文摘
对可溶性蛋白质Ags Th2-skewed免疫力的表达出现在正常环境中被公认为特应性过敏性炎症的主要原因。相比之下,nonallergic正常个体显示低水平对同一Ags Th1-skewed免疫力(“过敏原”),这是被视为授予保护Th2-dependent过敏敏化。的类型T细胞记忆,开发针对这些Ags目前被认为是环境和遗传易感性因素之间复杂的相互作用的结果,它发生在出生后出现时,天真的免疫系统直接面对外部环境。本研究的结果挑战这个一般概念。我们将演示在这里第一次Th2-skewed反应常见的环境过敏原,包括il - 4、IL-5, il - 6, IL-9, IL-13,存在于几乎所有新生婴儿和由高水平的il - 10的生产。此外,这些反应在24 h(显而易见的文化启蒙,反对秘密体外T细胞启动的重大贡献和/或分化。这些发现暗示过敏性疾病的主要病因学的因素可能不是最初的收购有浓度过敏原特异性Th2-skewed免疫力本身,而是可能免疫偏差机制的效率,这在正常胎儿免疫反应(nonatopic)个人定向这些Th1细胞因子表型。
Th2-skewed无处不在的环境过敏原抗体的表达是过敏性表型的标志,与Th1-like模式,正常的成年人在生活中稳定表达(1,2)。这些不同模式的T细胞免疫是最清楚地看到在反应机载过敏原在室内环境中,负责大部分的过敏疾病在社区内(3)。关键问题与过敏性疾病的病因是:这些替代形式的Th记忆是如何对环境过敏原最初印在免疫系统,特别是的选择依据是什么潜在致病性Th2-skewed记忆个体基因倾向于特异反应性?
过敏的一个中央谜文学是“敏感窗口”的概念在初级阶段。这个概念来源于广泛的流行病学文献综述4表明产后早期暴露于高水平的过敏原,以最大化“出生在花粉季节,后续的风险表现在成年后的过敏反应的过敏原。这表明婴儿期过敏原的免疫系统容易使孩子走向发展的长期Th2-skewed有浓度过敏原特异性免疫记忆。此外,现有的证据表明,这种风险是最高的儿童过敏性的父母或兄弟姐妹,即。,对于那些特异反应性基因型(5)。
最近发现有关产后发展的免疫功能提供了一种可能的解释这一现象。它已被证实在一系列的独立研究,从婴儿PBMC (6)和新生儿(7,8,9,10,11)与积极的过敏性家庭历史Th1细胞因子的分泌能力下降(尤其是IFN-γ)相对于家庭history-negative同行,和有人建议推迟产后成熟细胞免疫功能的重要方面可能是一个关键因素的遗传易感性过敏性疾病(6,12)。
与一般假设一致,回顾最近的一项研究(13)已经表明,表达的特异反应性12-yr-old孩子中是最普遍那些先前未能开发Th1-dependent延迟结核菌素过敏对卡介苗(BCG)疫苗接种婴儿期。有关这个问题,个别孩子前瞻性seroepidemiologic研究(综述14表明血清Ab反应对环境过敏原通常开始出生几个月后,符合主要免疫反应的起始天真的免疫系统遇到这些首次刺激;缺一个瞬态Th1-related函数类型的报道(13)可能因此增加选择的可能性Th2-skewed记忆在这些早期的反应。
然而,另外一个最近的证据表明,在这个过程中可能会有额外的复杂性。值得注意的是,低水平淋巴组织反应吸入剂和食物过敏原在脐带血(CB)已报告3(8,15,16),这表明最初的启动有浓度过敏原特异性T细胞反应可能发生在出生之前。然而,这些说法并不是普遍接受,是公认的allergen-reactive T细胞的起源在CB尚未正式成立(例如,他们可能的起源),和没有重要数据有关T细胞效应的功能。本研究解决这些问题和相关用人60新生儿的脐带样本,要么有或没有一个家庭过敏史,第一次提供正式证明胎儿起源的T细胞的反应以及综合各自的细胞因子的照片档案。
材料和方法
主题
这项研究是由玛格丽特公主医院伦理委员会批准(西澳大利亚珀斯)。CB捐助者被列为高危基因(人力资源)或低风险(LR)过敏的基础上一个标准化的问卷回答的母亲,人力资源被定义为≥1一级相对积极的过敏史(6,17)。
准备和刺激脐带血单核细胞(CBMC)
CB样本收集获取知情同意后从各自的母亲。集合是由19-gauge针插入胎盘静脉,经过仔细擦酒精清除所有污染孕产妇的血。CBMC培养7天在microwells 10一式三份6采用无血清细胞/毫升(详细18),单独或在下列刺激之一:未屋尘螨过敏原(HDM)提取(10μg /毫升),未分离黑麦草花粉提取物(WRE;10μg /毫升),胆汁d 1过敏原(30μg /毫升),卵子(100μg /毫升),β-lactoglobulin(10μg /毫升)或破伤风类毒素(0.5低频/毫升);这些浓度是确定为最优体外T细胞刺激的初步实验。DNA合成是衡量公司的3H]胸苷在7天的时间点,脉冲标记后6天。数据表示为δdpm /文化、指定级别的公司背景(如果)以上控制文化。反应背景和> > 2×1000 dpm背景被认为是积极的(18)。
控制潜在的刺激效果有限合伙人的污染在过敏原提取物,进行一系列的平行研究比较过敏原刺激CBMC的存在和缺乏多粘菌素B水平阻塞PBMC 100 ng / ml LPS刺激。
在一个单独的一系列实验,CD4细胞+T细胞从休息和准备allergen-stimulated CBMC雇佣CD4细胞+Dynabeads (Dynal m - 450;Dynal,奥斯陆,挪威)使用珠:CD4细胞≥4:1的比例和纯化+细胞随后被释放的珠子使用Dynal Detach-a-bead试剂按照制造商的指示。细胞CD4的内容−和CD4+分数被流式细胞仪监测,采用fluorochrome-conjugated anti-CD3, anti-CD4, anti-HLA-DR。指定的下面,细胞分数是培养有或没有过敏原,单独或复合后在不同的比率。
表位分析CBMC应对卵子
一系列的28个顺序重叠肽生成卵巢分子,包括19即重叠5、合成。他们集中在(顺序)的三个,在最后引入复制小文化区个人10μg /毫升的浓度。(3H] DNA合成确定后7天,和个人的反应得分为正/负如上所述。
推导有浓度过敏原特异性CBMC克隆和DNA类型
T细胞克隆特定的HDM卵子过敏原来自CB样品通过基于这些前面描述的方法(19)。短暂,allergen-induced T细胞爆炸从天收获6卵子——或者HDM-stimulated文化和克隆通过限制稀释在寺崎微型板块的存在X-irradiated不等的脾细胞作为馈线细胞。选择克隆被多克隆扩大刺激,休息,和测试标准lymphoproliferation过敏原特异性试验系统使用X-irradiated同源T cell-depleted CBMC APC,雇佣一个无关的Ag)控制。有浓度过敏原特异性克隆被冷冻保存,直到所需的类型。后者过程中,基因组DNA提取到phenol-chloroform从1)克隆平行样品,2)PBMC的母亲从最初的CB捐赠,和3)PBMC CB捐助6岁。一百毫微克的DNA扩增PCR使用fluorescence-labeled两个位点的引物。本报告的数据ACTBP2微卫星位点(actin-binding蛋白质(20.))。PCR电泳分离的产品6%的丙烯酰胺测序凝胶,和个人碎片被荧光可视化和计算机辅助扫描。
有浓度过敏原特异性细胞因子CBMC的反应
CBMC培养了24小时仅在中等或中等补充与最佳刺激HDM浓度或卵巢过敏原。上层清液的化验的存在il - 6、il - 10,和IL-13采用商业ELISA试剂盒(CLB实验室,阿姆斯特丹,荷兰)。对下级产生细胞因子(il - 4, IL-5 IL-9, IFN-γ)加上β-actin,特定的信使rna在细胞颗粒测量标准化的半定量rt - pcr(描述21)。
短暂,RNA提取使用RNAzol B,从细胞颗粒和互补dna转录使用益生元(dT) 15和禽成髓细胞瘤病毒逆转录酶在核糖核酸酶抑制剂的存在。PCR反应,采用特定的引物il - 4, IL-5, IL-9 IFN-γ,β-actin + t+(生物技术、西澳大利亚)聚合酶,进行在一个可编程thermocycler(优秀的,诺沃克,CT)。个人与每个引物组循环分析,和周期数据选择相应的放大线性相位的反应。验证预期的PCR产物的大小是通过分析在1.5%琼脂糖凝胶。样品PCR产品手动dot-blotted到尼龙膜与生物素化的双链探针杂交过夜;绑定是由化学发光可视化使用商业套装(ECL免疫印迹试剂,Amersham国际白金汉郡,英国)(代表性样本系列图1所示⇓)。计算机辅助光密度扫描探针绑定是估计的数量。每个测试样本的强度表示为一个比例相对于其各自β-actin控制。
![图1所示。](https://www.jimmunol.org/content/jimmunol/160/10/4730/F1.medium.gif)
点污点分析il - 4代表特定的信使rna生产一系列CBMC样本刺激HDM或卵巢过敏原。RNA样本控制和刺激文化源自13 CBMC样本反向转录,放大,涂抹,杂化与il - 4的双链探针具体详细材料和方法。
结果
淋巴组织反应环境过敏原
CBMC反应纯化过敏原准备和破伤风类毒素Ag)如图2所示⇓。绝大多数(83%)的这些60正常胎儿显示积极的对一个或多个淋巴组织反应常见的过敏原。最常见的反应是整个HDM提取物(46%)、β-lactoglobulin(44%),和卵巢(42%)。样本中所占的比例也回应了黑麦过敏原(24%)和胆汁d 1过敏原从猫(22%)。样品测试的子集与纯化Der p 1 (HDM)的主要过敏原,和73%显示积极回应(没有显示)。只有3%的破伤风类毒素显示任何回复。没有积极回应的频率差在出生时人力资源和LR样本;然而,中值,意思是,和一系列反应过敏原都更高的人力资源组,尽管这些差异没有统计学意义使用非参数测试。
淋巴组织反应的过敏原,CBMC Ags。捐赠者CBMC高危基因(人力资源)和低风险(LR)特异反应性,家庭历史的基础上,培养了7天在microwells和无过敏原,详细材料和方法。DNA合成是衡量公司的3H]胸苷在每个文化和表达为δdpm, 7天以上指定级别的公司背景(如果)控制文化。每个点代表一式三份的意思是显示一个人CBMC样本。
初步假定的胎儿T细胞反应的抗原决定基映射到一个选定的过敏原(卵子)22日进行CBMC的样本获得进一步定性信息有关新生儿过敏原的识别。这些实验利用一组28重叠肽生成卵巢分子。由于细胞的数量限制可用每CBMC样本,不可能对每一个测试每个CBMC的28个卵子肽,因此对于大多数的实验,肽顺序汇集在三组。22 CBMC的测试,14日回应≥2这些肽池(图。3⇓),每一个都包含多个卵巢抗原表位。在一个较小的后续一系列7 CBMC样品含有足够的细胞单独测试卵巢肽的全套,平均六肽公认CBMC(数据没有显示)。这表明,这些胎儿免疫反应包括卵巢内多个区域的识别分子,因此可能针对本机Ag),而不是少量的抗原表位打Ag)。
原油的抗原决定基分析CBMC对卵子的反应。复制样本22 CBMC刺激了7天与汇集卵子肽详细材料和方法之前确定的3H] DNA合成。采取了积极回应的,(3H]胸腺嘧啶核苷掺入水平刺激文化≥两个背景和> 1000 dpm以上背景。反应在人口测试显示频率分布直方图。
实验结果如图4所示⇓地址的假设CBMC准备展现有浓度过敏原特异性淋巴组织反应包含胎儿Ag)特异性T细胞表现出相同。为了测试这个假说,T细胞克隆来自淋巴母收获来自大部分文化最初的CBMC刺激卵子或HDM过敏原和随后引发刺激证实了各自的特异性过敏原的存在同源装甲运兵车从低温贮藏的T cell-depleted CBMC。DNA提取的胎儿从母体细胞克隆与平行样品和PBMC在CMBC捐赠者的收集岁6个月,使用微卫星基因分型在两个多态基因位点。图4⇓展示了代表的两个位点检测结果,清楚地说明的胎儿起源克隆。相同的结果通过考试第二放大产品的轨迹。这些发现与同等面板的克隆复制第二个捐献者。这些数据提供了首次直接证明了有浓度过敏原特异性T细胞在CBMC样本可以来源于胎儿和并不一定与母体细胞污染的结果。
微卫星DNA类型从假定的胎儿T细胞克隆。提取的DNA进行了分析通过PCR扩增多态性DNA标记actin-binding蛋白质微卫星ACTBP(插图),以及标记D11S554(未显示),详细材料和方法。分析了PCR产物测序凝胶在一起等位基因标记。说明克隆显示多态模式相同的样本相同的年龄和捐助6 mo在各自的母体基因型完全不同。
细胞因子生产allergen-stimulated CBMC
本研究涉及的主要重点详细分析的细胞因子生产allergen-stimulated CBMC的反应与原型食品过敏原刺激卵子,典型的吸入性过敏原,HDM。由于预期低前体allergen-reactive这些胎儿细胞的频率响应,至少106细胞使用每个测试样本。此外,根据积累的证据表明,交替期间为Th细胞分化途径的选择明显免疫诱导细胞因子在现场环境的影响初始T细胞激活,我们选择集中在体外T细胞刺激后24小时时间点。
il - 4水平,IL-5、IL-9 IFN-γ蛋白在这些allergen-stimulated文化低于商用ELISA检测的局限性,需要依赖semiquantification rt - pcr的特定的信使rna。如图5所示⇓明确的老年病mRNA生产特定的il - 4, IL-5, IL-9经常被观察到LR和人力资源组,采用PCR 42和43个周期。然而,所需的使用至少47周期检测allergen-induced IFN-γ信号,和IFN-γ-specific mRNA老年病中只有一小部分allergen-stimulated文化(没有显示)。这一发现与我们目前的经验检测等效IFN-γ反应5岁的儿童和成人在他们40和32个周期,分别是充分的为特定的信使rna检测(Ref 21和实验进展)。
有浓度过敏原特异性细胞因子mRNA CBMC的生产。CBMC培养了24小时仅在中等或中等补充与最佳刺激HDM浓度或卵巢过敏原。β-actin mRNA特定,il - 4、IL-5 IL-9(如图所示),和IFN-γ(未显示)是由标准化的半定量rt - pcr的详细材料和方法。数据表示为细胞因子的比率——/β-actin-specific mRNA为个人控制样本(如果)和并行allergen-stimulated文化(加入了实线)。
ELISA筛选24小时上层清液从allergen-stimulated文化最初透露,两个细胞因子,il - 10和IL-13容易衡量样本LR和蛋白质水平的人力资源组。有浓度过敏原特异性分泌IL-13蛋白质中发现文化的刺激与过敏原,多达10个pg / ml培养液(图6所示⇓)。然而,这些反应黯然失色平行il - 10生产在同一allergen-stimulated文化涉及分泌的细胞因子水平3000 pg / ml培养液。这种高水平的il - 10在allergen-stimulated批量生产文化反映了结果与特定的T细胞克隆(表我⇓)。在完成这一系列的实验中,样品的上层清液控制和HDM-stimulated文化仍然可以从35以上人力资源组的成员使用。ELISA分析这些浮层显示有浓度过敏原特异性老年病的il - 6分泌在24的35个样本测试,这是非常重要的在人口水平(图6所示⇓)。然而,克隆产生不,或低水平的il - 6,表明il - 6生产的大部分文化CBMC可能从non-T细胞来源。这种可能性在下面描述的实验进一步检查。
有浓度过敏原特异性的il - 6、il - 10和IL-13蛋白质。上层清液从所有文化在图5的实验⇑最初分析il - 10和IL-13蛋白质使用标准商业ELISA试剂盒。在研究结束时,剩余样品从35 il - 6的人力资源小组的成员进行了分析。数据显示代表组意味着±SE。开酒吧,背景(如果)文化;与HDM孵化酒吧、文化刺激;黑条、文化刺激卵子。组之间的差异分析方法t测试:*,p< 0.05;* *,p< 0.01;* * *,p< 0.001。
细胞来源有浓度过敏原特异性细胞因子在散装CBMC文化生产
三组实验研究为了解决这个问题,集中在细胞因子产生足够数量是可测量的蛋白质。首先,评估可能影响细胞因子的生产污染有限合伙人在过敏原样本,我们刺激一系列的CBMC 100 ng / ml的有限合伙人,或者卵子HDM水平上面使用,存在与否的1μg /毫升多粘菌素b上层清液收集在24 h和化验的il - 6和il - 10;多粘菌素B抑制LPS-induced细胞因子刺激生产,但并不影响过敏原(数据未显示)。
第二,纯化CD4+细胞被分开休息CBMC或来自CBMC文化与HDM 20-h刺激后或卵子CD4的相对作用的进一步评估+T细胞与其他细胞类型在这些细胞因子的反应。CD4+实验中使用的纯度的浓缩铀的分数低于92年由CD3的95%+/ CD4+T细胞HLA-DR < 2%+CD4细胞,−分数由HLA-DR 40 - 55%+CD4细胞< 3%+细胞。在实验如图7所示⇓一夜之间,CBMC precultured过敏原在分离;在新鲜培养基分离分数是recultured进一步24 h和上层的细胞因子的化验。很明显,il - 10和IL-13是完全由CD4+T细胞在此系统中,而相比之下,> 90%的il - 6可归因于CD4生产−细胞分数。
有浓度过敏原特异性细胞因子生产T vs non-T CBMC的分数:过敏原刺激后细胞分离。CBMC刺激了18 h和最优的卵子或散装HDM文化水平1.0毫升,圆底管,渴望收获,分离CD4细胞+T / non-T分数中描述材料和方法。non-T分数是回到原来的管子,里面附着单核细胞和CD4+T细胞被置于新鲜管;中等文化进行一个额外的24小时(过夜)时期中没有进一步的过敏原的补充,为细胞因子和上层清液然后化验。数据显示均值±SE 5样本。孵出酒吧,HDM prestimulation;黑条,卵巢prestimulation。
实验结果如图8所示⇓采用替代的方法,聚焦HDM-induced生产潜在的单核细胞来源的细胞因子,il - 6和il - 10。在这种情况下,CD4细胞的分离和重组+和CD4−分数进行过敏原刺激之前。同样清楚的是,CD4细胞−分数是能力的高水平的HDM-induced il - 6生产;然而,它也有浓度过敏原特异性il - 6生产水平可以显著提高T细胞的存在(cf il - 6 80×103CD4−细胞vs 80×103CD4−T细胞+ 100×103CD4+T细胞),表明CD4的可能放大−通过产品激活T细胞il - 6的反应。相比之下,CD4−细胞不会使HDM il - 10的反应,但他们的存在(大概的装甲运兵车)需要完整的T细胞反应。
![图8。](https://www.jimmunol.org/content/jimmunol/160/10/4730/F8.medium.gif)
有浓度过敏原特异性细胞因子生产T vs non-T CBMC的分数:细胞分离过敏原刺激之前。休息CBMC分馏CD4细胞+T和non-T分数和重组率与HDM过敏原刺激之前。上层清液(24小时)收集细胞因子分析;数据显示从5样本均值±SE。
il - 6的性质反应都没有展开进一步的调查。然而,鉴于我们和其他人(22,23)表明,产妇有浓度过敏原特异性免疫球蛋白Abs通常出现在相对较高的水平CB, FcR-mediated刺激的il - 6分泌细胞如单核细胞可能会出现。
讨论
从几个独立实验室的研究已经证明CBMC的大多数主题积极回应无处不在的环境过敏原lymphoproliferation化验(8,15,16)。理论上,allergen-reactive CBMC细胞可能的起源。如果是这种情况,它可能会CBMC也包含常见疫苗Ags细胞活性。然而,同样CBMC样本通常无法应对疫苗Ag破伤风类毒素(Ref。16和图2⇑),对我国人口绝大多数的成年人表达积极的T细胞免疫(18)。这个观察,结合上面的资料在DNA的基因有浓度过敏原特异性T细胞克隆来自刺激CBMC样本,认为T细胞响应这些过敏原lymphoproliferation化验的胎儿与母亲的起源。更重要的是,这项研究提供了新的细胞因子的基础概要信息在这些胎儿的T细胞反应。后者实验检查allergen-induced细胞因子mRNA和生产(可行)蛋白质含量在24 h poststimulation,新创的可能性降到最低启动文化和/或T细胞的体外分化。我们的研究结果表明,与低水平IFN-γ响应特性的正常成人(nonatopic) (1,2),细胞因子特征allergen-induced在新生儿由il - 4、IL-5, il - 6, IL-9, il - 10, IL-13,暗示这些有浓度过敏原特异性免疫反应的广义扭曲向atopy-associated Th2细胞因子表型在这个年龄。
它尚未建立这些胎儿的反应是如何开始的,但一个可能的解释是泄漏的低水平的环境过敏原遇到怀孕期间(或肽来源于)穿过胎盘。几乎所有的CB样品富含母亲般地派生子类Abs对常见的环境过敏原(免疫球蛋白22,23),后者的组合与过敏原可以提供初始T细胞启动的信号。在这种背景下,值得注意的是,尽管存在tetanus-specific免疫球蛋白Abs在大多数CBs, tetanus-reactive T细胞很少发现。破伤风免疫在怀孕期间是极其罕见的,因此限制了可用性相关的胎儿Ag);值得注意的是,当执行主动孕妇接种破伤风疫苗,它导致tetanus-specific IgM生产(初级免疫诱导的象征)在一个高比例的后代(24)。
发现这些胎儿免疫反应是由Th2细胞因子符合最近的文献表明免疫环境的fetomaternal接口由倾斜远离Th1观察;这被认为是一种进化适应旨在保护胎儿胎盘单位的毒性细胞因子如IFN-γ(25,26)。有人建议,以间质细胞分泌il - 10在胎盘(23),特别是滋养层(27),在这个过程中扮演着重要的角色,其影响可能是介导通过直接抑制IFN-γ生产的T细胞和/或通过抑制Th1-selective装甲运兵车的功能(尤其是白介素生产)(28,29日)。这些Th1-damping效应可能被放大通过生产高水平的铂族元素的胎盘2选择性地抑制IFN-γ生产(30.,31日,32),由当地生产和进一步的孕激素刺激il - 4生产(33,34)。
因此,外源Ags泄漏过胎盘可能会给胎儿的免疫系统内的环境有利于积极选择Th2免疫。此外,超低水平的Ag)可能会穿过胎盘的范围也优先刺激Th2细胞(35),胎儿有浓度过敏原特异性免疫反应的初始倾斜远离Th1细胞因子表型可能是由于这两个因素的串联工作。也感兴趣的注意有浓度过敏原特异性T细胞il - 10生产胎儿以这种方式(图。6⇑我和表⇑),这或许加强这个Th2-polarization在随后引发刺激由早期产后遇到这些过敏原。在这种情况下,高水平的微环境中il - 10 T细胞激活也被证实能促进无力发展,特别是强大的T细胞的存在刺激如异体抗原(36),和一个类似的机制可能导致T细胞反应的产后监管由直接刺激和一些环境过敏原。后者的一个例子可能是反应Ags出席高浓度的饮食,通常在幼儿期和消退之后,峰值表明潜在的负面的操作控制机制(s) (14,16)。
这些发现对于过敏性疾病的病因具有重要意义。如上所述,产后早期抗原暴露的危险因素是长期的发展,主要过敏敏化,目前的研究表明,这种风险的基础可能存在小种群的新生儿有浓度过敏原特异性T细胞在子宫内的生活。这个早期Th2启动,最近的小鼠模型中描述新生儿公差(37,38),能够偏离后续的免疫反应对潜在致病性Th2-polarized记忆的选择。
也可用的流行病学证据表明,Th2-polarized记忆的发展风险对环境过敏原是最高的特异反应性基因型的主题,即。那些积极的过敏性家族史(5,39)。它是可行的,后者可能反映了初始的极化程度有浓度过敏原特异性Th在胎儿生命的反应;这种可能性提供了动力LR:人力资源目前的比较研究。在我们的观察图5⇑显示一般倾向更高有浓度过敏原特异性IL-5 IL-9反应人力资源人口中,差异是不一致的,可能反映了小尺寸的LR组。相关注意的是在这种背景下,一些报告表明,广义IFN-γ生产能力,衡量在PHA刺激文化中,减少人力资源捐助者CBMC样本相对于那些来自LR主题(7,8,9,10,11)。这一重要问题显然需要一个更详细的调查,以阐明个体之间的差异与遗传背景有关。
此外,这项研究强调了潜在的发展因素的重要性与产后相关成熟的整体免疫能力有关的最终表达过敏性表现型。因此,我们的结果表明,几乎所有的婴儿天生的免疫系统准备潜在致病性的发展对环境过敏原免疫记忆,然而结果Th2-dependent变应性疾病最终体现在只有少数(过敏性)科目,大多数最终发展了低水平Th1-polarized内存相同的过敏原(1,2)。
这意味着过敏原响应者表型决定,很大程度上由免疫偏差涉及allergen-driven T细胞选择出生后,当新生儿免疫系统弱影射面对(相对)高水平的过敏原从外部环境(14)。这种T细胞选择过程依赖于函数相关的APC。吸入剂的过敏原,负责大部分的过敏性疾病,涉及的主要人口APC上皮内树突状细胞(DC),发生在一个密集的网络在整个气道粘膜(40,41,42)。值得注意的是这个手机网络不发达出生时和产后成熟相对缓慢;preweaning期间,气道直流展览低MHC II级表情,可怜的APC功能,对炎症刺激耐火材料相对于同一细胞在成人(4,43,44)。
这些后者发现却恰恰反映出最近的报告在新生儿直流的作用耐受现象在老鼠身上,这表明,DC数量由中枢淋巴器官在新生动物缺乏能力'幼稚T细胞Th1-dependent内存代(37),导致免疫反应的广义扭曲婴儿期向Th2-cytokine概要文件(37,38,45,46)。人类外围组织的能力直流重定向新生地影射T细胞反应对环境(特别是吸入剂)过敏原向nonatopic Th1概要文件,以此类推,本质上是在出生时低,另外可能进一步被这些allergen-primed产生的高水平的il - 10在产后刺激T细胞。
APC的精确作用Th1-associated产后成熟的功能在人类尚未建立。然而,外周血APC的广义贫困体外性能从人类婴儿已经认识多年(47)。此外,混合体外细胞实验的结果表明,婴儿的低能力外周血T细胞产生IFN-γ多克隆刺激是由于,在很大程度上,一个短暂的发育缺陷costimulatory函数(s)的内源性辅助细胞(48,49),因此,与小鼠系统可能强大。
是合理的推测,人类婴儿长APC的人群继续表达功能表型在新生儿出生后的生活,更将潜在的合并有浓度过敏原特异性Th2-polarized记忆。遗传和环境因素的性质通常调节直流的产后动力学发展还有待阐明,但更深入地理解底层机制可能为这些疾病的一级预防提供新颖的机会,例如通过加速产后Th1-stimulating功能的成熟。在这种背景下,关注近期关注明显的逆关系期间感染早期生活和随后的表达Th2-dependent过敏(5,14,50,51,52),我们推测,这些影响可能是介导的部分通过infection-driven刺激Th1-associated免疫功能的直流和其他APC,白介素等生产。
脚注
- 收到了1997年8月25日。
- 接受1998年1月12日。
- 版权©1998年由美国免疫学家协会