摘要
免疫耐受是防止免疫系统对自身产生反应,从而避免自身免疫性疾病发展的必要条件。在这篇综述中,我们讨论了树突状细胞(DCs)作为胸腺和外周免疫耐受的关键调节因子的关键发现。虽然DCs对诱导免疫和耐受都很重要,但与DCs减少相关的自身免疫增加表明它们在诱导耐受中发挥了非冗余作用。DC介导的T细胞免疫耐受是一个积极的过程,受遗传变异、环境信号以及向T细胞提供Ag的特定DC子集的性质影响。关于树突状细胞在免疫耐受中的作用的许多开放问题的回答可能会导致预防自身免疫性疾病的新疗法的发展。
介绍
抗原呈递细胞,即B细胞,巨噬细胞和树突状细胞(DCS),引发保护性和自身免疫T细胞反应,并且DCS承担最高的AG呈现潜力,如幼稚T细胞激活诱导(1).树突状细胞在免疫反应的启动和某些病原体的控制中起着非冗余的作用。例如,IRF8人类的突变导致树突状细胞缺陷,导致机会性感染和无能T细胞增加(2).此外,正如我们在这篇综述中所讨论的,树突状细胞在维持免疫耐受方面也发挥着关键作用。
通过使用小鼠模型来操纵体内DC的数量,显示DCs在维持免疫耐受性方面的重要性。对于一种,CD11C-CRE / ROSA-二喉毒素A(CD11C-DTA)转基因小鼠模型允许特定的CD11C消耗+细胞(3.).CD11C是DCS高水平的整联蛋白,并且通过许多细胞亚群,即中性粒细胞,巨噬细胞,NK细胞以及活化的单核细胞和T细胞的低水平。CD11C的选择性消耗+细胞诱导效应Th1和Th17细胞增多和强烈的自身免疫症状,如淋巴结病、脾肿大和非淋巴器官浸润(3.- - - - - -5).因此,消除小鼠中的DCS足以破坏免疫耐受性并导致自身免疫病理学,表明DC在维持免疫耐受中起着核心作用。值得注意的是,最近在允许更多选择性消除DCS的模型中证实了这些发现。实际上,在造血系统内,ZBTB46.转录因子专门在DCS中表达(6).通过白喉毒素注射,zbtb46 -白喉毒素受体(DTR)成年小鼠体内的树突状细胞特异性清除,导致淋巴血管生成和骨髓增殖性疾病,从而证实了树突状细胞在维持免疫耐受中的重要性(7,8).有趣的是,与CD11c-DTA小鼠相比,Zbtb46-DTR小鼠的自身免疫病理较轻,这可能是因为Zbtb46-DTR模型更具有选择性或DC缺失的时机。CD11c-DTA模型在早期发育过程中不断地删除DCs,而Zbtb46-DTR小鼠的DCs在成年小鼠中是短暂性的。然而,两种实验设置都表明,小鼠体内DCs的消除足以打破免疫耐受并导致自身免疫病理,提示DCs在维持免疫耐受中发挥核心作用。
如果DCs的缺失导致自身免疫表型,可以推断DCs的流行率增加将增强免疫耐受并防止自身免疫疾病的发生。为此,注射Flt3配体可增加体内DCs的比例,防止NOD小鼠发生自身免疫性糖尿病(9).然而,在小鼠模型中可以观察到通过抑制DC凋亡而增加DC数量的免疫耐受中断。具体来说,带有CD11c启动子驱动的p35(一种阻止细胞凋亡的caspase抑制剂)的转基因小鼠随着时间的推移会在淋巴器官中出现DCs的积累(10.).因此,CD11c-p35转基因小鼠表现出非淋巴器官的淋巴细胞浸润、T细胞和B细胞的激活以及抗dna抗体的产生(10.).另外,dc特异性敲除b降低DC细胞凋亡,导致DC增加并导致炎症(11.).因此,视情况而定,树突状细胞数量的增加可以增加或降低T细胞的耐受能力。这可能是由于对DC表型的不同影响,例如通过刺激造血或阻断DC凋亡来扩增DC,可能在维持免疫耐受方面产生不同的结果。但是,由于dc既具有免疫能力又具有耐受能力,单靠操纵数字可能不是改变免疫和耐受平衡的一致方法。
诱导稳定的致耐受性树突状细胞可以为ag特异性治疗自身免疫性疾病提供一个强大的平台。体外诱导具有耐受性DC (tolc -DC)的方法包括在添加了地塞米松、IL-10或TGF-β等药物的培养基中分化DC前体(12.).然后,这些toll - dc可以装载特异性Ags,在体内注射后,有望通过不同的方式提供ag特异性免疫耐受,例如通过促进ag特异性调节性T细胞(Treg)分化,或通过产生IDO和/或NO (13.).在体内鉴定了促进免疫耐受的各种DC种群(14.).例如,脾脏CD11c低的CD45RB+DCS通过AG介绍和IL-10生产诱导Tregs的Ag特异性分化(15.,16.).此外,CD11c低的CD11b高I-A.低的DCs通过分泌高水平的IL-10和NO来创造耐受性环境(17.).因此,了解DCS可以诱导和维持中央和外围免疫容差的机制可以为自身免疫提供通知治疗。在本综述中,我们讨论DC子集可以诱导稳态免疫耐受的机制,以及如何改变DC介导的耐受性的炎症/自身免疫疾病。
胸腺耐受性
胸腺的中枢耐受过程通过负性选择消除潜在的自反应胸腺细胞,并通过额外的选择过程促进T细胞分化为各种Treg亚群(18.- - - - - -22.).中枢耐受实际上高度依赖于胸腺上皮细胞和apc将自身抗原呈递到T细胞(23.- - - - - -25.).早期作品表明,胸腺骨髓衍生APC上的MHC表达有助于中央耐受诱导(26.).Among these APCs, DCs clearly contribute to elimination of maturing autoreactive thymocytes, as DC-specific expression of MHC class II (MHC-II) I-E is sufficient to negatively select thymocytes specific for endogenous superantigens in a manner comparable to that of mice expressing the I-Eα transgene on all APCs (27.).因此,DCS上的MHC表达出现了,至少在超剧性的背景下诱导有效的中央耐受性(27.).与巨噬细胞和B细胞相比,只有DCS能够诱导重新生长胸腺器官培养物(RTOC)中的胸腺细胞的阴性选择(25.),显示DC在中央公差中的主导作用。最近,显示DCS在胸腺细胞选择过程中不仅仅是旁观者。它们通过产生CCR4配体来激发后束性选择胸腺细胞以促进负选择过程(28.).有趣的是,可能由于分离中枢和外周耐受过程相关的实验挑战,dc介导的中枢耐受缺陷对自身免疫表型潜在发展的一般结果尚未明确定义。
尽管所有的胸腺树突状细胞都对中枢耐受性有贡献,但它们通过不同的方式(图1).三个胸腺DC亚群参与中枢耐受,即驻留DC (CD8α)+sirpα.−)、迁移dc (CD8α−CD11b+sirpα.+)和血浆谱DC(PDCS; CD11C㈡CD45RA㈡)(29.- - - - - -32.).从胸腺淋巴样前体产生的居民DC是最丰富的子集,主要是髓质(29.,31.,33.,34.).它们通过呈现各种自抗原而产生自动反应性胸腺细胞,并通过从髓质胸腺上皮细胞交叉呈现血液衍生的AG和组织特异性AGS(35.- - - - - -37.).迁徙SIRPα+DCs也有助于中心容忍度。它们在周围发育,并通过CCR2/α迁移到胸腺,如异种共生实验所示4整合在其中,它们主要定位于皮质体髓系结,以提出外周自抗原以发展胸腺细胞(34.,38.,39.).PDC也在外围发展并使用CCR9 /α4整合素信号迁移到胸腺并有助于维持免疫耐受(32.).有趣的是,在RTOC实验中,pDCs对诱导负选择的贡献很小(25.).这种差异的原因尚不清楚,但它可能是由于RTOC中细胞的定位不同。尽管如此,所有DC子集通过呈现自抗原和诱导存在于对自配体具有高亲和力的显影胸腺细胞的阴性选择来有助于免疫耐受性。虽然PDC和迁移DCS专注于外围AGS的呈现,但驻留DCS提供具有不同自我抗原曲目的未成熟T细胞。另外,尽管胸腺常驻和迁移常规DCS(CDC)可以以细胞接触依赖性方式从胸腺上皮细胞中摄取MHC I类(MHC-I)和MHC-II,但该过程仅取决于仅用于CD8α的PI3K途径+常规CDC(40),进一步支持了以下观点:每个DC子集在Ag向T细胞呈现和中枢耐受维持中发挥了非冗余作用。
除了诱导负选择外,胸腺DCs在胸腺细胞分化过程中对天然treg的选择也很重要。Proietto等人(41.)构造的混合骨髓嵌合小鼠,具有特异于给定Ag的T细胞(来自OT-II.RAG2−−/小鼠)和DCS作为呈现该AG的唯一APC的来源(来自CD11C-OVA小鼠)。在这些小鼠中,DCS成功地诱导了胸腺中的天然Ag特异性Tregs的分化。具体地,常驻和迁移DCS,但不是PDC,能够在体外诱发Tregs(25.,41.,42.),但它们诱导Tregs的机制是不同的(图1).常驻DCS通过其表达CD70促进Treg Survival,而CD70缺陷的迁移DCS通过未定义的途径有效地诱导Tregs(42.).然而,诱导Tregs的能力不限于DCS。当存在高浓度的自抗原时,Tregs可以在缺乏APC的RTOC中区分,表明上皮细胞有时会诱导Tregs(25.).因此,在只在上皮细胞上表达MHC-II的小鼠中,胸腺Treg数是正常的(43.).因此,胸腺上皮细胞和树突状细胞都通过消除潜在的自体反应性胸腺细胞和促进treg的产生,在诱导中枢耐受中发挥了积极的作用。由于胸腺上皮细胞和树突状细胞具有不同的免疫肽丘,可以推测这些作用并不是完全多余的。事实上,两者都具有从不同来源摄取Ags的能力,并利用不同的蛋白水解途径产生不同的肽库,每一种都有助于有效诱导中枢耐受(20.).
直流介导的外围公差机制
尽管胸腺选择有效地消除了许多自我反应的T细胞,但仍有一些细胞保留下来,必须通过附加的外周耐受机制加以控制,以避免自身免疫。在无炎症的情况下,树突状细胞可以向T细胞提供自身抗原,提供短暂的T细胞激活,从而导致T细胞无能量或缺失(44.).因此,直流介导的耐受性是需要TCR信令的有源过程(45.).T细胞克隆缺失是通过激活Fas-、Bim-或tnf -依赖的凋亡和抑制NF-κ b信号通路介导的(46.- - - - - -48.).许多直流因子有助于耐受性和免疫的平衡,包括由其基因签名定义的成熟状态,以及AG展示的水平;因此,有必要了解DCS保持不成熟或被激活的条件(37.,49.,50.).
稳态DCs通常表达低水平的DC成熟标记并促进耐受性诱导,称为未成熟DCs (51.).一旦通过病原体或损伤相关的分子模式激活,DC将打开不同的代谢,细胞和基因转录程序,该程序将从外周组织迁移的增加的DC迁移到淋巴结的排出淋巴结中,其中AG呈现给T细胞(52.- - - - - -54.).DC成熟是通过对T细胞活化相关的分子表达的标记,包括MHC-II,共刺激蛋白,例如CD40,CD80 / CD86和炎性细胞因子或趋化因子(55.- - - - - -57.).然而,诱导T细胞激活的DC的功能容量并不总是与常见成熟标记直接相关,部分原因是Tregs使用一些相同的信号,包括CD80 / CD86(58.- - - - - -60.).因此,理想地应基于它们给予常规T细胞或Tregs的信号来定义耐耐受性和免疫原性DC(37.).
稳态DCs暴露于共生微生物和其他补发性炎症信号,这些信号可以诱导成熟标记低水平的表达,但在大多数个体中,这些标记不足以打破自身耐受性。稳态树突状细胞保持不成熟/未激活状态的能力可能取决于与树突状细胞相互作用的因素的时间、剂量和信号强度。稳态DC迁移与相当大的转录变化相关,提示稳态DC的免疫调节功能是一个活跃的过程(37.).事实上,像A20这样的调控因子可以调节NF-κB信号,并有助于维持耐受性(61.- - - - - -64.).IDO合成DCS的上调,色氨酸分解代谢的速率限制酶,通过耗尽色氨酸并导致效应T细胞的凋亡有助于耐受(65.- - - - - -67.).通过CTLA4-CD80/CD86或PD-1-PD-L1 /PD-L2的负性共刺激也参与了耐受性的诱导,但这些蛋白在稳态DCs上的表达量很小,表明这些抑制信号可能在炎症信号背景下抑制激活更为重要(68.- - - - - -70).
外围DC被细分为具有免疫和耐受性的各个位置和角色的功能子集,即PDC,单核细胞衍生的DC(MODC)和CDC。后者进一步细分为两个人群,即CD8α+/ CD103.+和CD11b.+(71.).modcs(CD11c.+CD11b高mhc ii+)通常是炎性的,并通过CD11b的高表达和缺乏cdc特异性标志物,如CD4和DCIR2 (54.,72.).由于许多研究在分析中没有将cdc与moDCs分离开来,因此还不清楚moDCs是否有助于诱导耐受,而强有力的证据支持cdc和pDCs在维持免疫耐受中都发挥明确的作用。
疾病控制中心通过Ag呈递和其他信号启动T细胞,导致免疫原性或耐受性(49.,70,73.- - - - - -75.).通过嵌合细胞表面受体嵌合ABS向特定CDC亚族递送AG可以阐明这些子集在T细胞耐受诱导中的作用(图2).CD8α+CDCS表达DEC205,位于脾脏中的T细胞区,在那里他们可以将外源AG交叉至CD8+T细胞通过MHC-I。另一种DC凝集素受体DCIR2由小鼠CD11b表达+疾病预防控制中心及一些人类疾病预防控制中心(76.- - - - - -78.)在小鼠中,CD11b+DCIR2+位于脾脏红髓和边缘区的树突状细胞可以迁移到T细胞区边缘,在那里它们主要刺激CD4+T细胞(79.- - - - - -82.).DEC205和DCIR2都是通过受体-配体相互作用有效内化的,这些受体被导向内吞体/溶酶体间室进行银呈递(79.,83.).在用抗DECO205-或抗DCIR2介导的AG递送至CDC的小鼠中,在稳态期间递送至CDC,迅速缺失AG特异性T细胞,并且剩余的AG特异性T细胞对体外刺激无响应(65.,75.,79.).一些研究认为,DEC205的天然配体如凋亡、坏死物质或CpG可能刺激CD8α+并可能促进它们的成熟(84.,85.).尽管如此,许多凝集素可以在结合配体或Ab时传递成熟或抑制信号(86.,87.)和最近的证据点向DCIR2提供给CDC的负信号,进一步加入DCIR2在CDC介导的稳态耐受性维持中的作用(88.).
cdc不仅通过删除Ag-specific T细胞或诱导无能量来诱导耐受,还可以促进Treg分化或功能(图2).而CD8α+CDC在为De Novo Foxp3提供TGF-β方面更有效+Treg代,可能是由BLTA表达增强(89.),CD11B.+CDC增强现有CD4的活化和增殖+Foxp3.+亚(90.).有趣的是,treg在稳态cdc介导的耐受性中发挥着非常重要的作用。Foxp3枯竭+Tregs增加CDC号码以及共刺激分子的表面表达,导致增强的T细胞应答(91.).这强烈表明,通过在未固化状态下维持CDC,Tregs也有助于外围耐受性(91.,92.).
PDC是一种专门的DC子集,响应于病毒感染等信号,快速制备大量1 IFN(图2).在稳定状态下,pDCs表达非常低水平的MHC-II和共刺激分子,可能导致T细胞无反应。尽管pDCs在将Ag呈递给T细胞方面不如cdc有效,但pDCs可以上调其表面MHC-II分子,并迁移到T细胞区域,诱导T细胞增殖和Treg生成(93.,94.).激活的pdc可增强MHC-II表达(95.,96.),允许延长T细胞活化,这可能有助于Treg的发展,因为增加的MHC-II在pDCs上是Treg稳态所必需的(97.).pdc产生的1型IFN和IL-10也可能促进Treg的产生(98.).PDC可以生成与增加的Treg频率增加相关的IDO和表达PD-L1(99.,One hundred.).在许多炎症性疾病中报道了耐受性PDC,包括急性接枝腹膜疾病(GVHD),自身免疫性关节炎和口腔耐受性,在那里它们通过调节Treg函数或维持Ag特异性T细胞耐受性而促进耐受性(101- - - - - -103).
当地环境也在调节直流耐受性功能方面发挥着重要作用。例如,皮肤和皮肤排水淋巴结中存在的迁移性皮肤DC和Langerhans细胞似乎在Treg分化中发挥着中心作用。皮下淋巴结的DCS在诱导Tregs时特别有效,因为从幼稚CD4 T细胞转化的Tregs,当从皮下淋巴结而不是小鼠的脾脏时显示增强的免疫调节性质(104).在Langerin的老鼠中+使用在朗特转基因小鼠中使用白喉毒素注射的迁移DC耗尽,抗DEC205介导的AG特异性递送至DCS不再能够在脾脏和皮肤排水淋巴结中诱导特异性特异性,并导致损失免疫耐受性(105,106).重要的是,兰杰林+事实上,迁移DCS可能唯一有助于Tregs诱导和维持外周耐受,作为兰纳林的特异性耗尽+树突状细胞对抗病毒反应的启动没有影响(107).后一种发现表明,在独特环境中发现的特定DC子集可能具有免疫耐受的专门作用。进一步调查Langerin的作用+树突状细胞在调节各种免疫反应中需要阐明它们在致病环境中的作用。
在肠道相关淋巴组织中发现的DC也可以促进免疫耐受性。如皮肤,CD103+肠道组织中的树突状细胞表达高水平的醛脱氢酶,这种酶将维生素A转化为维甲酸,而维甲酸反过来又促进幼稚T细胞转化为treg (108,109).肠道DCs诱导耐受性的第二个机制是通过IDO的产生,而IDO本身有助于诱导treg (110).事实上,选择性消除CD103+CD11b−DCS导致IDO水平降低和对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的易感性增加(111).最后,CD103+CD11b+DCs还通过表达酰基氧基水解酶(acyloxyacyl hydrolase)显著促进免疫耐受,酰基氧基水解酶能够灭活LPS,从而阻止TLR4的有效激活,TLR4诱导幼稚T细胞分化为效应Th17细胞(112).总的来说,这些数据支持这样一种观点,即在肠道微环境中发现的DCs有助于促进免疫耐受,这可能是因为长期暴露于微生物群和食物Ags (113).
在炎症信号的背景下,树突状细胞如何维持/调节对自身抗原的耐受性?虽然激活的树突状细胞获得与增强效应T细胞功能和炎症细胞因子产生相关的强烈表型改变,但树突状细胞在炎症情况下也能发挥调节功能。例如,pDCs促进病毒在肝脏的持续感染(114).即使在过敏原暴露引起的强烈激活下,肺部DCs也能刺激CD4的发展+类T调节性细胞(115).感染背景下的免疫调节性树突状细胞是根据抑制信号与刺激信号的净和定义的。抑制分子的诱导,包括PD-1、TGF-β或IDO,以及共刺激分子或细胞因子的下调是调节DC功能的重要相关因素(116,117).例如,感染李斯特菌,DCS诱导刺激和调节分子(118).感染的树突状细胞主要通过IL-10和环氧合酶2介导的机制抑制T细胞活性(118,119).在某些情况下,与炎症相关的信号,如TLR2、TNF-α和PG受体,可诱导免疫调节型DC表型(118).在慢性病毒感染中,树突状细胞会变得免疫抑制,失去MHC-I和MHC-II的表面表达以及共刺激分子(120).DCS在慢性病毒感染期间也上调PD-L1,如HIV和丙型肝炎病毒(121- - - - - -123).PD-L1在T细胞上与PD-1相互作用,这可以诱导T细胞缺失,并且还通过增强FoxP3表达,在人体中增加Treg代和功能(124).
DCS和自身免疫病理/疾病
自身免疫性疾病的发生,部分是由于遗传和环境改变导致DC功能的改变(125- - - - - -127).每个DC子集合贡献的公差网络的破坏可以促进自动反应性T细胞应答和病理学。因此,靶向DCS的疗法可以有效地治疗自身免疫。识别在自身免疫的上下文中改变的直流信令途径,并且可以中断T细胞容差诱导将有助于定义允许诱导稳定的耐受性DC的信号。除了检测危险信号的模式识别受体之外,宿主衍生的非病原体相关的慢性炎症信号也在自身免疫病理学中发挥作用(75.,128).DC功能可以在这个持久的主机衍生的发炎情况下改变(图2).
全身自身免疫的一个关键炎症信号是1型IFN。系统性红斑狼疮患者IFN基因标记增加(129,130),这些患者的pDCs更容易诱导致病性T细胞应答(131,132).1型IFN在其他自身免疫性疾病中的致病作用尚不清楚,但它也可能导致这些疾病(133,134).在通过自动反应性T细胞浸润之前,自身免疫易于NOD小鼠已经表现出胰岛中的1型IFN和IFN响应基因,并且在该早期阶段阻断1型IFN抑制糖尿病发病机制(135- - - - - -137).这表明1型干扰素对于最初的耐受性断裂是至关重要的。然而,慢性先天信号在晚期疾病阶段的DCs中的作用尚不清楚。尽管慢性1型IFN暴露增加,老龄糖尿病前期NOD小鼠的DCs显示1型IFN应答受损,部分原因是IFN- a受体下调(137,138).然而,由于NF-κB调节中的缺陷导致的促炎信号增加,NOD DCS和其他APC具有过度活跃的,其增强AG呈递至CD8 T细胞(139,140).因此,不同类型炎症信号的平衡可能对自身免疫发病机制很重要,1型IFN和IL-1信号可以相互调节(141- - - - - -143).IL-1和增加的NF-κB活化可能是1型糖尿病的显性炎症信号(144).自身免疫也可能导致直流共刺激分子表达的变化。来自预脂肪病NOD小鼠的DCS具有增加的CD40表达,其依赖于适应性免疫细胞。增加的CD40表达可能更具指示性炎症,因为阻断CD40信号阻断NOD自身免疫糖尿病发病机制(145- - - - - -148).
特定DC亚群在耐受诱导中的作用在自身免疫环境中也有所不同。尽管CD8α+DEC205+和CD11b.+DCIR2+dc在正常小鼠中具有耐受性,只有CD11b+DCIR2+DC能够在NOD小鼠中诱导CD4耐受性(78.).NOD小鼠有更少的CD8α+DCS在脾脏中,并改变了该DC子集的功能;也就是说,相对于CD8α的NOD DCS的交叉呈现容量减小+来自非自身免疫易一只小鼠的DC(149).这显着降低了交易耐受的可能性,这是维持免疫耐受的机制(150).对CD8α的这种致病作用+DEC205+NOD小鼠中的DCs进一步被NOD Batf3中没有糖尿病发展所证实−−/不能发展这些交叉呈递DCs的小鼠(151).NOD小鼠还表现出近更新的Merocytic DC的比例增加(152,153).这种非常规的直流子集足以在稳态时破坏容限(154).此外,H2七国集团(g7)-特异性MHC单倍型影响AG呈现的频谱,已经提出有助于自身免疫易感性(155).在实验性自身免疫性脑炎(EAE)(一种多发性硬化症小鼠模型)中,通过两种互补的方法证实了树突状细胞在控制免疫耐受方面的作用。使用MHC-II缺陷骨髓嵌合小鼠的apc上缺乏MHC-II可以减少EAE症状和组织病理学评分。相反,MHC-II的表达局限于CD11c+树突状细胞足以诱导带有髓鞘少突细胞特异性T细胞的小鼠发生EAE病理生理学(156).pDCs在调节多发性硬化症易感性方面也很重要,但它们的保护或有害作用高度依赖于时间。事实上,在EAE发病时,ab介导的pdc耗散加重了病理生理反应(157,158).同样,在pDCs中缺乏MHC-II表达的小鼠中,EAE严重程度增加,这与Treg增殖减少有关,表明pDCs通过激活Treg促进免疫耐受(97.).相反,引发期间的PDC消耗降低了疾病的发作和严重程度(158).因此,树突状细胞向其他免疫细胞传递信号的背景和时间决定了它们是否会加剧免疫病理或产生免疫耐受。
免疫耐受性在GVHD的背景下也有关,其中致病患者发生这种情况。通过CD11C-DTR骨髓的利用率降低GVHD设置中的DCS降低了同种异体T细胞的膨胀,表明供体DC有助于发病机制(159).具体而言,CD103+CD11b−DC子集足以引起GVHD,如IRF4缺陷骨髓嵌合体中的(159).然而,pdc通过诱导treg (101).MHC-II缺陷的DC也与GVHD的背景下的Tregs减少相关联(160).这些发现支持树突状细胞在GVHD中的免疫调节作用,至少通过诱导treg。除了免疫耐受外,树突状细胞还可以通过恢复免疫T细胞稳态来预防移植物抗宿主病,而在骨髓移植后免疫T细胞稳态会受到严重影响。尽管IL-7治疗可促进CD8+T细胞的稳态增殖,最近的证据表明,添加Flt3或SDF1(两种增强体内DC数量的分子)有利于CD4的稳态重建+T细胞(161).因此,DCS免疫调节与预防或治疗GVHD相关。
pDCs在血管炎症环境中的特殊作用也已被描述。与移植物抗宿主病(GVHD)一样,在血管化移植物中,pDCs促进treg的发育并防止同种异体移植物排斥反应(162).pDCs同样有助于预防动脉粥样硬化,pDCs的特定消耗会导致treg的减少和动脉粥样硬化病变的加重(163).后一项研究表明,pDCs通过产生IDO诱导ag特异性treg。综上所述,这些研究支持pDCs通过诱导treg发挥致耐受性作用。
结论
树突状细胞是一种有效的APCs,根据环境的不同,它们可以诱导有效的免疫应答或促进免疫耐受。在研究稳定状态下、炎症或病理条件下特定DC亚群的作用时,要仔细分析它们对比鲜明的免疫调节和免疫原性,存在许多挑战。为了研究DCs在稳态下的基本致耐受性功能,我们设计了各种小鼠模型,使其能够在未受损的体内环境下操作DCs。利用这些模型的研究已经证实DCs有助于维持免疫耐受。由于树突状细胞能有效地维持免疫耐受,各种方案都试图有效地产生toll -树突状细胞,以潜在地治疗自身免疫性疾病。树突状细胞是一种罕见的异质细胞群,它们的表型和功能容易受到组织定位和炎症反应的调节。值得注意的是,特定DC子集所在的上下文可以指定它的角色。例如CD8α+cDC子集可以根据其位置和激活状态至少显示三种不同的功能。在胸腺内稳态成熟信号下,它们允许有效诱导T细胞中央耐受,而在次级淋巴器官中,它们诱导T细胞交叉耐受(37.).相反,这种相同的CDC子集的免疫原性活化将开始有效的抗病毒反应(37.).最近的研究已经开始将每个小鼠DC子集的作用转移到其人的等价物(164- - - - - -166).这可能有助于开发新的治疗策略,利用树突状细胞建立免疫耐受和治疗自身免疫性疾病。
披露
两位作者没有经济利益冲突。
致谢
我们把这篇文章献给我们的同事和朋友,已故的郑哲浩,他对撰写这篇手稿的想法感到兴奋。
脚注
M.J.R.和K.V.T.是由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的内部研究项目支持的。ca是由蒙特利尔糖尿病研究中心与Diabète Québec和Lucie-Besner基金会合作提供的奖学金。S.L.得到了Fonds de Recherche en Santé du Québec的支持,并得到了自然科学与工程研究理事会和癌症研究协会的资助。
本文中使用的缩写:
- 疾病预防控制中心
- 传统DC.
- CD11C-DTA
- CD11c-Cre / ROSA-diphtheria毒素
- DC.
- 树突细胞
- DTR
- 白喉毒素受体
- EAE.
- 实验性自身免疫性脑炎
- 移植物抗宿主病
- 移植物与宿主病
- mhc i
- MHC Class I.
- mhc ii
- MHC II级
- pDC
- 血浆直流
- RTOC.
- 重组胸腺器官培养
- tol-DC
- 具有耐受性的DC
- Treg.
- 调节性T细胞。
- 收到了2016年9月19日。
- 接受2016年12月11日。
- 版权所有©2017由美国免疫学家,Inc。