抽象的
背景:alpha-1抗酸胆量缺乏经常被识别出来。具有症状的个人经常经历长期诊断延误。虽然延迟诊断被逻辑被认为与不利影响有关,但确认证据表明诊断促进危害的延迟稀疏。目前的研究表征了延迟诊断与诊断时的临床状态之间的关联。
方法:新诊断的患者严重缺乏alpha-1抗抗核蛋白,接受了评估自我报告的诊断延迟,圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和COPD评估试验的问卷调查问卷。检索肺活量测量结果和诊断延迟间隔与FEV之间的关系1评估%预测,SGRQ和COPD评估试验。
结果:招募了四十个科目(31种PI * ZZ,9种带有PI * SZ)。FEV的值1%预测,SGRQ和COPD评估试验分别用于17,40和32个受试者。诊断延迟间隔与所有结果之间的关系定向平均值与增加诊断延迟的不利影响一致。对于每次额外的诊断延迟,主题的FEV1%预测下降0.3%(P= .66),SGRQ总得分增加1.6分(P<.001),COPD评估测试得分增加0.7分(P= .004)。
结论:该分析的结果与延迟诊断的α -1抗胰蛋白酶缺乏与更严重的copd相关症状和功能状态,以及气流阻塞恶化的趋势相一致。鉴于α -1抗胰蛋白酶缺乏与肺气肿加速进展有关,这些发现强调了早期发现α -1抗胰蛋白酶缺乏症的重要性,并加强了在所有有固定气流阻塞的成人和严重α -1抗胰蛋白酶缺乏症患者的一级亲属中进行α -1抗胰蛋白酶缺乏症检测的指导方针。
介绍
α-1抗胰蛋白素缺乏经常被识别出来,持续存在于多年延迟诊断的证据以及受影响个人在诊断前看到多个医生的需求。1- - - - - -7与此同时,α-1抗酸胆量缺乏是一种渐进疾病,证据表明,具有严重缺陷的个体经历肺功能和肺密度的损失。8,9因此,有理由怀疑诊断严重α -1抗胰蛋白酶缺乏症的延迟与最初诊断时的临床状态恶化有关。简单地说,我们假设诊断α -1抗胰蛋白酶缺乏症的延迟时间越长,患者的肺气肿就越严重,患者的症状就可能越严重。
实际上,在包括克罗恩病的其他疾病中,在包括克罗恩病的其他疾病中建立了延迟诊断和临床状况之间的关联和临床状况之间的关联。10嗜酸性食管炎,11银屑病关节炎,12和spondyloarthritis。13在α -1抗胰蛋白酶缺乏症中,与延迟诊断可能造成伤害的观点一致,因肺部症状诊断为该病的患者的预后比那些被诊断为无症状的先证家庭成员的患者差。14然而,令人惊讶的是,尽管有证据表明伴随着α-1抗核血症缺乏的肺气肿是进步的,但对于我们的知识,直接证据表明α-1抗胰蛋白酶缺乏症危害的延迟诊断不可用。
本研究旨在解决诊断延迟在α-1抗胰蛋白酶缺乏的临床影响。我们假设初始症状和初步诊断之间的延迟延迟初始诊断时初始症状缺乏的初步诊断将与临床状况恶化相关。检查这个假设,我们评估了Spirometry,St George呼吸问卷15(SGRQ)评级,以及COPD评估测试16,17(猫)在初步诊断时具有严重缺乏α-1抗抗酸抗糖浆的个体的分数。
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目前的知识
Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏经常被识别出来,持续存在延迟诊断的证据,并且在诊断前需要看到多个医生。怀疑是合理的,可怀疑诊断严重的α-1抗胰蛋白酶缺乏症的延迟与初步诊断时的临床状况恶化。
这篇论文对我们的知识有什么贡献
目前的研究表明,诊断延迟与α -1抗胰蛋白酶缺乏的临床恶化有关。具体来说,在每年的诊断延迟中,圣乔治呼吸问卷得分上升了1.6分,慢性阻塞性肺病评估测试得分上升了0.7分,两者在统计学上都具有显著性。较长的诊断延迟和较低的FEV之间的关系1百分比预测与诊断延迟的不利影响方向一致,尽管没有统计学意义。对于具有症状的受试者,但没有家庭成员具有alpha-1抗抗核蛋白缺乏,可能已经提示出现在测试中位诊断延迟间隔为5.0 y。
方法
该研究由Chesapeake机构审查委员会Mod00187898批准。符合条件的受试者在2016年12月至2018年12月期间,基于他们的管理医师对诊断实验室,Biocerna(Fulton,Maryland)提交验血的血液测试,符合条件的受试者的缺乏缺乏alpha-1抗霉缺乏症。α-1抗胰蛋白酶缺乏症被定义为具有与增强的肺气肿风险相关的基因型(例如,pi * zz,pi * null unull,pi * sz)和/或血清α-1抗抗胰蛋白酶水平低于保护血清α-1抗胰蛋白酶素为11μm(或57 mg / dl)。18在Biocerna (Gaithersburg, Maryland)提交检测的标本使用Biocerna代表CSL Behring (King of Prussia, Pennsylvania)开发的DNA Advanced Alpha-1筛选测试进行分析。使用与罗氏免疫测定、AAT2和c反应蛋白第3代配对的血清分离卡(罗氏,巴塞尔,瑞士)进行血清α -1抗胰蛋白酶水平的定量分析(正常α -1抗胰蛋白酶和c反应蛋白(CRP)范围分别为90-200 mg/dL和<5 mg/L)。通过靶向基因分型(TaqMan, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts)对α -1抗胰蛋白酶基因型进行定性评估,并通过等电聚焦(Sebia USA, Norcross, Georgia)进行验证。
在确认合格的实验室结果后,Biocerna实验室的研究协调员(EF)召集潜在受试者,邀请他们参与这项研究,包括完成一个简短的电话采访,内容如下:人口统计学特征、α -1抗胰蛋白酶缺乏症家族史、吸烟史、体征和症状、α -1抗胰蛋白酶缺乏症发作与最初诊断之间的时间关系、在最初诊断前,针对可归因于α -1抗胰蛋白酶缺乏症的保健提供者的数量以及SGRQ。15受试者还完成了一个简短的邮件调查(CAT)16,17),并要求研究人员接受肺功能测试结果。
初步诊断的日期定义为确认在Biocerna(称为时间零[T)进行α-1抗抗核蛋白缺乏的实验室测试的日期0] 在这个研究中)。诊断延迟间隔定义为初始α-1抗酸性蛋白缺乏症状和T的初始α-1抗核缺乏症状和T之间的时间0.确保受试者的症状和功能状态的时间巧合0根据受试者的肺功能值,如果在T前6个月至T后6个月的窗期内进行肺功能测试结果被认为是合格的0(图。1一种)。当新诊断的受试者是无症状的(例如,受α-1抗胆蛋白缺乏影响的个体的家庭成员时,诊断延迟间隔被分配为零值。以符合其被验证的方式进行电话使用的方式管理SGRQ。19肺功能测试的参考值是基于个别实验室的标准,但通常是基于国家健康和营养检查调查20.或knudson.21.参考方程式。
分析策略和统计方法
主要目的是评估alpha-1抗胰蛋白酶缺乏诊断的延迟是否与最初诊断时的临床状态恶化有关。用散点图图解说明诊断延迟和每个临床状态结果(FEV)之间的关系1%预测,sgrq和cat)。我们覆盖了最小二乘(线性回归)线和局部加权平滑曲线。从每个简单的线性回归中,测试回归系数(斜率)以确定它是否与零显着不同,这表明了线性关联。呈现是由此产生的斜坡,95%CIS,和P值。这些分析被反复评估在最初诊断为α -1抗胰蛋白酶缺乏症和T0.对PI*ZZ患者进行亚组分析。
准备了“决策树”图以研究哪种数据特征(诊断方法,呈α-1抗胰蛋白酶缺乏症状,吸烟状态,环境暴露和肺病疾病组合的症状)确定了诊断延迟间隔。在此过程中,考虑所有数据特征,并尝试并测试不同的分割点以查找生成具有类似诊断延迟间隔的对象组的分割。此外,建立了一个随机森林来评估和排列每个功能的重要性。
通过使用斜坡的线性回归测试进行样本尺寸计算。当假设诊断间隔中的2 y的SD和20%在FEV中1%预测,60名参与者将以5%的显着性水平提供80%的功率,以检测至少3%的斜率(FEV1%每年预测的诊断延迟),从而拒绝斜率为零的空假设。所有测试均为2次尾,使用显着性水平为0.05。通过使用JMP专业版13(SAS Institute,Cary,North Carolina)和SAS版本9.4统计软件(SAS Institute)分析数据。
结果
四十个科目(31次PI * ZZ,9名与PI * SZ)参与了该研究(表格1).二十二个受试者(55%)是女性。平均值±SD AGE为59.4±14.0 y。四个受试者(10%)是目前吸烟者,21例(58%)是出吸烟者。用于接受alpha-1抗胰蛋白酶缺乏测试的原因如下:有症状(n= 23[58%]),有α -1抗胰蛋白酶缺乏症(n= 6 [15%]),具有α-1抗酸胰蛋白缺乏的家庭成员,但没有个人症状(n= 5 [12%]),并有另一个有理由进行测试(n= 6 [15%])。因此,40个(71%)中的29个(71%)由于症状而诊断,通常是呼吸困难(表格1).17名受试者符合肺测量标准,40名受试者符合SGRQ标准,32名受试者符合CAT标准。
中位数(q1q3.;整个队列的最大诊断延迟间隔为2.9年(0-10.7年;26.8 y) (图。1B).在29名因症状诊断的受试者中,中位数(Q1q3.;最大)诊断延迟间隔更长,5.0 y(2.3-15.9 y; 26.8 y)(图。1C)。对于具有症状的23项受试者,但没有报告的家庭成员具有α-1抗酸胰蛋白酶缺乏,中位数(Q1q3.;最大)诊断延迟间隔也为5.0 y(2.9-14.9 y; 23.9 y)。
一个观察决策树,指示哪些功能最能够区分经历短暂的长期诊断延迟间隔的受试者图2..初始自我报告的症状,α-1抗抗核蛋白检测的原因以及吸烟状态被确定为最有影响。呈现症状的缺失值表明,受试者没有症状,而且诊断患有α-1抗核蛋白缺乏或其他原因进行测试的家庭成员。患有喘息或其他症状的患者,或者接受过症状或受影响的家庭成员的原因进行测试的患者也经历了短暂的诊断延迟间隔(平均1.1 y)。然而,当患有呼吸短促或咳嗽的患者时,特别是前吸烟者,诊断延迟间隔特别长(平均12.5 y)。
中位数(q1q3.;最大)在整个队列初始诊断之前看到的医疗保健提供者的数量为2(1-3; 12)。对于由于α-1抗核缺乏症缺乏症状而确定的29名患者,在诊断α-1抗核蛋白缺乏之前,在α-1抗核缺乏之前,29个受试者(86%)中出现了3个提供者(2-4; 12)的中位数(86%)在初步诊断之前看到多个提供商。
诊断延迟间隔与临床状态之间的关系定向一致,与增加诊断延迟的不利影响。SGRQ总得分显着增加(下降1.6点[P< .001]),随着诊断延迟的增加,CAT评分也增加了0.7分[P= 04]) (图3.A和B,图4.一个,表2.)和所有SGRQ组件分数(全部P≤.02)(表2.).每延迟一年,FEV1%预测下降0.3%;这种趋势没有达到统计学意义(P= .66)。
SGRQ总数的增加与临床状态的恶化之间存在显著的关系(图4.B)和SGRQ影响,其趋势不显著,与SGRQ症状、SGRQ活动和CAT的延迟诊断的不利影响方向一致。例如,初次诊断前每多见一个供者,CAT评分增加1.2分(P= .21)。在PI * ZZ的31个受试者中只有类似的分析显示出方向一致的结果,增加了诊断延迟增加的不利影响和在初步诊断之前看到的医疗保健提供者的数量(表2.).该亚群体分析消除了在PI * SZ受试者中由Milder疾病混淆的可能性,其中一些人可能没有临床疾病。当将分析限制为具有PI * ZZ的受试者时,FEV之间的关系1%预测和卫生保养提供者的数量变得一致,效果有害(斜坡,-1.1),尽管这种关系仍然是无情的(P= .65)。
讨论
该研究的结果表明,在初步诊断时,较长的诊断延迟与恶化的临床状态(如SGRQ和CAT的特征)有关。诊断延迟与下FEV之间的关联1预测T时%0虽然没有实现统计学意义,但也与延迟诊断的不良影响一致。同样,随着所见用于抗胰蛋白酶缺乏症状的医疗保健提供者的数量增加,患者的临床状况基于SGRQ总,影响和症状分数恶化。
目前的研究扩展了可用知识,表明诊断延迟与α-1抗胰蛋白酶缺乏的临床缺乏有关,从而强化了建立诊断的必要性,正如官方指南所批准的那样。18,22.- - - - - -25.具体来说,2003年美国胸部社会/欧洲呼吸学会指南188bet官网地址18建议通过使用固定的气流障碍对肺功能测试进行血清抗胰蛋白酶缺乏的肺功能检测来测试所有成年人,理想情况下,血清α-1抗胰蛋白酶水平和基因型。22.加拿大人,23.阿根廷人,24.和西班牙语25.指南还建议在具有固定气流障碍物的个体中测试α-1抗酸抗胰蛋白酶缺乏。明确的证据表明,α-1抗胰蛋白素缺乏平均相关,肺功能的加速下降,估计平均每年FEV1在国内心脏,肺和血液研究所的血糖缺乏缺乏抗酸性血症的个体中,从未,前和目前的吸烟者的下降率分别下降67,54和109毫升/ y。8,18这个和其他研究结果表明,延迟诊断造成伤害的风险,但对于我们的知识来说,这一点以前没有明确地证明。
通过这种方式,目前的研究扩展了以前的知识。Stoller等人的一项早期研究提出了与α -1抗胰蛋白酶缺乏症延迟诊断相关的间接先前证据。1在一项300名PI*ZZ患者的队列研究中,自我报告的α -1抗胰蛋白酶缺乏在人际关系、就业和保险状况方面的不良后遗症发生率很高,75.3%的受访者报告至少有一种此类不良影响。还有Tanash等人14表明,与正常年龄和性别匹配的群体相比,α-1抗胰蛋白素缺乏和肺症状的个体对α-1抗胰蛋白酶缺乏和肺症状的症状缩短了生存率,而患有无症状和抗胰蛋白酶缺乏的个体,并且被诊断为家庭成员被诊断出来alpha-1抗真菌素缺乏正常预后。
目前的研究通过在延迟期间展示了初步诊断时,在诊断延迟期间(以及在初步诊断之前看到的医疗保健提供者的数量)之间的关联之间的关联。临床效应验证措施验证措施的临床影响。例如,对于SGRQ的4分,具有最小重要的临床差异26.猫分数为2分,27.对当前数据的分析表明,2.5-3年的诊断延迟与临床上重要的功能和症状状态恶化相关(如诊断延迟每年SGRQ上升1.6点,CAT上升0.7点[表2.])。
本研究的局限性值得讨论。首先,由于第一个可归因于α -1抗胰蛋白酶缺乏症的发病日期取决于患者的回忆,诊断延迟间隔必须自我报告,而不需要独立确认。尽管这一局限性影响了许多报告诊断延迟间隔的研究,1,2,4,6,7在许多研究中,随着时间的推移,中值估计在5到8年之间的惊人一致性支持了估计的稳健性。值得注意的是,在目前的研究中,2.9年诊断延迟的总中位数可能因纳入本系列中无症状和因α -1抗胰蛋白酶缺乏症家族史而确诊的受试者而降低。具体来说,对于23名有症状但没有家族成员患有α -1抗胰蛋白酶缺乏症(可能促使本研究进行早期检测)的受试者,中位数(Q1q3.)诊断延迟间隔(5.0 [2.9-14.9])非常类似于以前的估计。
目前的研究不足以显示诊断延迟对FEV的影响1% 预料到的。初始功率计算表明,需要60名受试者,每年显示3%的FEV下降1%预测的诊断延迟年,但研究应计量比预计慢。此外,预定时间资格窗口中的肺活量测量测量值仅适用于40个受试者中的17个,这可能会混淆到FEV之间的观察到的关系1%预测和诊断延迟间隔。也就是说,通过认识到涉及的少数科目,可提供的那些具有符合条件的肺活量测量测量的受试者是整个群组的关于人口统计和演示特征(见补充表1http://www.rcjournal.com).此外,较长的诊断延迟和较低的FEV之间的关联1%预测的是与诊断延迟的不利影响一致。
结论
在α-1抗胰蛋白酶缺乏时初步介绍时较长诊断延迟和临床状态之间的临床状态之间的显着关联,目前的研究强调了早期诊断α-1抗胰蛋白酶缺乏的重要性,以与多个官方指南建议保持一致.8,18,22.,25.早期诊断允许积极的戒烟努力,指导避免与α -1抗胰蛋白酶缺乏症临床状态恶化相关的吸入颗粒物,28.在该常染色体分析条件下,靶向检测证书的一级亲属。增强疗法的当前可用性,已被证明是α-1抗胰蛋白酶缺乏的肺气肿进展缓慢9新兴疗法的前景29.加强这项建议。
脚注
- 通信:Vickram Tejwani MD,肺部和临界护理部门,1830年E.纪念碑街,五楼,巴尔的摩,MD 21205.电子邮件:tejwani在}{jhmi.edu.
该研究得到了CSL-Behring的补助金支持。
Tejwani博士,日本博士,FYE和Sanders先生在研究期间报告了CSL-Behring的赠款。Stoller博士作为alpha-1抗真菌症缺乏的各种公司的顾问,包括Grifols,Shire,CSL Behring,Arrowhead Pharmaceuticals,23anderme,Inhibrx和顶点;已收到CSL Behring,全国心脏,肺和血液研究所以及alpha-1基础的赠款资金;并作为Alpha-1基金会董事会的成员。
Tejwani博士在2017年10月29日,加拿大多伦多举行的美国胸部医师会议上的初步结果进行了口头展示。
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