条文本
PDF
文摘
摘要目的:回顾性研究的英国儿童肺动脉高压服务第一个5年段它的存在。
设计和患者:记录的216名儿童特发性肺动脉高压(IPAH)和相关肺动脉高血压(APAH)进行了综述。构建kaplan - meier生存曲线为不同诊断组和不同的治疗方法。
结果:与IPAH心导管只有7.4%的和6%的那些APAH积极回应血管舒张药测试,所以服用硝苯地平。别人有连续静脉epoprostenol需要治疗,应用波生坦或西地那非单独或组合。IPAH存活率分别为85.6%、79.9%和71.9%,1、3和5年,分别,相比之下,不到一年的存活时间历史的未经处理的控制。结合静脉epoprostenol应用波生坦或西地那非,或者两者兼有,似乎达到最好的结果。六个孩子接受肺移植。在APAH存活率分别为92.3%、83.8%和56.9%在1、3和5年,术后分别与严重的先天性心脏病肺动脉高压有最坏的结果。
结论:新的肺hypertension-specific药物改善了生存在孩子成人。结果在本系列中比较积极与国际结果数据。
来自Altmetric.com的统计
持续肺动脉高血压与肺血管疾病的发展,而当先进导致右心衰和死亡。肺动脉高血压被细分为特发性肺动脉高压(IPAH)和相关肺动脉高血压和其他疾病(APAH)当礼物。1不及时治疗,儿童比成人IPAH表现不佳。预测生存诊断后不到一年的时间相对于2.8年的成年人。2肺动脉高压的引入特定疗法提高了成人和儿童的预后。最终审判前静脉epoprostenol成人在1996年唯一可用的药物是钙通道拮抗剂,是有效的只有少数。epoprostenol的有益作用在儿童IPAH三年后了。3抗凝,,也被认为是有助于与IPAH成年人。45应用波生坦口服药物,双重内皮素受体拮抗剂,在2002年被发现有效的成年人,6后来我们和其他人表明,儿童也是有效的。78磷酸二酯酶V (PDE-5)抑制剂西地那非在12周试验证明是有效的和IPAH成年人。9审判过程中研究药物对儿童的影响。
我们建立了一个临床网络严重肺动脉高压的照顾所有的孩子在英国试图优化治疗这类患者的使用新的和新兴疗法。这个网络是由国家指定的专家咨询小组2002年卫生部。这是委托作为资助服务的专业调试组于2007年4月。
英国儿童肺动脉高压服务组织在轮辐式原理,大奥蒙德街儿童医院的中心(GOSHC)。辐条是六大中心的儿科心脏病UK-namely,弗里曼医院,纽卡斯尔,利兹一般医院,布里斯托尔儿童医院,伯明翰儿童医院,Yorkhill医院,格拉斯哥和贝尔法斯特皇家儿童医院。联合诊所举行这些医院功能减退与当地的儿科心脏病专家。我们希望所有的孩子与IPAH现在被称为服务。孩子被称为APAH通常有严重的肺动脉高压。例轻度PAH通常不称为服务。轻度患儿术后PAH,例如,通常是由本地管理自己的医生。肺动脉高压在生活的第一个月是明确地排除在服务,除了少数例外,如记录或疑似IPAH家族史。
我们提出治疗的回顾性分析,对治疗的反应的治疗儿童生存这个服务第一的五年里。
方法
共有216名患者IPAH或APAH治疗2001年4月至2006年3月。所有儿童进行评估最初通过临床检查,心电图,胸透和超声心动图,确认诊断和确定右心室损伤的程度。在五岁的儿童进行了6分钟步行试验。心导管进行146年的孩子,90%的的APAH IPAH和53%。百分之十的儿童接受心导管IPAH被认为太生病。最近出版的细节与多环芳烃的管理孩子。10
最初的治疗
IPAH
处理算法是基于欧洲心脏病学会管理算法IPAH患者和国家指导方针。1112少数患儿积极应对急性血管舒张药测试与一氧化氮在心导管钙通道拮抗剂,硝苯地平。那些没有回应治疗最初应用波生坦口服药物或,如果更多的症状和第三类、第四类功能状态、静脉epoprostenol。治疗方案是根据每个孩子的需要,根据响应调整。孩子接受双重内皮素受体拮抗剂应用波生坦(Tracleer)目标剂量的31.5 -125毫克,一天两次,根据重量。年代ince the principal side effect of this drug is elevation of liver enzymes, liver function was checked before instituting therapy and at monthly intervals while on therapy. For the first month of treatment the dose was half the target dose. The dose of sildenafil was 0.5–1.5 mg/kg, rarely more, according to symptomatology. The starting dose of intravenous epoprostenol was 2 ng/kg/min and increased until a satisfactory clinical response was obtained, up to 60 ng/kg/min or more in some children. The principal side effects of this drug in children are diarrhoea on instituting or intensifying therapy and jaw discomfort. The majority of children were anticoagulated with warfarin but the small children received aspirin.
在初始执行一个心房septostomy catheterisation研究儿童晕厥。
APAH
治疗方案取决于底层状态,症状和心导管的发现。术后肺动脉高压、艾滋病毒和结缔组织疾病有肺动脉压力达到或接近系统性水平和高电阻使用相同的治疗原理和欧洲心脏病学会算法与IPAH是儿童。Eisenmenger综合症患儿症状和慢性肺部疾病有单一疗法,药物选择取决于年龄、性别和接受血液测试应用波生坦强制使用。
后续IPAH APAH
总人口的最大随访5年,至少1个月,平均1.79年。孩子们每1 - 4个月评估监控对治疗的反应,进行进一步的调查和修改必要的治疗。常规调查包括心电图、超声心动图研究6分钟步行试验时可行的。重复心导管时进行临床研究显示,而不是作为一个例程。
统计方法
病人年龄、血液动力学的数据和功能类是谁用平均值和标准偏差表示。中值和范围。诊断组相比,使用单向方差分析和皮尔逊相关性。计算使用kaplan meier生存分析(SPSS)从2001年4月开始为那些已经患有多环芳烃和第一次提交时的那些呈现在这个日期之后。对于所有生存估计病人审查时移植和结束日期的分析,2006年3月31日。
生存曲线确定:(1)所有情况下,(2)所有病例IPAH APAH, (3) APAH的特定子组,(4)IPAH根据治疗方案,(5)APAH由于术后先天性心脏病(CHD)根据治疗方案。生存时间作为均值(SE)。
病人特征表示
特发性肺动脉高血压
在5年期间,60儿童IPAH (表1)。女:男性比例为1.6:1。二十三岁的孩子有一个小心房沟通,通常被认为是一个卵圆孔未闭。5有一个小的心室中隔缺损。五个孩子有唐氏综合症,所有两岁或更少的演示。表示服务的平均年龄是7.37(5.7)年,平均6.34年。功能类的意思是3.3 (0.55)。都有心电图和超声心动图右心室肥大的证据。心导管(54例)显示平均肺动脉压(PAP) 61.9(- 20.2)毫米汞柱,肺血管阻力(PVR) 22.01(10.9)单位/ m2。这四个病人(7.4%)显示电阻下降到接近正常水平测试时吸入在最早的研究没有或100%的氧气。六个孩子没有catheterised因为他们病危入院。三个已经死了。
相关肺动脉高血压
总共156例调查所示表2。所有的孩子的平均年龄在演讲是7.89(5.9),平均7.46年。女:男性比例为1.1:1。他们在功能类2 - 4人,平均2.95 (0.61)。心导管(82例)显示平均PAP的48.8(16.03)毫米汞柱和平均PVR的15.6(11.3)单位/ m2大范围的值。4名患者的PVR少于4单位/ m2。三种术后肺动脉高压,一个复杂的冠心病和已经有一个成功的心脏内的修复。平均PAP的六子组是39.8毫米汞柱和58.4毫米汞柱与PVR是7.9户/米之间2和22.7户/ m2(表2)。
治疗启动和维护
选择的治疗取决于肺动脉高压的病因学和父母的愿望,和由国际指南。1112
特发性肺动脉高血压
开始的治疗
根据欧洲心脏病学会算法的基本原理,根据儿童的临床条件和可用的药品,诊断后45个孩子有单一疗法。四个孩子和一个积极的血管舒张反应心导管收到硝苯地平,其余epoprostenol或应用波生坦。13个严重生病的儿童得到立即联合治疗他们提到服务,因为他们恶化当前的药物。在所有的孩子治疗,必要时修改。两个孩子没有治疗;一个死后立即表示和一个与多个缺陷的父母决定不应该治疗。
在研究期间或死亡或移植25的时候孩子们在单一疗法和联合治疗儿童(29日表1)。24孩子所需的心房septostomy晕厥和/或右心衰。13
相关肺动脉高血压
共有156名儿童的78%是针对疾病的治疗和处理22%是不治疗(表2),因为他们相对无症状或因为他们的父母认为副作用和/或强制性的血液测试会降低他们的生活质量。选择的决定因素的治疗方法部分中给出。
47岁的患儿术后肺动脉高压,40在疾病修饰治疗,25收到应用波生坦或西地那非,接收应用波生坦更严重的症状。另一个11个孩子接受联合治疗。最后一组静脉epoprostenol五:四个孩子服用硝苯地平,七是未经处理的。因此术后患者的症状和血液动力学变化广泛但更少需要联合治疗比那些IPAH。38 Eisenmenger综合症患儿症状服用口服单一疗法,西地那非或应用波生坦。一个孩子已经开始硝苯地平在另一个机构,一种药物,在这种情况下是不可取的。治疗的患者其他组取决于疾病病因和症状。
一个心房septostomy只是进行一个孩子与结缔组织疾病。
结果
整个组的生存率IPAH(60例)和APAH(156例)分别为90.5%,82.8%和64.2%,分别为3和5年。这些数据包括少量的未经处理的案件。的存活率没有显著区别IPAH和APAH (图1)。
特发性肺动脉高血压
存活率的1、3和5年85.6%,分别为79.9%和71.9%。平均预测生存时间是4.07年(0.25 SE)的5年期间评估(图1)。11(18%)患者死亡,八起一年内的演示。四个小于2岁。六个孩子有一个成功的双肺或心肺移植。应用波生坦epoprostenol术治疗和移植前4年。都活得好好的。4名患者诊断6、7、8和15年前还活着在应用波生坦或硝苯地平治疗或epoprostenol (n = 2),分别。
当生存分析显示治疗(图2)那些单一疗法应用波生坦epoprostenol或预测生存是3.25 (0.84 SE)或3.9 (0.67 SE)年。22个孩子对待epoprostenol和应用波生坦或西地那非或两个三联疗法(5)预测生存是4.61 (0.25 SE)年的5年时间评估。六个孩子治疗的结合应用波生坦和西地那非都活着。
相关肺动脉高血压
存活率在1、3和5年92.3%,分别为83.8%和56.9%。所有病例的平均预测生存时间APAH是4.06 (0.17 SE)年总5年周期的评估(图1)。23个孩子(14.7%)死亡。结果是依赖于底层的条件(图3)。子组的累积生存曲线显示,不足为奇的是,那些与最好的结果Eisenmenger综合征(图3)。在5年生存率的预测是95.3%。最坏的结果是出现在术后患儿先天性心脏病,其中11个47(23%)已经去世,和在那些与结缔组织疾病,九个孩子死了。在1和3年生存率的预测术后先天性心脏病的88.2%和73%,85.7%和64.3%的结缔组织疾病。
在手术后的情况下,应用波生坦是最常用的药物。这个应用波生坦治疗组的生存率的预测是3.67 (0.4 SE),可能4.88年,26%的儿童死亡。应用波生坦的组合与epoprostenol或西地那非与稍微更好的生存4.11 (0.7 SE)年,可能5年,20%的死亡。西地那非单一疗法给预测生存2.21 (0.5 SE),可能的治疗时间3.07年,两个10例死亡。
讨论
这是第一个5年英国儿童肺动脉高压服务报告。当这个国家临床网络成立于2001年唯一可用的治疗对于大多数患者IPAH连续静脉epoprostenol。其他药物成为可用的5年研究期间。患者APAH也受益的经验治疗IPAH新药是扩展。我们的生存数据为儿童IPAH和APAH相比,与其他欧洲和美国的研究。不可避免的是,这项研究的主要限制是后续周期短,平均时间是1.98(1.39)年。
很难比较不同系列生存数据,特别是在一个时代的新药物被介绍。大多数研究都集中在IPAH epoprostenol治疗的结果,而其他人则分析了短期应对一种新药。我们的生存数据的85.6%,1年,3年79.9%和71.9%在5年IPAH儿童与成人相比,研究epoprostenol-treated病人显示1、3和5年生存率为88%,63%和47%在一项研究中14在另一个和85%、63%和55%。15一个儿科的研究16报道存活率为94%,88%和81%在1、3和5年,20.9%的儿童系列移植这一比例为10%。在研究治疗成功率,死亡,移植和心房septostomy审查事件是83%,66%和57%在1、3和5年。因此看起来儿科存活率并不是非常不同于成年人和那些在我们的系列相媲美的主要研究发表在当前的时代。孩子们受益于新疗法的成年人,更当考虑到IPAH儿童没有治疗的预后更差。
APAH底层诊断结果的影响。的存活率92.3%、83.8%和56.9%,1、3和5年类似在一个成年人的研究结合IPAH(72%)和APAH,利率分别为93%和79.9%的1和3年,分别。17只有53%接受心导管,主要是术后的多环芳烃,结缔组织疾病和症状Eisenmenger综合症患者越少。绝大多数患者术后肺动脉高压是指服务严重疾病和许多表现得不好。百分之七十七收到静脉epoprostenol,应用波生坦,西地那非或这些药物的组合。心房septostomy不是必需的,因为症状儿童高PVR已经一个心房沟通。我们认识到,手术修复患者的肺血管阻力升高可以促进肺血管疾病的发展,而Eisenmenger综合症可以未经处理的生活了许多年。18在目前的研究预测5年生存好Eisenmenger综合症患儿的术后肺动脉高压。然而,它应该被强调,轻度肺动脉高压可以持续一段时间后操作和解决随着时间或保持不变。如果治疗疾病修饰治疗可能只需要让他们的孩子有一个额外的损伤风险增加。这些病人照顾本地但可以被称为服务如果有疾病进展的证据或任何引起人们的关注。结果在少量的结缔组织疾病的孩子很穷,在成人。19
APAH的孩子因为他们有症状的治疗和药物被用于良好的效果在成人用同样的条件如Eisenmenger综合症,20.21结缔组织疾病19间质性肺病,22所有应用波生坦治疗。婴儿患有慢性肺部疾病有西地那非。有相当多的经验在婴儿期使用这种药物治疗肺动脉高压。23
孩子们与IPAH治疗根据当前的指导方针时,111224考虑到童年的限制。
大部分孩子接受华法林抗凝虽然小孩接受阿司匹林来防止thrombosis-in-situ。这种做法是基于成人IPAH中演示的效果4但没有儿童的数据。治疗的主要决定因素,是响应与一氧化氮在心导管血管舒张药测试。只有7.4%的儿童IPAH曾catheterisation研究显示积极的血管舒张反应,也适合与钙通道拮抗剂治疗。到目前为止没有复发。直到最近积极响应者的定义一直是肺动脉压力和阻力下降20%,但尽管这样的人民行动党和PVR可能仍然很高。我们一直使用的严格定义一个积极的响应。成人欧洲最近的一项研究发现,12.6%的成年人IPAH证明反应但只有6.8%有一个有利的长期响应钙通道拮抗剂。急性血管舒张药测试平均肺动脉压力是33(8)毫米汞柱在该集团长期应对钙通道拮抗剂。25
IPAH患者,25的47个用昂贵的单一疗法治疗最初仍单一疗法,直到研究结束的时期。生存在那些应用波生坦和epoprostenol可比,3.9年和3.25年的5年研究期间相比,但临床状态给定应用波生坦当时更好治疗开始。我们之前报道,应用波生坦帮助改善和稳定的临床地位但epoprostenol也要求在60%的情况下,指示需要密切监测应用波生坦治疗儿童孤独。7这些发现在北美的类似研究中,一半的患者还需要前列腺素类和25% PDE-5抑制剂。8临床和血液动力学的改善保持在90%的成年人应用波生坦单方超过一年。26开始应用波生坦治疗的长期后果,然后添加epoprostenol应该恶化儿童的发生是不确定的。然而,在成人的epoprostenol改善生存和生存相媲美,通过处理epoprostenol从一开始。27治疗儿童IPAH只有epoprostenol似乎比成人更糟,但没有明确的结论可以达到基于少量的孩子对待。这些情况下早于内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂。结果也不满意孩子独自接受西地那非。所有这些患者之前得到这种药物转移到单位,都是重病的到来。鉴于这种经验,我们还没有开始任何孩子IPAH长期西地那非单一疗法,虽然它被证明是有效的在成年人在短12周的研究。9一项国际多中心的儿科研究正在进行中。
研究相对较少的儿童,这些儿童的存活率是更好的应用波生坦联合治疗epoprostenol和,有或没有西地那非,比单一疗法。额外的治疗的指示是一个不令人满意的响应初始治疗(epoprostenol或应用波生坦)或临床恶化。开始治疗的概念,用一个代理,最好是一种口服药物,其次是添加不同的代理(s)支持在必要时所示一些成人研究中受益。111728起始治疗的联合治疗尚未正式评估。联合治疗是一个逻辑的治疗方法,它的目标不同的信号通路,环前列腺素、内皮素和一氧化氮通路,所有已知的功能异常在肺动脉高压。给联合治疗,药物相互作用我们没有遇到任何问题。29日30.
英国网络服务提供了一个结构化的肺动脉高压临床治疗儿童迅速,为所有儿童提供即时访问所有新药。肺移植并不是一个令人满意的选择。当前预测儿童肺移植存活率50%与75%生存一年4.3年,31日有太少的捐助者。新药很少给孩子成人直到被证明是安全有效的,但组织临床网络提供了一个框架来探索新的治疗选择。
确认
我们感谢医生提到孩子服务,帮助照顾他们。我们也感谢伊薇特弗林,临床专科护士,她所有的支持。
引用
脚注
资助:啊被Actelion股价部分资助。
利益冲突:功能减退了顾问和收到Actelion股价无限制的教育拨款,Encysive制药、葛兰素史克和辉瑞。
伦理批准:这项工作是大奥尔蒙德街医院伦理委员会批准,伦敦大学学院儿童健康研究所的。