不同条件下获得的两个治疗组应用波生坦(协议指导研究的情况和需要治疗的诊所epoprostenol)。这种差异不仅影响治疗管理的类型,而且病人的类型包含在每个队列。epoprostenol是基于实践在每个治疗中心,中心距变化,数据没有系统地收集在指定的方式在这些中心的临床试验。统计方法被用来解决许多可能产生的偏见,但6分钟步行试验是不包括在识别匹配的军团自评估用于epoprostenol患者只有42%的。更少的患者应用波生坦组比epoprostenol队列随访3年,可以说,治疗的长期效果会更明显和更长时间跟进。长期数据收集,一些数据从应用波生坦epoprostenol和群包括在这项研究之前在其他分析报告。1,2,7
应用波生坦的使用作为第一线治疗患者的多环芳烃可能会推迟epoprostenol的起始治疗已被证明带来生存在这种疾病中获益。没有证据被发现在目前的研究表明,初始治疗口腔bosentan-followed或与其他的治疗如果临床indicated-adversely影响长期的结果与初始静脉epoprostenol第三类特发性PAH患者。决定治疗启动个人特发性患者应该考虑许多因素,包括易于管理,副作用,和长期的结果与治疗选择。理想情况下,潜在的比较研究是必要的为了为治疗医师提供额外的信息。
脚注
网上发布的第一个2005年7月29日
本研究从Actelion股价制药有限公司提供资助Allschwil,瑞士。
利益冲突:数据备份系统,操作系统,VVM RJB、CB、NG, MH, LJR,和GS获得酬金的顾问Actelion股价制药有限公司,应用波生坦的制造商;先生是一个员工Actelion股价制药有限公司
调查人员的贡献:基奥(澳大利亚);M Delcroix(比利时);阿,亨伯特,G Simonneau Sitbon(法国);坐落(德国克雷贝尔F);我Ben-Dov(以色列);N Galie(意大利);T Pulido(墨西哥);一个Torbicki(波兰);M Gomez-Sanchez(西班牙);C黑色,AJ孔雀,J Pepke-Zaba(英国); D Badesch, R Barst, R Channick, B DeBoisblanc, T DeMarco, R Doyle, E Horn, R Frantz, A Frost, M Landzberg, V McLaughlin, S Murali, R Oudiz, I Robbins, LJ Rubin, R Schilz, V Tapson (USA).
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