抽象的
背景和目的:慢性肾病(CKD)的特征在于具有异常高的死亡率,主要是由于心血管疾病。患有亚临床动脉粥样硬化和CKD的患者患者患有降低的可溶性TNF样弱诱导剂(STWEAK)血浆水平。
设计、参与者和测量:一项横断面研究对218名流行患者(121名男性;63±14年)进行血液透析(HD)。研究sTWEAK水平与患者预后的关系。
结果:STWEAK血浆水平为208 [(165至272)pg / ml,中位数间隙范围],显着低于健康对照(P<0.0001)。Stweak与炎症标志物负相关,例如C反应蛋白和IL-6。在31月的平均随访后评估总体死亡率,其中81名患者死亡。在控制潜在的混淆变量之后,患者的血浆水平的上部截头血管水平的风险增加和全导致死亡率增加。发现了StWeak和IL-6水平之间的显着相互作用[协同指数:2.19(0.80,5.93)]。因此,STWeak与死亡率的关联在炎症患者中最强(定义为IL-6> 7.0 pg / ml),其中High Stweak强烈预测心血管和全导致死亡率。这些结果在第二次HD患者中确认。
结论:升高的STWEAK血浆浓度和炎症环境的同时存在对高清患者的死亡率产生添加剂影响。有必要进一步研究Stweak在健康和疾病中的潜在不同作用。
心血管疾病(CVD)是慢性肾脏疾病(CKD)患者死亡的主要原因(1,2).因为肾功能缺乏慢性炎症状态(3.)传统和非传统风险因素增加(4), CKD可能代表加速动脉粥样硬化的临床模型(1,2).因为CKD患者似乎与一般人群有不同的危险因素概况(4),需要进一步了解这些危险因素并寻找有效的危险标志物,以改善这种低存活率(4,5).更好的预后和风险患者的早期识别反过来可以改善决策和临床护理。
TNF样弱诱导剂的细胞凋亡(调整,TNFSF12)是TNF超家族的构成相关细胞因子的成员(6).人类TWEAK基因编码249个氨基酸II型跨膜糖蛋白(30kd)。TWEAK可以作为全长膜结合蛋白表达,也可以作为一个由TWEAK蛋白水解产生的具有156个氨基酸、18 kd的可溶性蛋白(sTWEAK) (7,8).调整基因在许多组织中表达,包括脑,肾,心脏,动脉壁,单核细胞和巨噬细胞。相反,其受体的表达,成纤维细胞生长因子 - 诱导型14(FN14)通常在健康组织中低,包括正常血管壁(9).Tweak的绑定到Fn14(8)介导不同的生物效果,例如诱导细胞生长和增殖(10.,11.),骨质细胞发生(12.),血管生成(13.),并在炎症微环境中刺激细胞凋亡(14.).此外,调整降低了从先天的转型到自适应免疫(15.),激活核因子κ B信号通路,诱导不同促炎细胞因子和细胞粘附分子的表达(16.- - - - - -18.).
关于TWEAK-Fn14信号通路的信息有限且相互矛盾。尽管人类动脉粥样硬化斑块释放sTWEAK的量较低(19.),提高TWEAK水平可能在炎症性疾病的发病机制中发挥作用(10.,20.,21.).由此可见,TWEAK在患病患者中存在差异效应与已提出依赖于Fn14表达水平的健康组织(7).
我们证明,调整显着激活肾损伤期间的炎症反应(22.).然而,CKD患者表现出较低水平的STWeak而不是健康的对照(23.).目前尚不清楚TWEAK是否在CKD炎症-动脉粥样硬化轴中发挥作用。因此,在本研究中,我们在一个特征明确的流行血液透析(HD)患者队列中测量了sTWEAK血浆水平,并研究了其对生存的影响。
材料和方法
病人
这项研究是在斯德哥尔摩的五个透析单位和乌普萨拉学术医院的一个。这是一个事后横截面研究分析,包括预先描述的普遍存在的高清患者(24.).唯一的排除标准是不愿意参与和传染病。从最初包括在研究中的228名患者中,10名患者的储存等离子体可用于STWeak分析,留下218名患者。Karolinska Institutet和乌普萨拉大学医院的伦理委员会批准了研究方案。
回顾每位患者的病历,提取与潜在肾脏疾病、心血管疾病史、其他共病和生存率相关的数据。139例(63%)有CVD临床征象。其中47例患者有一次或多次心肌梗死,42例心绞痛,7例经皮腔内冠状动脉造影,23例冠状动脉搭桥手术,47例左心室功能不全。43例患者患有脑血管疾病,39例有周围动脉粥样硬化血栓性血管疾病的征象,4例有主动脉瘤。
从检查当天开始确定生存率,平均随访31个月(范围3至41个月)。所有患者均无随访丢失。心血管死亡率的定义是由于冠心病、猝死、中风或复杂的周围血管疾病导致的死亡。死亡原因由不了解患者其他临床或生化数据的肾病学家登记。
健康对照组
年龄和性别匹配的献血者{n= 40,中位年龄60 [四分位数(IQR)58至63] Yr;在FundaciónJiménez-díaz(马德里)招募了60%的人}作为控制。对照受试者在血液提取时没有出现高血压,高胆固醇血症,糖尿病,浪费,代谢综合征或CVD的历史。
独立的群体
要确认我们的研究结果,STWEAK水平在斯德哥尔摩Huddinge的Karolinska大学医院的CKD阶段5患者队列中测量了他的原始方案(25.).该队列包括79例患者[65%男性,中位年龄58岁(IQR 43 - 64)年],他们大约在HD治疗开始1年后(开始HD治疗后的中位时间为12(11 - 13)个月)接受检查。年龄小于18岁或>70岁的HIV、乙肝、有急性感染迹象或不愿参与的患者被排除在方案之外。糖尿病和心血管疾病分别占30和29%。从采血开始,对患者的随访中位数为39(21 - 64)个月。术后随访无一例失访。
实验室分析
在HD治疗前采集血液样本。如果不立即分析,则血浆和血清保存在−70°C冷冻。在两个队列中,使用Immulite自动分析仪(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, California, USA)对血清中IGF-1、IL-6和TNF-α的浓度进行定量。在卡罗林斯卡大学医院采用常规方法分析高敏c反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原和白蛋白浓度。血清胆固醇和甘油三酯用标准的酶法进行分析(罗氏诊断公司,曼海姆,德国)。
用市售的酶联免疫吸附测定试剂盒(BMS2006INST;本德MedSystems)。sTWEAK最低检测水平为10 pg/ml。试验内变异系数为6.4,试验间变异系数为8.1%。
营养状况
在透析日测定体重指数和测量测量测量。用Harpenden Handgrip测力计测量Handgrip强度。注意到三次测量中最高,然后为年龄和性别匹配的健康瑞典个人(26.).采用主观整体评估评估总体蛋白质-能量消耗(PEW) (27.).
统计分析
除另有说明外,所有变量均以均数±标准差或中位数(IQR)表示。两组之间的比较与学生的未配对进行评估t测试和Mann-Whitney测试或χ2适当测试。ANOVA使用单向ANOVA或Kruskal-Wallis测试,以适当的方式分析两个以上组之间的差异,然后是a因果测试如果ANOVA是显着的。Spearman的等级相关性(ρ)用于单变量分析。我们进行了接收器操作员特征曲线分析,以确定我们患者材料的最大敏感性和最高特异性的IL-6截止点,以对所有导致死亡率的预后。这种截止点设定为7.0pg / ml的水平,并且在这些分析中使用该值以限定炎症。通过Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例危害模型进行存活分析,将数据作为危险比[HR;95%置信区间(CI)]。
最后,我们检查了炎症和STD升高之间存在的生物相互作用对死亡率的影响。以sTWEAK值较低的非炎症患者作为参考类别,对每一类别的95%可信区间的粗心率和校正心率进行估计。相互作用效应被定义为偏离因果加和效应(28.).据Andersson表示,在此概念之后,我们计算了由于互动(RERI),协同指数和可归因的比例(AP)引起的相对过度风险et al。(29.).所有统计分析使用SAS版本9.1.3 (SAS Campus Drive, Cary, North Carolina, USA)进行。
结果
HD患者的sTWEAK血浆水平
总结了一般特征表格1并与健康对照的价值相比。使用碳酸氢盐透明酸盐和高通量(24%)或低通量(76%)透析膜,每周三次(每次会议4至5小时)治疗患者。平均Kt / v为1.58±0.35。大多数患者都在抗高血压药物[β-ocketers,n= 108;钙沟道阻滞剂,n= 55;血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂,n= 71],以及其他常用药物(如磷酸盐和钾结合剂)和维生素B、C、d。评估时,71例患者服用他汀类药物,210例患者服用促红细胞生成素(ESA)。中位ESA剂量相当于10.000(6.000至14.750)U/wk。
与健康对照组相比,HD人群的sTWEAK血浆水平显著降低[中位(IQR)sTWEAK 208(165至272)与461(389至542)pg / ml;P<0.0001]。虽然139例临床CVD患者甚至显示出较低的STWEAK浓度[198(150至266)与225(175至274)pg / ml;P< 0.05],消瘦和糖尿病患者无差异(未显示)。他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、ESA、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的处方没有发现差异。然而,服用乙酰水杨酸或衍生物(ASA;n= 152)呈现较高的sTWEAK水平[226(174至304)与203(152至255)pg / ml,P<0.01]。
sTWEAK水平的单变量相关
sTWEAK水平与包括CRP在内的炎症标志物呈负相关(ρ = - 0.16,P= 0.01),IL-6(ρ= -0.17,P= 0.009),纤维蛋白原(ρ= -0.20,P= 0.001)和白细胞计数(ρ= -0.14,P= 0.04),但TNF-α无此作用。IGF-1呈负相关(ρ = - 0.19,P= 0.004),而甘油三酯则呈正相关(ρ = 0.15,P= 0.02)。观察到维持透析治疗前时间(透析年份)呈非显著正趋势(ρ = 0.12,P= 0.06)。
与sTWEAK血浆浓度相关的条件
为了研究在HD人群范围内与sTWEAK水平增加相关的条件,我们将高sTWEAK定义为高于分布的第66百分位(上三分位)的水平(>244 pg/ml)。我们应该提醒读者,为了正确解释我们的结果,我们对低sTWEAK和高sTWEAK水平的定义与HD患者的范围相对应。一般特征按此划分列于表2.a组:sTWEAK值低的患者透析时间较短,且CVD临床史患病率增高的趋势不明显(P= 0.06)。在高速度患者中观察到降低IGF-1水平和较低的手柄强度。虽然CRP或TNF-α的水平保持不变(未示出),但低STWeak值的患者呈现出更高的IL-6值[9.2(5.5至16.0)与7.2(4.2至12.1)pg / ml;P= 0.01)。在死亡的患者中,观察到sTWEAK水平高的患者死亡时间明显缩短。
sTWEAK对生存率和相对风险的影响
随访期间(中位31个月(20 ~ 38个月)),81例患者死亡,其中34例(44%)死于cvd相关疾病,如心肌梗死(n= 12),猝死(n= 9);血栓性卒中(n= 3),出血中风(n= 2),动脉瘤(n= 1),肠系膜梗死(n= 1),或其他相关的CVD相关原因(n= 6). Kaplan-Meier曲线显示sTWEAK水平升高与生存恶化相关。虽然这种差异没有达到统计学意义,但高sTWEAK水平会使死亡风险有所增加(表3).为了消除高清患者中传统混沌因子的影响,进行了COX比例危害模型。在调整年龄,性别,IL-6,疗法,摄入ASA和透析复古的年龄,高速度水平随着死亡率的增加而相关。使用不同的炎症定义进行相同的调节,主要是CRP> 10mg / L或纤维蛋白原>4.8μmol/ L(> 66百分位数),结果相同(数据未显示)。当评估心血管死亡时,观察到类似的模式,但HR相对较高(表3).
最近的报告突出显示IL-6水平,作为肾脏人群中死亡率最佳预测因子(30.,31.).因为Stweak诱导细胞因子反应,特别是IL-6表达(22.,32.),我们研究了炎症的潜在添加剂效应(定义为IL-6> 7.0 pg / ml;截止值,来自接收器操作员特征曲线分析的截止值)和与结果相关的StWeak水平。换句话说,我们测试了STWEAK水平是否可以单独为IL-6添加任何预后增益。因此,我们将患者划分为四组(>≤244pg/ ml)和IL-6水平(>和≤7.0pg/ ml),如下:I族(n= 50)纳入无炎症征象、sTWEAK值低的患者,II组(n= 36)纳入无炎症征象且sTWEAK值高的患者,ⅲ组(n= 94)纳入有炎症征象且sTWEAK值低的患者,IV组(n= 38)包括同时有炎症和sTWEAK值高的患者。如预期,在未经调整的分析中(表3)III组和IV患者的患者具有显着提高的全因死亡率(图1然而,在调整年龄、性别、Davies共病评分、ASA摄入量和透析年份后,这种关系仅在IV组中保持显著性(图1,面板b)。使用炎症的不同定义进行相同的分析[即。, IL-6 > 11.4 pg/ml(>第66百分位),CRP >10 mg/L,纤维蛋白原>4.8 μmol/L(>第66百分位),结果相同(未显示)。当仅评估心血管死亡时,观察到类似的行为,但HR较高(表3).
生物相互作用效应计算粗的和调整的全原因HR。在粗死亡率中,sTWEAK水平升高与炎症存在显著的交互作用[S = 2.19(0.80, 5.93)]。RERI为2.02(−0.29,4.33),交互作用AP为43%。因此,同时伴有炎症和sTWEAK升高的患者的HR是各效应独立相对风险之和的2.19倍。校正混杂因素(年龄、性别、Davies共病评分和透析年份)后,S为2.27 (0.70,7.29),reeri为1.64(−0.21,3.50),交互作用导致的AP为42%。
更详细的分析表明,性别,透析复古或这四个IL-6 / StWeak组中的糖尿病存在差异没有差异(表2.正如预期的那样,炎症患者组年龄更大,PEW患病率更高。在随访期间死亡的患者中,高sTWEAK和炎症组的死亡时间明显较短。有趣的是,在同一组中观察到IGF-1水平下降(图2.).对握力(肌肉质量的替代标记)也进行了类似的观察。
复制结果
炎症和sTWEAK升高对生存的影响在一个独立队列中进行了研究,79名患者接受了大约12个月的HD。sTWEAK水平[中位数217 (143-285)pg/ml]与之前队列患者相似,但显著降低(P< 0.0001)。虽然低样本量妨碍了统计学意义,但sTWEAK水平升高本身与所有原因和CVD相关的死亡率增加有关的不显着性HR(表4.),其幅度与前一组相似(表3).通过根据中值IL-6(> 4.8 pg / ml)和中值STWEAK(> 217pg / mL)水平来研究四组()研究相互作用STWEAK-炎症表4.).即使使用这种低样本大小,我们之前的结果也被复制。虽然发炎的群体增加了人力资源,但具有升高的IL-6水平和升高的STWEAK的组呈现出全因和CVD相关死亡率的最高和显着的人力资源。由于样品大小有限,因此仅针对年龄和性别进行了COX的进一步调整。使用不同的炎症定义进行相同的分析;也就是说,CRP> 4.0 mg / L(中位数),结果是相同的(未示出)。
讨论
我们的报告是第一个研究任何患者人群中sTWEAK和死亡率之间关系的文献报告。结果显示,在两个独立的队列中,sTWEAK可能是伴有全身炎症的HD患者的高死亡率的一个附加指标,而不是一个主要指标。
与克拉利什达成一致et al。(23.),与具有相似年龄相似的健康个体相比,高清患者的StWeak水平远低得多,表明StWeak的参考范围可能因HD患者和具有正常肾功能的个体而异。然而,与该报告相比,糖尿病和非糖尿病患者之间观察到STWeak值的差异。CVD历史的HD受试者甚至降低了循环StWeak,与上一篇关于颈动脉粥样硬化的主体的报告一致(19.).此外,在我们的研究中,sTWEAK与一些炎症生物标志物(如CRP、IL-6和纤维蛋白原)呈负相关,与之前的一份报告(33.).然而,在HD患者的范围内,sTWEAK值较高本身在我们的研究中,与较短的死亡时间相关,在调整传统的混杂因素后,高sTWEAK的HD患者心血管和全因死亡风险增加。在IL-6和sTWEAK水平均升高的患者中,这一点更为明显,即使在调整混杂因素后,这两个危险因素之间也存在生物相互作用。
与炎性细胞因子呈负相关的事实之间存在明显的矛盾与我们的高速公路/高IL-6水平与死亡率的研究中发现的关联。调整研究处于其初期和导致某些动物模型的炎症中的STWEAK水平降低的机制(33.),亚临床动脉粥样硬化患者(19.)或者在我们的患者中仍然明白很差。然而,最近在炎症性肾病的动物模型中证明了调整的致病作用,其特征在于调节受体(FN14)的标记上调(20.,22.).在健康的条件下,在大多数组织中表达调整,但是FN14.表达相对较低。然而,FN14.基因诱导在各种组织损伤模型(7).在培养的细胞中,诱导Fn14表达导致对推定的TWEAK损伤功能的响应增加,如小管细胞凋亡(14.)血管平滑肌细胞中的促炎动作(9).实际上,在健康的动脉壁中不可检测到FN14,但在人类动脉粥样硬化斑块中增加(9,14.).因此,我们的研究结果与以下假设一致:炎症成分疾病中低水平的sTWEAK可能是一种补偿机制,以保护Fn14参与的不良后果(7).在炎症条件下,sTWEAK的任何微小的上升变化都可能与过表达的Fn14受体(7).
最后,迄今为止尚未知道高清患者升高的STWEAK临床影响。最近,已经证明STWEAK通过激活泛素 - 蛋白酶体和核因子Kappa B途径来作用强肌浪费诱导剂(34.).因为几种促炎细胞因子,包括IL-6,也在损失肌肉质量和功能中发挥关键作用(35.),验证IL-6和STWEAK增加的病症与PEW和肌肉质量的两个替代标志物中的显着降低有关(即。, IGF-1和握力)。此外,在延长组织损伤的情况下,TWEAK可能通过产生细胞因子、趋化因子和病理血管生成来促进慢性炎症和组织变性(36.).
应考虑这项研究的一些局限性。首先,我们的横截面设计禁止因果关系。其次,虽然在两个独立的队列中确认,但每一个的患者和死亡人数相对较少可能会限制我们的调查结果,这需要核实,应该被理解为假设产生研究。第三,CVD的分类包括临床上显着的血管疾病的患者,这可能低估CVD的真正患病率。第四,我们的队列的普遍性质可以代表一系列从CVD幸存或幸存的患者,尽管存在可能导致心血管风险增加的因素。但是,在我们的统计分析中考虑了透析复古的调整。最后,改变合成的相对贡献与STWeak到StWeak浓度的清除(受体介导,肾,透析)尚未探索STWeak浓度的或STWeak的可变性,并申请进一步研究。
结论
我们的研究表明,HD患者的STWEAK水平较低,范围低于具有正常肾功能的控制。在高清人口范围内,高抗牛排血浆水平对高血管血管和全身炎症的高血管血管和全导致死亡率的增强效应,通过途径可以涉及增加的肌肉浪费。因此,IL-6和StWeak的组合使用可以有助于鉴定HD患者的亚群,特别是提高死亡率风险。有必要进一步的前瞻性研究,确认这些结果和靶向STWeak在健康和疾病中的潜在不同作用。
披露
Bengt Lindholm和Belén Marrón受雇于Baxter Healthcare。
致谢
我们要感谢参与MIMICK研究的患者和工作人员。此外,我们也要感谢我们在KBC (Ann Dreiman-Lif, Annika Nilsson和Anki Emmot)和肯德基(Björn Anderstam, Monica Ericsson和Anki Bragfors-Helin)的研究人员。我们还要感谢莱顿大学医学中心临床流行病学系的de Mutsert、Verduijn和Dekker博士,感谢他们在互动分析方面的教学。
该队列由安进公司的无限制资助。ERA-EDTA、KI研究基金、瑞典医学研究委员会、斯堪的纳维亚临床营养实验室、瑞典出口协会、FIS(CP04-00060,06-0046)、MEC(SAF2007-60896;SAF2007—63648,EX2002—1670),CAM(S2006—GE-0247,S- BIO-023-3-2006),MSC,SaluD卡洛斯III研究所(RD06-014--035,ReTICS06-016),Mutua Madrile Na,ISCIIA/AgCICIA LIN N-CalalGO/CM(MealthaSimulasixActuiDad SeaDaRoA)和心肺基金会。
脚注
在线发布之前打印。出版日期可用www.cjasn.org.
另外,L.M.B.-C。与资深作者承担同等责任。
- 收到了2008年6月9日。
- 接受2008年9月1日。
- 版权所有©2009美国肾脏学会