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背景减少内皮依赖的血管舒张据报道在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者最有效的天然血管舒张的直接测量,一氧化氮(NO)或其衍生品(硝酸盐和亚硝酸盐,不x),在这些患者尚未执行。
方法在21个(SE)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的平均年龄54岁(2)年,身体质量指数(BMI)(1.1) 30.9公斤/米2,apnoea-hypopnoea指数(AHI) 37 (4) / h,没有x外周静脉血样测量水平的化学发光。血液样本得到之前和之后两个晚上的持续气道正压(CPAP)和5.5(1.5)个月后跟进。十三岁,健康志愿者和18例无合并症的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,但类似的光谱作为控制(对照组1和2)。
结果CPAP之前没有x水平是21.7(1.5)μM阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比,42.6(2.2)μM和36.7(1.7)μM对照组1和2,分别为每个比较(p < 0.01)。没有x浓度增加到32.1(2.7)μM经过两天的CPAP和保持常数为32.9(2.3)μM跟进(CPAP之前相比,p < 0.01)。
结论等离子体不x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,可以减少水平增加了短期和长期的CPAP疗法。虽然这个观察的精确机制还有待阐明,它可能发展的重要意义阻塞性睡眠呼吸暂停患者的心血管疾病和救生CPAP的效果。
- 阻塞性睡眠呼吸暂停
- 一氧化氮
- CPAP疗法
来自Altmetric.com的统计
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与心血管疾病如动脉高血压、冠状动脉疾病和脑血管疾病。1人们认为这占死亡率增加观察阻塞性睡眠呼吸暂停患者,2,3但阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和心血管疾病之间的因果关系还有待完全建立。4
一个假设来解释这种联系是基于扰动控制血管阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的概念。5一氧化氮(NO)是主要的血管舒张释放内皮的物质。缺乏没有涉及心血管疾病的发病机制。6,7两项研究已经建议减少内皮依赖的血管舒张在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。卡尔森和同事管理动脉内的乙酰胆碱和硝普酸钠注入到16清醒阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者使用静脉闭塞体积描记法和测量前臂血流。8他们发现内皮依赖的血管松弛是高血压的独立受损。Duchna等最近证明减少血管反应缓激肽和硝化甘油在10的12阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者静脉输液后使用背手静脉技术。9经过一个月的持续正压通气(CPAP)治疗血管反应性是逆转正常与异常的最初反应在所有科目。
没有或其衍生品的直接测量,然而,没有进行阻塞性睡眠呼吸暂停患者。因为没有是一种气体的血浆半衰期很短只有几秒钟,很难衡量本身。更加可行的测量更稳定的衍生品(硝酸盐和亚硝酸盐(NOx)在生物液体。没有x浓度不仅依赖于内皮没有形成,也在其他方面的代谢分布等各种身体隔间和肾脏消除的速率。然而,没有x水平被认为是最合适的测量整体没有生产。10因此,本研究的目的是确定等离子体水平的没有x在一群CPAP疗法之前和之后阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者。
方法
研究人群
20一个连续阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者进行调查。都给了书面知情同意和研究协议是经当地伦理委员会批准。
在所有患者血清肌酐(正常< 1.2 mg / dl)、总胆固醇(正常< 200 mg / dl),空腹血糖水平正常(< 110 mg / dl)测量。病人被问及他们的常规药物和吸烟习惯。病人的病史评估与心血管疾病(动脉高血压、冠状动脉疾病和脑血管疾病)。静止的血压测量以固定时间间隔期间的睡眠实验室为06.00,12.00,16.00,和20.00小时。动脉高血压诊断如果血压值超过140/90毫米汞柱在至少两个不同的测量或如果有已知和医学上治疗高血压。病人服用口服硝酸准备被排除在研究之外。
13不吸烟的健康志愿者(9人)(SE)的平均年龄53(2)年,身体质量指数(BMI)(0.4) 27.9公斤/米2组成对照组1和没有与其他诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症住院18例作为对照组2。这些病人的主要诊断肺癌,其次是其他支气管肺的疾病如肺炎和慢性支气管炎。
对照组的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症被排除负面历史的睡眠相关症状(打鼾,目睹了呼吸暂停,日间极度嗜睡)隔夜脉搏血氧测量并记录。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组和对照组2的特点如表所示1。
多导睡眠描记术
多导睡眠图进行连续三个晚上。脑电图(电极位置C3-A2国际10 - 20和C4-A1系统),electro-oculogram同时颌下和胫前粘液性肌肉的肌电图记录。通气的气流在鼻子和嘴是注册与热敏电阻,和胸部和腹部呼吸运动是由电感体积描记法监测。血氧饱和度(Sa)o2)是由脉冲血氧定量法测量了经皮的指尖的病人。最后,心电图。所有数据都存储在一个电脑polysomnograph能力模拟登记(sida GS、IfM GmbH Wettenberg,德国)。分析睡眠阶段是手动执行每隔30秒Rechtschaffen和羽衣甘蓝的标准。11
阻塞性呼吸暂停被定义为完全停止口鼻流在胸腹的呼吸运动。如果口鼻流和呼吸的胸部和腹部可能会发现,这是定义为一个中央呼吸暂停。Hypopnoea被定义为减少呼吸幅度超过50%对前面的工作信号。所有呼吸暂停和hypopnoeas都需要至少10秒的持续时间。apnoea-hypopnoea指数(AHI)获得的呼吸暂停和hypopnoeas总数除以总睡眠时间(TST)。你好超过10每小时的睡眠时间被认为是诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
在第一个晚上进行了诊断研究。确认阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的诊断后,CPAP疗法给所有病人在第二晚(咏叹调LX, Respironics公司,德国)。所有病人在第三天晚上睡的最后滴定保证足够的压力消除所有的呼吸暂停,hypopnoeas和打鼾。
后使用CPAP在家一个变量的时间长度(范围92 - 265天)患者复查我们的睡眠实验室。遵守CPAP治疗评估时间计数器的读数内置CPAP机器。接受合规被定义为CPAP使用至少5个小时每晚5天。最初选择的适当控制晚上CPAP检查压力和增加如果打鼾和呼吸暂停是再次发现,否则它是尽可能保持不变或减少。
确定没有X等离子体水平
在07.00小时,多导睡眠图后,外周静脉血样被撤回与EDTA和离心管准备2000 rpm 10分钟。浮在表面的等离子体是存储在一个冰箱在-20°C。血样CPAP治疗开始之前和之后(在前两个晚上CPAP疗法和跟进)。没有x水平决定使用一种化学发光技术如前所述。12
短暂,血浆样本deproteinated和双卷0.5 M氢氧化钠和硫酸锌(30%)被添加到样本。混合物在600 rpm动摇连续15分钟,之后离心10分钟13 000 rpm。蛋白质自由上层清液放入埃普多夫杯,600μl的两个部分。样本注入激烈的反应室以恒定流(98°C;600μl /分钟)和室充满了钒溶液(3)氯0.1 M在2 M盐酸定量减少了没有分解产品(硝酸盐和亚硝酸盐)没有。无氧氮160毫升/分钟的流量被用来携带没有通过冷却塔一个化学发光分析仪(UPK 3100;UPK坏Nauheim,德国),不与臭氧反应生成不2。的能量2由光电倍增管发射的光子被过滤,增强,并转换为电压信号。没有浓度(含量计算从这个信号的强度与定义之前校准后气体(没有在无氧氮;德国梅塞尔集团Griesheim, Herborn)。没有水平不断监控个人电脑的帮助下开发的一个程序的作者之一(公里)。最大浓度的增加这两种不同的探针是平均和转换为μM没有x在最初的血浆样品使用校准曲线从之前获得的测量校准样品含有已知浓度的硝酸盐和亚硝酸盐。
一般没有x对照组1浓度被解释为不正常的参考价值x。没有增加xCPAP后被定义为没有变化x的浓度超过2μM。这个切断值被选中,是因为没有的每天变化x个人之间被发现躺在这个范围在早期的实验。
统计分析
所有数据给出的意思(SE)值。的等离子体水平x在两个对照组和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组比较使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试。没有差异x个人价值观CPAP疗法之前和之后进行评估的正反Wilcoxon配对测试在整个阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组和正常血压和高血压阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者。等离子体浓度的差异x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者之间的控制和CPAP被计算进一步量化前后Hodges-Lehmann估计包括95%可信区间(CI)。在执行计算,考虑家庭明智的错误率。p值< 0.05被认为是重要的。
结果
病人的特点
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组12个科目遭受伴随心血管疾病(主要是系统性动脉高血压)。所有患者肾功能正常,只有一个病人患有糖尿病。七个病人有轻微的鸡蛋(200 - 220 mg / dl)。4名患者接受治疗的血管紧张素转化酶抑制剂和八个习惯性的吸烟者。
健康对照组1年龄与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组,但平均体重指数略低于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者。与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组相比,对照组患者2略年长但并不超重。在这一组的高血压患者比例较低(39%比57%,p < 0.05)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的其他特征没有显著差异组和对照组2。
障碍的数据
21个病人参与了这项研究有中度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症明显干扰睡眠架构(数据未显示)。CPAP疗法开始后AHI下降到小于10 / h在所有患者和夜间血氧饱和度显著改善甚至正常化。平均CPAP压力设定在10.0(2.4)厘米H2O。
后平均随访5.5(1.5)个月15例被多导睡眠图重新评估。符合CPAP其中13例患者(平均每晚使用7.1 (1.8)h)和报告改善他们的白天嗜睡。和她一个病人无法睡眠CPAP机入学前两个星期,因为上呼吸道感染。一个病人是不符合CPAP(平均每晚使用3.5 h)。从统计分析这两个患者被排除在外。在控制夜间CPAP压力保持不变在9个病人,必须增加四个病人,减少在两个病人。六个病人失去了跟进因为不符合(4名患者),干预严重疾病(一位病人),或长途居住地(1例)。
没有X等离子体水平CPAP之前
意思是等离子体的没有水平x42.6(2.2)μM健康对照组1比36.7(1.7)μM对照组2 (p < 0.05,无花果吗1)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组没有x水平进一步降低到21.7(1.5)μM,这是非常重要的与两个对照组(p < 0.01为每个比较;Hodges-Lehmann估计-19.7μMμM (95% CI -12.7 - -28.0)和-15.1 (95% CI -8.7 - -22.0)分别无花果1)。
血浆一氧化氮水平的衍生品(没有x)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和对照组1(健康志愿者)和2(病人无阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)。所有数据给出意味着(SE)和个人价值。SE不是描述如果是如此之小,它将被平均值的象征。* * * p < 0.05, p < 0.01。
在查看个人资料时,所有的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者没有降低x水平比对照组的平均值,虽然有一些重叠x阻塞性睡眠呼吸暂停患者和控制(图的水平1)。对不存在的高血压没有影响x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的水平(21.4(2.3)在高血压μM vs 22.2(1.7)μM血压正常的患者;无花果2)。
血浆一氧化氮水平的衍生品(没有x)在(A)高血压和(B)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者血压正常的CPAP之前,经过两天的CPAP,跟进。所有数据给出意味着(SE)和个人价值。* p < 0.05;* * p < 0.01;NS =非重大的。
没有XCPAP后血浆水平
经过两天的CPAP疗法x水平增加到平均的32.1(2.7)μM (p < 0.01与之前相比CPAP;Hodges-LehmannμM估计10.1 (95% CI 2.6 - 16.9))。无x水平保持不变在8例(38%),但增加了13个病人(62%)。没有增加x浓度比血压正常的患者的高血压患者更明显(33.6 vs 30.2(2.2)(4.5)μMμM, p < 0.05,无花果2)。
在跟进没有x水平保持不变(平均32.9(2.3)μM;与pre-CPAP值相比p < 0.01;Hodges-LehmannμM估计12.4 (95% CI 3.6 - 21.0))。与水平CPAP治疗前相比,个人没有x水平仍然是减少在3名患者(23%),但增加了剩余的10位病人(77%)。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者高血压x水平没有显著改变在随访期间(32.2(3.5)μM,无花果2阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者),血压正常的人有一个小但没有进一步大幅增加x水平(33.8(3.1)μM p < 0.05相比,CPAP的水平之后,两个晚上,无花果2B)。
讨论
在这项研究中等离子体的水平x被发现会显著的降低在一群21治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者。经过两天的CPAP疗法x超过一半的患者的水平增加。平均随访时间5.5个月后一个更高比例的患者经常使用他们的CPAP设备没有增加x的水平。
血液样本的测量x早上醒来后不久。硝酸盐和亚硝酸盐以来4 - 7小时的血浆半衰期,10无x浓度达到反映没有一代在夜间,而病人睡着了。也至关重要的理解我们的结果,最近的一项研究发现之间的显著相关性前臂血流的变化以静脉闭塞血清体积描记法和亚硝酸盐浓度。13目前的观察等离子体水平降低x阻塞性睡眠呼吸暂停患者因此建议减少内皮依赖的血管放松,正如前面假设的这种疾病。8,9
健康对照组没有最高x水平,在对照组2中间没有主题x水平,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者没有最低x水平的所有组。有很多变量,可以影响没有x水平时必须考虑讨论这些观察。动脉高血压、糖尿病、慢性肾功能衰竭,血胆甾醇过多、吸烟、和衰老都被证明与等离子体的水平没有下降x。14-19另一方面,硝酸盐和血管紧张素转换酶抑制剂等药物直接或间接增加代没有血管。20.,21
有人可能会认为没有减少x是动脉高血压的比例更高的结果在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组与对照组相比,2。然而,没有x阻塞性睡眠呼吸暂停患者低浓度也在那些未伴有高血压。这个观察与卡尔森的研究一致等那些报道,内皮依赖的血管松弛减少高血压的独立阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。8
是非常不可能的代谢紊乱有重大影响的水平x在我们的研究中。只有少数患者患有糖尿病,都有正常血清肌酐浓度。总胆固醇水平没有在已知与没有下降x浓度。17
吸烟可能会消极地影响等离子体水平x18但它必须记住血样撤回在07.00小时,几个小时后没有吸入香烟烟雾。众所周知,没有生产随年龄增长而减小。19阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组年龄匹配的健康对照组,而对照组患者在2以上。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组和对照组之间的差异2甚至可能被视为更重要。最后,在没有药物的影响x水平必须被考虑。硝酸盐没有采取任何学科的研究,但是同样数量的病人在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组和对照组2服用ACE抑制剂。这些药物可能会导致没有增加x的浓度,21从而可能衰减没有真正的差别x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的水平组和健康对照组。
对照组2中的病人都患有支气管肺的疾病。在气道炎症、支气管肺的疾病可能与高水平的呼出。22然而,这些变化通常不影响血管内隔离间,等离子体的没有水平x。23,24此外,我们的大多数患者免于感染时的调查。
可能限制我们的研究是患者不坚持低硝酸盐或亚硝酸盐饮食已推荐的测量x。10不幸的是,这不是可行的提交所有患者在睡眠实验室这样的饮食,所以我们不能排除混杂的影响个人的饮食没有水平x。另一个潜在的限制我们的研究是控制受试者随访没有重复的测量x。然而,我们认为它不太可能x水平会上升的全部或大部分这些主题在一定程度上与CPAP后阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。最后,方法论的因素,如亚硝酸盐污染血液的试管中EDTA25或出血期间应用止血带压力的影响26可能有偏见的结果。不幸的是,它是不可能控制这些混杂因素但他们可能同等重要的课题研究。
综上所述,在任何的差异x两对照组间的水平可能归因于缺乏心血管疾病健康志愿者而进一步减少x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组的水平被认为是由睡眠相关呼吸障碍本身引起的。最后一个理由我们的结果是有效的CPAP疗法的有效性导致快速而持久的增长x阻塞性睡眠呼吸暂停患者的浓度。
从目前的研究是不可能没有的解释机制x阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。然而,它可能会猜测,断断续续的夜间血氧饱和度下降和/或呼吸暂停相关血液动力学的变化是十分重要的。
阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间低氧血可能影响内皮衍生的生产和分解代谢平衡。没有合成的氨基酸l精氨酸合成酶。硝酸氧化产品迅速代谢,亚硝酸盐和过氧硝酸盐。合成和分解的极度依赖氧气的存在,在其免费或血红蛋白结合的形式。过氧亚硝基的形成主要发生在病理条件下的交互没有超氧化物阴离子。
有证据表明,低氧血与呼吸暂停症可能会导致生产没有下降。首先,氧气是co-substrate没有合酶。其次,最近的数据,但只有以抽象的形式发表,表明没有合酶抑制剂是阻塞性睡眠呼吸暂停患者的显著增加。27第三,也是最重要的一点,缺氧抑制以挪士基因的转录率和稳定的信使rna。28,29日最后,氧自由基已证明能积聚在未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人30.可能会导致一个夸张的破坏。
在每个呼吸暂停血压逐渐上升,从而实施增加血管壁剪切应力。剪切应力主要提高没有释放内皮细胞导致血管舒张。31日慢性暴露的血管床高剪切和压力在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的可能,然而,最终导致内皮损伤和功能障碍与连续释放没有减少,矛盾的血管收缩。32没有增加xCPAP启动后将反映阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关的改善血压变化引起的这种形式的治疗。
指出Duchna是很重要的等没有找到恢复血管灌注后的响应性阻塞性睡眠呼吸暂停患者硝化甘油。9这表明,缺陷在第二信使系统激活不可能导致的损失在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症内皮依赖的血管松弛。这种干扰可能会因此增加了目前观察到的减少没有代阻塞性睡眠呼吸暂停患者。
本研究的发现可能有重要的临床意义。没有系统的缺乏可能导致高血压和动脉粥样硬化的发展,从而在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症心血管疾病的出现。CPAP治疗被认为正常化阻塞性睡眠呼吸暂停患者的预期寿命的有利影响心血管疾病的进展。2,3然而,CPAP疗法的机制负责这个有益的效果不是很好理解,而且是至今为止的证据表明,CPAP减少心血管发病率和死亡率主要来自流行病学的观察。33因为没有缺陷在心血管疾病的发病机制有重要的作用,我们假设,没有增加x水平开始后发生CPAP疗法可能构成一个机制CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停患者节省生活。
总之,血浆一氧化氮水平的衍生品在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症显著降低,可能增加了短期和长期的CPAP治疗。虽然确切的机制还有待观察完全阐明,它可能发展的重要意义阻塞性睡眠呼吸暂停患者的心血管疾病和救生CPAP的效果。
确认
这项工作包含C鲁克博士论文的一部分。这是由Respironics公司的科研补助金,德国。