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身体细胞群浪费的作用,肌肉萎缩,肌肉代谢的变化在慢性阻塞性肺疾病的发病机制研究进展。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 肌肉萎缩
- 身体细胞群
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是逐步发展的不完全可逆的气流限制。慢性阻塞性肺病的临床综合征包括不同疾病条件下不同从慢性阻塞性支气管炎阻塞的小航空公司,肺气肿的特点是增大空气空间和肺实质破坏,肺弹性,关闭小的航空公司。协会的异常炎症反应的肺部有害颗粒或气体与气流限制在慢性阻塞性肺病表明炎症过程的关键作用在这种疾病的发病机制。1在慢性阻塞性肺病慢性局部炎性过程明显不同于哮喘,但仍没有那么明确。2与慢性哮喘吸入糖皮质激素治疗的主流,最近的研究发现没有证据表明长期大剂量吸入糖皮质激素治疗可以减少慢性阻塞性肺病的进展,即使在治疗开始前的疾病症状,表明炎症过程在慢性阻塞性肺病不应对类固醇。3 -5进一步揭示发病的机制,可能导致这些患者的健康受损,已经有越来越多的对文学的兴趣接近COPD与系统性疾病表现和其他慢性炎性疾病。
系统性的影响慢性阻塞性肺病
的逐渐认识,炎症和氧化应激的作用在COPD的发病机制不仅是评估在气道和肺间,还在外周血。一些作者提出,基于数量的增加中性粒细胞隐藏在吸烟者和COPD患者肺微脉管系统,增加氧化剂负担可能发生,这些影响可以发现在等离子体作为氧化剂增加标记的压力伴随着降低抗氧化能力。拉赫曼等6发现明显不平衡在吸烟者和氧化还原状态在慢性阻塞性肺病急性加重,和持久的进一步证据的等离子体氧化应激增加COPD患者是由他们的发现提供更高水平的脂质过氧化作用的产品。系统性的存在氧化应激被格拉进一步支持等7报告等中性粒细胞粘附分子的upregulation CD11 / CD18循环稳定的慢性阻塞性肺病患者的中性粒细胞。他们还评估了鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的表达(G蛋白)和发现,无论COPD患者的临床状况,有重大损失Gα循环中性粒细胞免疫反应性;这个观察的潜在影响尚不清楚。增加活动的细胞色素氧化酶(CytOx),线粒体呼吸链的终端酶,被Sauleda报道等8在COPD患者的淋巴细胞与健康受试者相比,这是发现显著相关疾病严重程度反映在气流限制的程度。同一作者先前报道的活动CytOx骨骼肌的COPD患者高于健康对照组。9
大量的促炎介质的变化,如肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素8 (IL)以及增加急性期蛋白的数量已经报道,即使在稳定的慢性阻塞性肺病患者。8日,9慢性阻塞性肺病加重病人的似乎特别增加支气管和系统性炎症。12 -16一般来说,炎症过程的课程将由pro -抗炎介质之间的平衡。最近的一项研究评估系统性抗炎介质可溶性il - 1受体水平II型(sIL-1RII), il - 1的诱饵受体,和可溶性肿瘤坏死因子受体55和75 (sTNF-55和sTNF-R75)抑制肿瘤坏死因子的生物活性。它是发现,在稳定的慢性阻塞性肺病患者,sTNF-R55显著增加而控制和sTNF-R75表现出增加的趋势。之间没有循环sIL-1RII水平差异被认为COPD患者病情稳定和控制。然而,治疗急性加重了与sIL-1RII水平的增加可能发挥作用在这些病人的临床改善。17造成的后果以及这些炎症变化在慢性阻塞性肺病的临床病程过程需要进一步评估,然而。缺乏应对营养治疗等干预策略似乎与水平的系统性炎症反应有关。18
身体细胞群浪费在慢性阻塞性肺病
炎症介质的变化,除了评估的系统性影响慢性阻塞性肺病等疾病也可以研究评估肺动脉以外的结构或生化改变结构或器官有关原发性疾病特征。浪费身体细胞的质量是一个重要的系统性表现的损失超过40%的积极组织新陈代谢是生命不兼容。人体细胞群代表了积极新陈代谢和承包组织和一般可以通过减肥临床认可,以及特别是在无脂肪的质量损失。几项研究提供了明确的证据TNFα参与组织损耗在COPD患者的发病机理。增加等离子体水平的TNFα和可溶性肿瘤坏死因子受体在慢性阻塞性肺病患者被发现,尤其是那些患有减肥。11日,18岁20.一些研究表明TNFα水平和静止代谢率之间的直接关系,而另一些报道静息代谢率与急性期蛋白的水平。11日,21在一项研究中hypermetabolic患者急性期反应无脂肪质量明显低于hypermetabolic病人无急性期反应尽管可比的身体质量指数,表明系统性炎症可能引起代谢亢进和分解反应。11
一个可能的因素导致肺恶病质是最近建立了细胞因子和瘦素之间的联系。由脂肪组织瘦素,蛋白质合成和编码ob基因,在能量平衡中起着重要的作用。瘦素是假定代表传入大脑荷尔蒙信号包括下丘脑调节脂肪量的反馈机制。瘦素在食物摄入量的影响是由两个四肢的重量控制系统:刺激食欲肽(神经肽Y)和满意度刺激促黑素细胞激素。肺气肿患者,特别是血浆瘦素浓度和sTNF-R55之间的重要关系调整的脂肪量和口服皮质类固醇使用报道。22基线血浆瘦素浓度呈负相关基线膳食摄入和营养干预后体重的变化。临时干扰能量平衡与瘦素浓度的增加以及系统性炎症反应也被报道在急性发作。23除了其能量函数体内平衡,瘦素在T细胞介导免疫中起着重要的作用,血管生成,繁殖和通气控制。24 -27还需要进一步的数据来证实细胞因子之间的相互作用的角色,在COPD患者瘦素。
一个失衡在连续过程的蛋白质降解和替换的过程也可能导致人体细胞大量浪费。有限的数据可用于日期在慢性阻塞性肺病蛋白质合成和分解。在non-depleted COPD患者评估在稳定条件下平衡增加蛋白质分解和合成报道。28干扰在这个受到严格监管的平衡必须评估在未来的研究中,特别是在急性加重的时期。
肌肉萎缩在慢性阻塞性肺病
几项研究已经显示优惠COPD患者的肌肉损失,尤其是在下肢。29日现在有充分的证据从孵化研究肌肉和肌肉中提取的ATP依赖ubiquitin-proteasome通路负责大部分增加的蛋白水解作用在不同类型的肌肉萎缩。30.31日一些适应指示ubiquitin-proteasome通路的激活已发现,这些似乎是常见的许多不同形式的肌肉萎缩。然而,它仍然不清楚大多数肌肉蛋白质ubiquitinated和退化。此外,底层机制的变化导致肌肉萎缩需要探索,尤其是利率或退化的个体肌肉蛋白和泛素化酶的激活的差异不同的分解代谢的刺激。31日
直接TNFα对分化的影响骨骼肌细胞被李报道等32表明TNFα治疗不同的肌管刺激时间和浓度减少总蛋白质含量和损失的成人肌凝蛋白重链内容。这些变化很明显在患者TNF浓度与测量。部分活化的肿瘤坏死因子信号转导NF-κB和TNFα迅速刺激肌肉蛋白泛素结合。
除了干扰能量或合成代谢和分解代谢的平衡,肌肉萎缩可能会减少数量的纤维造成的结果的变化调节骨骼肌再生或激活凋亡通路。肌肉再生,骨骼肌的适应性反应,取决于卫星细胞的激活。这是一个过程,静止的祖细胞增殖刺激随后区分,由肌原性的严格管制bHLH转录因子家族和第二个类转录因子,在肌细胞增强因子2。Guttridge等33最近报道,在分化细胞,肿瘤坏死因子诱导激活NF-κB抑制骨骼肌分化抑制MyoD mRNA转录后水平。MyoD表达在增殖分化成肌细胞、修复受伤或萎缩的组织是至关重要的。在分化肌管TNF和干扰素(IFN)γ信号的差别是需要对这些MyoD和骨骼肌纤维的功能障碍。因此,炎症介质如TNFα和IFNγ可能影响骨骼肌监管在两个阶段:(1)通过抑制形成新的myofibres和(2)新成立的肌管的变性和骨骼肌无力修复受损。
Langen等34炎性细胞因子的影响评估TNFα和IL-1β细胞,发现肿瘤坏死因子诱导NF-κB激活干扰在分化成肌细胞肌肉蛋白的表达;活动的肌肉肌酸激酶和肌凝蛋白重链的数量(MyHC) 72小时的接触TNFα后显著降低。之间的因果联系NF-κB激活和抑制肌原性的分化可以清楚地显示出来。基于目前的发现,可以提出,炎性细胞因子可能导致肌肉萎缩通过抑制肌原性的分化通过NF-κB依赖路径,和直接抑制NF-κB可能有利于减少肌肉萎缩与恶病质。细胞程序性死亡或凋亡也可能有助于减少肌肉细胞。还需要进一步的研究来解开肌肉萎缩的机制在慢性炎症性疾病,如慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病肌肉代谢的变化
除了和独立的肌肉的损失,内在骨骼肌代谢异常出现在慢性阻塞性肺病患者。减少slow-twitch 1型纤维的比例相对增加增大2型的外围骨骼肌纤维报告严重的慢性阻塞性肺病患者稳定,表明相对从氧化转变为糖酵解能力。35符合这些形态变化,降低了酶值被报道参与三羧酸(TCA)周期(柠檬酸合成酶)和脂肪酸(hydroxyacyl辅酶a脱氢酶)的机会。36糖酵解代谢是少能源效率,因为它产生ATP每摩尔比氧化代谢的葡萄糖。这些变化反映在重要的功能影响COPD患者骨骼肌能量代谢的变化。37岁的38腺嘌呤核苷酸代谢的变化反映在减少值的ATP /二磷酸腺苷(ADP)、磷酸肌酸(PCr) /肌酸(Cr)比,和检测水平的肌苷一磷酸(IMP)。最近的数据在稳定的慢性阻塞性肺病患者脑生物能学表明,越来越依赖糖酵解的能源生产在大脑细胞。39
几项研究表明早期轻快在血乳酸水平增加高频运动在COPD患者。36 -40过早乳酸酸中毒与减少氧化有关酶浓度的下肢肌肉。
最近的数据也提供证据的内在改变氨基酸的外围COPD患者的骨骼肌。人们已经发现,亮氨酸在COPD患者代谢改变,这些变化与低自由脂肪量和高胰岛素浓度。41其他研究也报道减少外围肌肉活检标本的谷氨酸水平慢性阻塞性肺病患者。38岁的41细胞内谷氨酸有一个重要的角色在高能磷酸盐保存在肌肉通过不同的代谢机制。此外,细胞内谷氨酰胺和谷氨酸是一种重要的抗氧化剂谷胱甘肽前体合成肌肉。已经表明,肌肉谷氨酸高度与谷胱甘肽和肺气肿患者,特别是患有肌肉减少谷氨酸的含量。肺气肿患者谷胱甘肽水平也显著降低。42它也表明早期乳酸酸中毒在COPD患者与锻炼肌肉的减少谷氨酸。43
最近的一项研究在运动中肌肉的氨基酸代谢在COPD患者发现在大多数肌肉氨基酸含量显著减少运动后血浆氨基酸的水平增加,建议提高氨基酸释放这些患者的肌肉在运动。44增加血浆丙氨酸和谷氨酰胺水平更高的运动后,建议加强氮流出。进一步研究氨基酸代谢的骨骼肌在运动因此需要阐明的潜在作用氨基酸在骨骼肌功能障碍和浪费COPD患者的无脂肪的质量。
结论
肌肉无力在COPD患者是一个重要的临床问题。这些患者的肌肉萎缩是一个复杂的过程控制的变化结果中间代谢和细胞周期调控。这些过程是由肌肉本身的外在和内在因素。炎症介质参与发现了浪费的过程。最佳的治疗目标的精确机制取决于一个清晰的理解这一复杂的过程。这些系统性效应是重要的未来目标在COPD患者的管理。