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客观的澄清特发性肺动脉高血压的临床和流行病学特点(IPAH)在童年,预后不良的一种罕见的疾病,儿童的不良记录。同时,描述的长期结果。
设计回顾性研究的7年的工作经验。
设置英国服务基于儿童肺动脉高压在三级转诊中心。
病人64名儿童。
干预措施患者最初接受前列腺素类(n = 15),应用波生坦(n = 23),西地那非(n = 9),联合治疗(n = 11)或钙通道拮抗剂(n = 6)。
主要结果测量功能类,距离走进6分钟,升级治疗,生存,transplant-free生存。
结果IPAH发病率为0.48情况下每年每百万儿童,患病率为2.1情况下每百万。31%出现晕厥。水肿是罕见的。在第一年的后续功能类和6分钟步行距离明显改善。生存在1、3和5年是89%,84%和75%,分别;虽然transplant-free存活率为89% 76%和57%,分别。因素预测更糟的生存功能类(HR 2.4, p = 0.04)和糟糕的身高和体重z分数在演示(均p < 0.05)。
结论我们显示,第一次IPAH的发病率在儿童比成人低,临床特征可以是不同的。大多数孩子目前先进的疾病的临床证据和临床状态表示预测的结果。这7年的经历证实了显著改善生存在历史的控制。
- 高血压、肺动脉
- 儿科、流行病学
- 生存
- 儿科心脏病学
- 肺动脉高压(PAH)
来自Altmetric.com的统计
介绍
特发性肺动脉高压(IPAH)是一个进步的消耗性疾病的特点是增加了肺血管阻力(PVR)、右心室衰竭和死亡。未经治疗的儿童的生存中值是小于1年,12比成人要短。对这种情况在童年2 - 6没有可靠的估计发病率的童年IPAH。72001年英国服务建立了儿童肺动脉高压(UKSPHC)与IPAH照顾所有的孩子,是单转诊中心的调查和治疗儿童怀疑或已知这种疾病。6我们曾形容我们的治疗策略,以及它如何改变新药物变得可用,有详细的生存数据和特发性肺动脉高压有关。6两年后,在本文中,我们利用提供的难得的机会有一个英国中心深度研究儿童的临床和流行病学与IPAH除了评估在现代的时代生存在一个更大的群体治疗更长一段时间。
方法
这是一个回顾性队列研究的64名儿童IPAH UKSPHC治疗的16岁以下和2001年1月至2007年10月,治疗与后续扩展到2008年1月。这项研究是由机构伦理委员会批准。
病人组
20 64名儿童被诊断的1986年至2000年,在成立UKSPHC 2001年1月成立后,进入服务(普遍组)。中位数时间从诊断到进入UKSPHC 45个月(IQR 25 - 98)。剩下的44名儿童被诊断出2001年1月(事件组),和进入服务的平均一个月(差鹿)在诊断。
调查
所有病人的初步调查包括心电图(ECG),经胸廓的超声心动图和胸部x光照片。心导管全身麻醉下急性血管舒张药测试使用吸入一氧化氮(NO)在可能的情况下执行。肺血流量计算是基于测量氧气消耗在大多数情况下。胸部计算层析成象技术与肺动脉造影(CTPA)进行排除慢性血栓栓塞和肺疾病相关的多环芳烃。从2003年6分钟步行试验进行5岁以上的儿童年认知能力来执行测试。初步评估后随访大约在三月期的间隔。
评估数据
6分钟步行距离表示为一个百分比的预测是基于对儿童出版参考方程。8身高和体重是正常的英国儿童表达为z得分。9心电图分析的证据右心室肥大(RVH)、右心室应变和右心房扩大如前所述。10超声心动图,主观的,半定量的评价右心室功能障碍、扩张和肥大用以下成绩:1 =正常,2 =温和,3 =温和、4 =严重影响。1011从一开始的研究期间,急性血管扩张的反应是可以接受的,积极的肺血管阻力降至接近正常价值(例如,< 5 U.m2),与正常或高心输出量。在我们所有的急性反应的肺动脉压力降至不到40毫米汞柱血管舒张药测试。
统计分析
值作为值和差或均值和SD。对比组用学生t测试,配对t检验,Wilcoxon等级和测试或确切概率法。发病率IPAH计算新诊断的患者,2001年1月至2007年1月英国儿童总人口(国家统计局)。使用逻辑回归与晕厥相关的因素进行评估。在变化的分析功能类,病人死亡被分配到功能性四级。构造kaplan - meier生存曲线测定的平均生存。存活时间拍摄的时间和表示我们的服务死亡或第一个审查事件的时间。患者审查时移植或在研究结束的时期。因素与预后差相关评估使用Cox比例风险模型。假设使用Schoenfeld剩余工资比例进行了测试。分析使用占据10.0版(StataCorp)。 A two-sided p value <0.05 was considered statistically significant.
结果
发病率、患病率、种族和人口统计数据
童年的发病率估计IPAH为0.48 (95% CI 0.31 - 0.66)每年每百万儿童。地区发病率估计范围从0 - 1.09,但是差异没有统计学意义。童年IPAH的患病率为2.07情况下每百万儿童。肺动脉高血压家族史是出现在5 64例(7.8%)。亚洲种族崩溃是83.9%的白人,12.5%,3.6%混血和零从黑人和其他少数民族武装组织,与预期相比民族分解为英国儿童的88.1%,5.7%,2.2%,分别为2.9%和1.1%。小数字排除统计分析。女男比例是1.7:1。岁以下的五分之一的患者在诊断时(一年表1)。
基线临床和调查结果
症状的频率在75%的诊断是呼吸困难,运动限制在31%,晕厥在31%。百分之八十的患者有两个或更多的这些症状。智障孩子们明显增长,体重和身高的z分数显著降低,p < 0.002, p < 0.001,分别。大多数人在第三类(表1)(图1一个)在诊断。15更多的孩子,所有未经处理,恶化第三类的时候他们到达我们的服务。第二心音的强调肺组成部分出现在95%的患者,右心室变为80%的,23%的肝肿大,颈静脉压力升高8%,可能在年幼的儿童和观察下周围水肿在一个15岁的病人。两个或两个以上的体征出现在83%。外围由脉搏血氧测量血氧饱和度中值为95% (IQR 90 - 97.5)。一个孩子已经努南综合症,有三重X综合征和另外三个有唐氏综合症。
(一)功能类* p < 0.01。(b)比例预测6分钟步行距离n = 19日* * * p = 0.04, p < 0.01与基线相比。
心电图显示右心室肥大的证据,在85%,P早期在58%和50%的患者右心室应变。都有至少一个超声心动图异常如下:右心室扩张,肥大或功能障碍。均值(±SD)得分为每个这些特性为3.0±0.8,2.7±0.7,1.8±0.8−,分别。三尖瓣返流患者中91%的最大喷射速度4.6±0.9 m / s。肺返流是在34%的病人可检测结束舒张速度为2.8±0.7 m / s。inter-atrial沟通中检测出28例(44%)患者,在16和卵圆孔未闭的心房中隔缺损12日都有相同的历史和临床发现孩子没有一个心房沟通。
19岁的孩子,平均年龄为11.7±3.6岁,有一个基准测试。平均步行距离是285±122(预测47±20%)(图1 b)。测试无法进行一个有行为问题的孩子和一个重病的时候表示。
58例病人接受了初始心导管(表1)。六个孩子没有catheterised重病,三死后90天内的演讲。平均肺动脉压(肺动脉平均)严重升高在58±22毫米汞柱,并在43%超过了系统性动脉压。54岁的五个孩子成功测试了被视为真正的急性反应,PVRI降至8.2±5.5(范围6.4 - -19.3)U.m24.6±2.4(范围3.0 - -5.1)U.m2和平均PAP从40±9.6毫米汞柱22±4.5毫米汞柱。这些孩子单独服用钙通道拮抗剂。在另一个五个病人PVRI下跌,但仍在更高的层面,从18.8±5.3(范围14.1 - -27.4)U.m27.0±2.0(范围6.2 - -9.9)U.m2和平均PAP降至48±8.1毫米汞柱27.4±3.0毫米汞柱。这些孩子有西地那非除了钙通道拮抗剂。没有一个孩子死于catheterisation。
临床相关的演讲
年龄和性别的影响
没有年龄之间的相关性,意味着人民行动党,PVRI或词。急性反应者的平均年龄为8.0岁(IQR 7.1 - -12.8)相比,4.6年(无差2.4 - -9.5),p = 0.25。没有男:女不同平均年龄(5.8 vs 5.4年),功能类(2.7 vs 3.0),意味着人民行动党(63 vs 55毫米汞柱)或PVRI (22 18 U.m vs2)。急性血管舒张药测试,然而,男孩比女孩反应较低,有较高的意思是人民行动党和PVRI 62 vs 45毫米汞柱(p < 0.01),和19.6 vs 12 U.m2分别(p = 0.02)。
晕厥
20例(31%)有晕厥的诊断。中位数时间从第一次提到晕厥的诊断的医生是9个月(差-)。Inter-atrial通信相关晕厥的发生率较低,未经调整或0.13 (95% CI 0.03 - 0.50, p = 0.004)。在单变量分析晕厥也与年龄相关的诊断或1.14 (95% CI 1.1 - 1.23, p = 0.03),更糟的是功能类或3.3 (95% CI 1.4 - 7.95),更高的房车扩张分数超声心动图或2.1 (95% CI 1.0 - 4.6),和更高的体重z分数或1.7 (95% CI 1.1 - 2.6)。晕厥和性别之间没有显著关系,右心房压力、基线PVRI或急性血管舒张反应测试。多元测试,只有那些功能类和房车扩张得分仍然晕厥的风险大大增加,调整口服补液盐4.6 (95% CI 1.3 - 16.5, p = 0.02)和3.0(95%可信区间1.1到8.7,p = 0.04),分别。
治疗
考虑普遍和事件组,在服务演示41患者从未接受治疗(治疗幼稚),和23已经接受治疗,以前治疗的平均持续时间是23个月。八个孩子被给定的钙通道拮抗剂。15在前列腺素类,或者一个内皮素受体拮抗剂或西地那非,六在钙通道拮抗剂恶化。四的孩子被称为西地那非和一个孩子被称为钙通道拮抗剂死在他们可以充分调查和适当的治疗。
最初的靶向治疗后评估由英国服务
选择初始治疗遵循临床和血液动力学的状态如前所述。6之间的重要关联功能类和PVRI所示和治疗选择图2。五个急性反应者服用钙通道拮抗剂。五个孩子正在接受西地那非的有或没有钙通道拮抗剂。31例给出应用波生坦(加上八的西地那非),和18治疗静脉内皮(三)结合西地那非。前五个病人经历了心房septostomy转诊,另有17个孩子有一个心房septostomy UKPHS初始时表示。大部分孩子与华法林但实际上最年轻的被给予阿司匹林。补充氧气和利尿剂有当临床表示。
PVRI关系和功能类治疗的选择。(一)肺血管阻力(PVRI)基线(上层)和血管舒张药测试期间(低圈)。PVRI均值下降的三个治疗组42±29%,23±23%和17±14%,分别(方差分析p = 0.03)。(b)的意思是三个治疗组的功能类;2.7±0.7,3.0±0.7,3.4±0.6(方差分析p = 0.01)。建行,钙通道拮抗剂。
临床课程的后续
功能类改进在前6个月(p < 0.01)。在第二次6个月另一个18例改善,5恶化和死亡(p < 0.01) (图1一个)。孩子们持续增长但是没有赶超增长,体重和身高的z分数−−0.87和0.83,分别在最后评估。6分钟步行距离的均值显著增加从47%(285米)的预测60%(385米)在6个月(p = 0.04),保持稳定,直到最后访问(33±10个月)(图1 b)。
44没有经历晕厥患者的早期诊断的时间进一步的七个孩子发达晕厥的时候他们到达服务。在后续进一步9发达后晕厥病人的平均时间6.2年。
右心室压力,明显在32名患者的心电图表现,进一步开发的9个(14%)病人后平均5.6年。21例患者至少有一个重复心导管研究。在无(n = 17)没有显著改变基底PVRI, PVRI在血管舒张药测试或意味着PAP。五只与一个建行re-catheterised接受治疗急性反应和保持他们的急性血管扩张的状态。
修改治疗方案
27的47个病人最初单一疗法治疗进展双重治疗后平均23个月,环前列腺素与西地那非(2),环前列腺素与应用波生坦(17)和应用波生坦西地那非(8),七这些进展三联疗法。心房septostomy在22个孩子最初表现,进行了9次随访期间,主要的指标是复发性晕厥。一个孩子死于复发性晕厥的打捞过程尽管在三联疗法,最初的诊断catheterisation后15个月。
七个孩子有一个双边肺移植和心肺移植的平均年龄7.1岁。有五个男孩和三个女孩。在等待名单中值(范围)时间为2.9(0.5 - -9.9)个月。两个患者死亡等待移植,2.7和6.7个月后上市。
生存
1、3、5年生存率分别为89%(78 - 95%),84%(72 - 91%)和75%(58 - 86%)为整个集团(图3),每年7.6%的死亡率(CI 4.6%到12.3%)。免于死亡或移植在1、3、5年是89%(78 - 95%),76%(62 - 85%)和57%(40 - 71%)为整个集团。没有显著差异在生存或免于死亡或事件和流行团体之间移植。没有死亡的五个急性反应。其他五个病人的意思是人民行动党也跌至不到40毫米汞柱急性血管舒张药测试,但其PVRI高,7.0±2.0 U.m2PH值,因此最初接受口服特定疗法,一个需要移植,一个是功能第三类和三个留在班上II(平均随访13个,射程7-24个月)。
kaplan meier对生存和自由曲线从死亡或移植整个队列。
考虑所有基线数据的预测结果(表2),单变量生存分析整个集团表明糟糕的生存是与贫穷相关功能类(HR 2.35, p = 0.04),并降低体重和身高z得分(HR 1.5, p = 0.008和1.4人力资源p = 0.04),分别。糟糕的生存也与女性(HR 8.9, p = 0.03),但效果消失在评估免于死亡或移植。更高比例的男性接受了移植。年龄不是一个死亡或移植的预后因素。
生存自由再次移植是糟糕的儿童贫困功能类(HR 2.8, p = 0.003)和较低的体重z分数(HR 1.37, p = 0.02)。在基线超声心动图,存在一个inter-atrial沟通(HR 2.3, p = 0.05),三尖瓣返流速度增加(HR 1.8, p = 0.02)和右心室扩大(HR 1.7, p = 0.04)都关联到一个更糟的结果。预后不良的指标初始心导管包括PVRI、基底和血管舒张药测试(HR 1.04, p = 0.03和1.06人力资源,p = 0.01),和平均人民行动党在血管舒张药测试(HR 1.02, p = 0.05)。无明显更有可能死亡或需要移植(p = 0.05)。
多变量分析,限于变量统计上显著的单变量分析,低体重和糟糕的功能类是谁预测一个贫穷的生存(HR 2.5, p = 0.003和2.5人力资源,p = 0.05)。
讨论
IPAH是一种罕见的疾病。建立一个为整个英国国家临床网络提供了一个独特的机会来研究IPAH发病率和患病率的孩子第一次。我们发现儿童IPAH的发病率是每年每百万儿童0.48,低于成年人,估计1 - 2每年每百万在西方世界。12 - 14虽然不太可能IPAH没有提到英国儿童服务可能IPAH仍未确诊的一些儿童。IPAH不然而,特征是突然的一个原因,不明原因的死亡在一个大的英国研究不明原因的死亡在2000年出版的儿童和青少年。157.8%的患者有家族史,之前报道的图类似于成年人16日至18日在墨西哥的儿科研究。4我们发现女性比男性,如先前的研究。241416这是真正的婴儿以及年长的孩子,一生中女性居多。民族概要指出亚洲儿童的比例高于预期,12.5%与一般人群的5.7%相比,但涉及到的少量排除统计分析。
呼吸困难是最常见的展示功能,如成人。最显著的差异在儿童和成人之间的演讲是晕厥的频率越大,31%与8%,没有水肿的年幼的孩子。1416没有水肿的情况下符合有较低的平均右心房压力在我们儿科组,7.1毫米汞柱,而成年人报告的9毫米汞柱。1416inter-atrial沟通似乎防止晕厥,正如所料,但是没有血液动力学的关联。重要的是,晕厥似乎是一个功能更大的临床恶化时表示。缺乏沟通的心房,然而,与早些时候表示。考虑整个队列,身体经常发现和调查表明了当时先进的疾病存在的表现。绝大多数(75%)是在第三和第四功能类,类似于成人的研究报道18和孩子,3,心电图、超声心动图和血液动力学的特性严重肺动脉高压。他们也未能茁壮成长。在五个孩子IPAH syndromal异常。其他研究人员也有类似的观察,但协会并不理解。19
治疗的主要决定因素,仍然对血管舒张药的反应测试,现在与一氧化氮。直到最近的定义急性反应肺血管阻力下降,动脉压力没有减少心输出量的20%,尽管这样的阻力和压力下降可能仍然很高。我们一直使用的严格定义一个积极的响应,寻找阻力下降到接近正常水平。在2004年,它被认为长期建行反应者可能会被一滴意味着PAP > 10毫米汞柱,导致平均PAP < 40毫米汞柱,一个正常的心输出量。20.我们有10个病人表现出这样的反应。有五名病人的阻力降至平均4.6 U.m2和所有保持良好和稳定的钙通道拮抗剂,而五的平均阻力降至7 U.m2与西地那非治疗最初以及钙通道拮抗剂,一个被移植,和一位功能仍在第三类,尽管不断升级的疗法。这说明任何管理准则的不可靠性,但也提出了不同的标准可能适用于孩子的可能性。2001年UKSPHC开始时没有处理算法和内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压和在研究期间一切都发生了改变。尽管如此,回顾性分析表明,有一个关系孩子的临床评估和治疗。病人特点(功能类和PVRI)与治疗的选择图2)。越功能类和PVRI越高越密集的治疗。
气球心房septostomy是主要治疗晕厥和早期治疗而不是终结阶段。考虑所有的治疗方法,早期对治疗的反应是鼓励孩子们显示改善功能类和6分钟的步行距离。然而,大多数人没有急性反应显示疾病进展的证据。没有追赶的增长和新晕厥的事件发生在以每年7.7%的速率。大部分孩子(83%)最初接受单药治疗但在研究结束时,64%的人接受联合治疗。是否所有的孩子不是积极的反应应该开始在联合治疗诊断尚未决定,但将是一个逻辑方法考虑到疾病的自然史。使用复杂的药物输送系统的必要性,有些孩子强调需要提示推荐一个专业中心。
整体在1年生存率为89%,3年84%和75%在5年,数据比较与美国和日本儿科军团35和成人的研究。1418组患者普遍没有更糟比事件组,也许表明普遍组包括自我选择的长期的幸存者。临床和血液动力学的特性表现的预测移植自由survival-namely差,穷人功能类,在基线和高PVRI PVRI升高和子宫颈急性血管扩张的测试期间,当别人注意到成人和儿科研究。21821年轻没有带来效益和血液动力学的研究结果至少在年轻的和年长的孩子,严重桑多瓦尔市等4还发现。1999年Barst2发现生存更好的年轻的孩子,可能由于更高比例的急性反应者在年轻的孩子在他们的群体。在未来这将是重要的发现是否一个特定的基因突变是儿童生存的预测。
小说在本研究发现生长迟缓的流行和重要的这对预后的影响。低体重z分数表示多变量分析与死亡率增加有关。而低BMI是与成人心力衰竭患者的不良预后22本协会此前从未被描述在成人或儿科患者肺动脉高压。没有显著改变身高或体重z分数之间的第一次演讲,最后的随访。如果进一步的研究表明,在个别孩子生长参数的变化与生存然后增长将提供急需的便宜,简单,非侵入性评估治疗反应的工具。
结论
组织卫生保健供给与IPAH孩子在英国,在一个引用中心所有孩子疑似疾病应被提供了一个独特的机会来研究这种罕见的疾病的临床和流行病学特点。这是第一个研究估计IPAH的发病率在儿童在一个审计国家队列和显示发病率明显低于成年人。我们发现,大多数孩子存在着先进的疾病,临床状态表示是生存的预测。我们确认的改善生存在历史的控制。
确认
我们应该感谢所有医生称孩子们服务,帮助照顾他们。
引用
脚注
相关的文章195248年。
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伦理批准这项工作是大奥尔蒙德街医院伦理委员会批准,伦敦大学学院儿童健康研究所的。
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