在关键护理环境中培养2型糖尿病和Covid-19相关死亡:英国的国家队列研究,2020年3月 - 7月
抽象的
客观的描述在临界护理环境中冠状病毒疾病(Covid-19)的成年人2型糖尿病和全因死亡率之间的关系。
研究设计与方法这是一项全国性回顾性队列研究,研究对象为2020年3月1日至7月27日期间因COVID-19需要入住高依赖病房(HDU)或重症监护病房(ICU)而住院的英格兰患者。Cox比例风险模型用于估计与2型糖尿病相关的30天住院全因死亡率,并校正了年龄、性别、种族、肥胖和其他主要共病(慢性呼吸系统疾病、哮喘、慢性心脏病、高血压、免疫抑制、慢性神经系统疾病、慢性肾脏疾病和慢性肝病)。
结果总共有19,256个Covid-19相关的HDU和ICU入学均被纳入初级分析,包括13,809人HDU(平均年龄70岁)和5,447名ICU(平均年龄58岁)录取。其中录取的人,3,524名(18.3%)有2型糖尿病,5,077(26.4%)在研究期间死亡。2型糖尿病患者的死亡风险增加(调整后危险比[AHR] 1.23 [95%CI 1.14,1.32]),并且该结果在HDU和ICU子集中一致。与2型糖尿病相关的相对死亡风险随着年龄较高的(年龄18-49岁AHR 1.50 [95%CI 1.05,2.15],年龄50-64岁1.29 [1.10,1.51]和年龄≥65年1.18 [1.09,1.29];P.年龄型2糖尿病的价值相互作用= 0.002)。
结论2型糖尿病可能是严重Covid-19的人生存的独立预后因素,需要重症治疗治疗,并且在这种情况下,与2型糖尿病相关的风险增加是较年轻的人。
介绍
2020年初,由现在被称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)的新型高度传染性生物引起的冠状病毒疾病(Covid-19),正式宣布了世界上国际关注的公共卫生应急健康组织(1).全球流行率为9.3% (2),糖尿病是Covid-19人中最常见的糖尿病之一,它是不成熟的,仅次于高血压(3.).一般来说,2型糖尿病患者不仅更容易感染疾病(4.),但也需要更多的住院治疗(5.),导致预后总体更差(6.).随着COVID-19大流行的进展,基于人群的研究报告了感染COVID-19的糖尿病患者预后更差的类似模式(7.那8.),并增加重症监护入院的风险(9.-11.),并在一些但不是所有的医院队列中出现较差的死亡率(12.-14.).
对于承认重症监护的人来说,在全球大流行建议的糖尿病课程中发表的研究是一个重要的预后因素,即使在严重的Covid-19(纽约),N= 373,40.2%,糖尿病,未经调整的差距[或]在糖尿病中的死亡率2.31 [95%CI 1.34,4.00]和武汉,中国,N= 193,24.9%患有糖尿病,调整危险比[AHR] 1.53 [95%CI 1.02,2.30])(11.那15.).两个更大、更近期的重症监护研究报告了较小的效应值(意大利,N= 3,988,20.9%,糖尿病,调整为1.18 [95%CI 1.01,1.39]和美国,N= 2215,38.9%患有糖尿病,调节或1.14 [95%CI 0.91,1.43])(16.那17.).这些研究中的异质性可能反映了典型的糖尿病患病率的局部变异的组合,糖尿病人的特征的变异,以及每项研究所代表的有限的地质颞卡。在整个第一波Covid-19中缺乏与糖尿病的额外死亡的数据缺乏这些研究缺乏与年龄和其他临床特征与糖尿病相关的风险的潜在异质性尚未得到充分探索。
我们的旨在建立2型糖尿病的临床效用,作为录取Covid-19承认的人们批判性护理的预后因素,在英国医院的整个第一波Covid-19的过程中使用国家数据。
研究设计与方法
数据源
通过公共卫生英格兰(PHE)建立的英格兰监测系统(国际象棋)的Covid-19住院数据提供数据(18.).向国际象棋报告是每天通过Web工具,并且在英格兰的医院是强制性的。数据规范包括验证的人的流行病学信息或Covid-19需要住院和高依赖单位(HDU)或重症监护股(ICU)管理,包括人口统计学,包括糖尿病和肥胖等的患者和结果。感染确认是鼻咽和/或口咽拭子的RT-PCR,因为它是研究期间唯一可用的方法。全国测试政策在整个研究期间发生了变化;然而,所有涉嫌Covid-19和被录取的医院被录取的人都被测试过(19.)如果初始结果为阴性但临床怀疑仍然很高,人们可能会重新测试多次。在数据提取时(2020年7月27日),关于108家医院的23,935个案例的数据已提交给国际象棋。
研究人群
包含和排除标准
研究人口CHESS由人年龄在18-99岁之间2020七月所需HDU或ICU住院谁与确诊或临床诊断COVID-19(91.4%与PCR棉签在他们入院一些点阳性结果)2020 3月1至27日包容性,并没有怀孕(N= 22082)。妊娠与改变的代谢生理有关;由于对这个群体,有限的信息作出一个先验的决定,以排除怀孕的患者进行分析。
队列
用于分析的主要队列是所有在研究期间任何时间点住进HDU或ICU的患者(HDU/ICU队列)。我们分别检查了研究期间所有住院HDU而非ICU患者的亚群(HDU队列)和研究期间所有住院ICU患者的亚群(ICU队列)。1型糖尿病患者被排除在这些主要队列之外,并进行单独分析。
记录临床特征
可用的临床特征包括根据国际象棋数据规范所定义的人口特征(年龄,性,种族),肥胖状态和合并症(18.),在关键护理期间记录。我们将种族分组为主要的U.K.族裔人口普查团体:白色,黑色,亚洲,混合,其他或未记录。我们将肥胖状态分类为NOMOBESE(BMI <30 kg / m2),肥胖(BMI≥30kg / m2),或者没有记录,如从记录BMI类别(在CHESS编码为<18.5,18.5-24.9,25-29.9,30-39.9,或>39.9公斤/米衍生2或无,缺失,或未知),如果没有BMI,则可用或记录临床肥胖(编码为no, borderline, yes, missing, or unknown)。编码的共病有糖尿病(按1型和2型分类)、慢性呼吸系统疾病、需要药物治疗的哮喘、慢性/先天性心脏病、高血压、免疫抑制(由于疾病或治疗)、慢性神经系统疾病、慢性肾脏疾病和慢性肝病,均编码为no、yes、missing或unknown。
缺失数据
我们发现了在医院水平上报告了有关合并症的信息的变化,有一个有限数量的医院报告了有关合并症的信息很少。对于我们的主要分析,我们排除了来自15家医院的所有患者,其中缺少了合并录制> 50%的人(N= 2151) (补充流程图1).在通过缺失过滤国际象棋队列后,我们为每个合并度定义二进制变量(是VS. no /缺失/未知),假设在这个主要是完整的子集中,丢失或未知的编码数据表示不存在该条件。我们在下面描述的敏感性分析中测试了这种假设的有效性。
结果
结果是住院的全因死亡率。对患者从入院到以下最早的时间进行随访:死亡、转院、国际象棋最后一次随访日期或30天的住院时间。为了将出院作为一种竞争风险,我们假设出院的人不再有死亡风险,因此这些人在出院当天没有被审查,而是将随访时间设置为30天(12.).
统计分析
主要分析
记录的临床特征被描述,总体和记录的2型糖尿病状态。我们根据2型糖尿病状态使用以风险天数为时间标度的生存分析来估计每个队列的30天死亡率风险。30天死亡率覆盖了在最大队列随访中观察到的死亡的98%。使用Kaplan-Meier生存函数和Cox比例风险模型来评估2型糖尿病与死亡率之间的关系,通过Schoenfeld残差检验比例风险假设。所有的模型都包括2型糖尿病状态,在加入性别、种族、肥胖和合并症之前,随着年龄的调整(以线性、类别和三结非线性受限三次样条探索年龄),复杂性依次增加。主要的,完全调整,模型包括所有这些特点。对于ICU队列,我们在ICU住院的日期开始随访,并调整从住院到ICU住院的天数。
亚组分析
HDU/ICU队列的主要结局分析在主要临床特征定义的亚组中重复进行;年龄(18-49岁,50-64岁,≥65岁),性别,种族;是否存在肥胖,是否存在至少一种其他合并症。为了探索时间趋势,根据住院月份(2020年3月、4月和5 - 7月)定义了子组。
敏感性分析
为了探讨在医院级别的缺失合并数据的缺失的合并数据患者筛选患者的敏感性,我们描述了包括和排除的医院患者的记录特征,并评估了与2型糖尿病相关的死亡率是否不同,包括和排除的医院不同。为了探讨我们的研究结果对研究期间死亡率的潜在时间变化的敏感性,包括医院入院的日历周作为多变量分析中的额外线性连续变性。
我们进行了倾向得分匹配分析,评估与患者相同的临床特征,但没有2型糖尿病的风险相比,2型糖尿病的存在是否增加死亡的风险。全套先前描述的记录临床特征被认为是潜在的混杂因素和用于匹配。缺少种族和肥胖的信息被编码为缺失类别,提供了完整的病人组(20.).配对者在倾向评分的logit上不进行替换,所有配对者的卡尺尺寸均为0.05。为每个队列拟合了单独的倾向评分模型。Cox比例风险模型通过匹配集进行分层,以解释倾向评分定义队列的匹配性质。
我们在正式评估假设的影响方面重复了主要分析,以便正式评估所做的假设的影响:1),不包括转移病人和病人谁留在医院,2)只包括入院时PCR拭子阳性的患者,3.)只包括具有至少75%完整共病数据的医院,4.)包括所有医院的所有患者,并假设缺失/未知代表没有合并症,5.)扩展Cox比例风险模型,纳入医院层面的随机效应,以解释医院内结果的同质性(每个医院信任具有随机效应的脆弱性模型)(21.), 和6.),使用精灰模型来检验我们方法的有效性,并将出院作为一种竞争风险。
缺少数据的评估
为了评估将国际象棋中编码为缺失的糖尿病状态等同于没有糖尿病的合适性,我们使用链方程(5个imputation)的多重imputation来填补糖尿病状态的缺失值,以及种族、肥胖和其他合并症的所有其他缺失值。这种方法假设丢失的值是随机丢失的(22.).然后,我们使用imputation模型对每个队列重复完整的多变量分析,以确定该模型是否给出了不同的结果,我们的初步分析。
1型糖尿病患者的COVID-19死亡风险
将患有1型糖尿病的人们的死亡率与2型糖尿病的人进行比较,如上所述,具有调整的COX回归。如前所述,还使用了倾向匹配的分析,以比较具有1型糖尿病患者的死亡率风险,而没有1型糖尿病的患者。分析仅限于由于样品尺寸引起的HDU / ICU队列。
计算资源
用R(3.6.2版)进行分析(23.),包括使用的软件包生存,rms, coxme, paf, mlr3, mlr3tuning, mlr3proba, xgboost和mice。
道德规范和治理
该研究经华中派科生物医学和科学研究界限(BSREC 119/19-20)审查和批准,并由华威大学(SoC28 / 19-20)提供本研究的赞助。
数据和资源可用性
数据不能公开分享,因为这些数据是由公共卫生部门收集的,这是他们的法定职责的一部分,这允许他们在没有患者明确同意的情况下处理患者机密数据。这项研究中使用的数据是通过华威大学和公共卫生部门之间的协议获得的。访问CHESS数据的单个请求由PHE直接考虑(通过covid19surv {at} phe.gov.uk).
结果
临床特点
HDU共纳入19,256例患者(N= 13,809)或ICU(N= 5447)(补充流程图1和补充表1).平均年龄为67岁,60.1%的患者是男性,27.0%的患者是非白种族,18.3%有2型糖尿病。补充表1显示了单独的HDU和ICU队列中患者的整体特征。ICU患者更年轻,更常见的男性和非白人种族(平均年龄58岁,70.6%的男性,37.1%非白色)比HDU-overated患者(平均年龄为70岁,55.9%男性,23.1%白色的)。
在初级HDU / ICU队列,患有2型糖尿病(N= 3,524人[18.3%])的年龄与无2型糖尿病患者相近(平均年龄分别为67岁和66岁),且非白种人(41.5% vs. 23.5%)和肥胖(45.1% vs. 31.4%)的记录更为常见(表1).所有的共病在2型糖尿病患者中更常见。
2型糖尿病是严重COVID-19死亡率的独立预后因素
主要HDU / ICU队列中共有5,077名(26.4%)患者在30天的研究期内死亡。平均(SD)随访时间为21.2(10.9)天,在2型糖尿病和21.2(19.4)天内没有。
在所有进行的分析中,2型糖尿病患者的死亡风险始终较高。糖尿病患者30天总未调整累积死亡率(34.7% [95% CI 33.1, 36.3])高于非糖尿病患者(25.5% [24.8,26.2])(图。1).死亡率与糖尿病的人之间没有差异,被记录为缺失/未知的糖尿病状态,并且记录为无糖尿病(补充图1),支持了缺失编码代表没有糖尿病的假设。未调整风险比和ahr显示糖尿病患者的死亡风险更高,在完全调整模型中观察到的死亡风险增加了23% (表2).中提供了完整的多变量模型输出补充表2.在倾向分数匹配的分析中,还观察到糖尿病的死亡率风险增加23%(表2).
2型糖尿病人的死亡率在HDU队列中一致(2型糖尿病30天死亡率29.2%[95%CI 27.2,31.1] Vs.no.22.4%[21.6,23.2])和ICU队列(30日死亡率45.2%[42.4,47.9]与36.3%[34.7,37.8])(表2和补充图2).
1型糖尿病的死亡率(N= 203)与2型糖尿病相似(aHR 0.98 [95% CI 0.75, 1.28],P.= 0.89),在倾向评分匹配分析中,1型糖尿病的风险比与未患糖尿病的对照组相似(aHR 1.25 [95% CI 0.86, 1.84],P.= 0.25)。
亚组分析表明,过剩的死亡风险与老年阶段和男性2型糖尿病女性相比,
显示主要结果的子组分析结果图2.2型糖尿病与死亡率的相关性随入院年龄(18-49岁aHR为1.50 [95% CI 1.05, 2.15])、50-64岁aHR为1.29[1.10,1.51]、年龄≥65岁aHR为1.18 [1.09;1.29),P.= 0.002),男性的额外死亡风险(1.15[1.05,1.26])低于女性(1.36 [1.20,1.54],P.性糖尿病互动的= 0.06)。没有种族定义的亚组中与2型糖尿病相关的死亡率差异(P.= 0.08)、肥胖(P.= 0.28),或存在或不存在其他记录的共病(P.= 0.41)。没有证据表明2型糖尿病相关的死亡在日历月份(3月至7月的风险比范围为1.13-1.34)的时间趋势(补充表3.)或调整医院入院的日历周作为额外的协变量(主要HDU / ICU COHORT 1.21中的糖尿病AHR [95%CI 1.13,1.31])(补充表3.).
结论
我们对英国COVID-19第一波期间收治的> 1.9万名重症患者的分析表明,2型糖尿病与严重COVID-19患者的死亡风险增加约20%相关,与年龄、性别、种族、肥胖和其他主要共病无关。HDU组和ICU组的风险相似,尽管在英格兰这两组差异显著,ICU患者更年轻,更多为男性,更多为非白种人。在此背景下,1型糖尿病与2型糖尿病的额外死亡风险相似。
我们的国家一级研究提供了迄今为止最大的Covid-19相关的关键护理录取之一的糖尿病对死亡率风险相对较小但重要的糖尿病的证据。糖尿病和Covid-19之间的关联,我们观察到的死亡率基本上小于大流行早期进行的研究中报告的那些11.那15.).值得注意的是,我们通过评估HDU和ICU的住院情况,扩展了之前的研究成果,我们证明在临床特征方面,这两个群体是非常不同的。在英格兰,HDU和ICU人群之间的这些差异可能源于基于患者最大利益的个性化护理策略(一家英国中心对429例连续入院的患者实施了61%的个性化护理策略)(24.)而不是持续的ICUs饱和,目前证据有限(25.).
鉴于现有的大样本,我们能够评估由临床特征定义的亚组间死亡率风险的异质性,并证明,相对而言,与2型糖尿病相关的额外死亡率风险在老年人中显著降低。与年龄相比,我们没有发现与糖尿病相关的死亡风险在由肥胖、共病和种族定义的亚组中存在异质性的证据。性别异质性的证据不足,女性糖尿病的额外风险在数值上高于男性(P.= 0.06),可能需要未来调查。重要的是,我们展示了2型糖尿病和死亡率之间关联的一致性和中医院死亡率的时间趋势,以及医院的地理聚类会计,这是值得注意的,因为最近的研究表明了Covid-19特定的大量变化机构之间的重大关心结果(26.),以及在大流行过程中显着降低重症治疗死亡率(27.).
虽然比其他糖尿病患者特征直接评价是不是这个研究的重点,我们的研究结果的有效性是由人口的一致性与来自英国的重症监护国家审计与研究中心(ICNARC)(COVID-19数据提振28.),其中糖尿病状态不可用。值得注意的是,这两项研究发现,在重症监护设置亚裔男性的(即无差异)和人(即风险增加)相似的效果(补充表2).唯一的例外是,我们没有发现肥胖和死亡率之间的关联,而ICNARC报告的BMI值较小,但没有校正糖尿病或高血糖。
以前的其他病毒呼吸道感染的研究表明,应谨慎地将人口水平研究的结果推断为临界护理环境。对于流感,国家调查表明,糖尿病患者的流感特异性致死性(29.);然而,对ICU的大型多族欧洲研究对流感的录取显示,糖尿病状态没有死亡率差异(30.).我们的结果与英国基于人群的COVID-19死亡率研究报告的糖尿病在数字上更大的关联相比,反映了这种显著降低效应大小的模式(7.那8.).这种特定环境的差异可能反映了不同的参考框架,其中每个研究捕捉了一个复杂路径的不同部分,包括被感染的风险,然后获得服务,随后住院,医院治疗,最后在医院死亡。
为了我们的知识,国际象棋目前是Covid-19和编码糖尿病地位的最大的重大关键护理数据库,在大流行的第一波浪潮期间,在英格兰的严重Covid-19案件提供了近乎完全捕获的18.).我们使用方法上可靠,建模框架,以调整潜在混杂因素和多种敏感性分析,以评估数据丢失的潜在影响,另外借给信誉,我们的死亡率估计。尽管如此,我们也不能排除不可测混杂作为我们的研究结果的解释。一种Ny interpretation of our results should be bounded by the knowledge that in the primary analysis we adjusted for variables along the causal pathway (e.g., cardiovascular comorbidities), which precludes any claim that associations relate to the causal role of type 2 diabetes in COVID-19 mortality (31.).然而,在具有顺序调整临床特征的模型中观察到型2型糖尿病型的一致尺寸支持型2型糖尿病是关键护理患者的重要预后因素。
国际象棋关键护理数据集的限制是缺乏记录的合并症的验证案例定义,并且可能对糖尿病状态的错误分类可能已经减弱了本研究中观察到的死亡率风险估计。进一步的重要限制是,缺乏标准化的高度和体重的测量意味着我们必须调整肥胖状态的风险模型(BMI分类为<或> 30 kg / m2),而不是与BMI的更精细的分类。最近对诊断为COVID-19 6916名美国患者的研究表明BMI类别和死亡率之间的独立J形关联,与BMI <18.5公斤/米的患者2≥40kg / m2与BMI正常者(18.5-24 kg/m)相比,死亡率较高2)(32.),一项对纽约1687名住院成年人的分析发现,BMI和死亡率之间存在类似的j形模式,尽管超重患者的风险最低(33.).这些分析提高了剩余混淆的可能性,由于棋牌中的BMI有限,这是对我们发现的潜在解释。我们缺乏数据,以评估潜在可修改的糖尿病特异性危险因素,特别是在入院或期间的高血糖血症的影响(7.那14.那34.-37.),以及特定的抗高血糖药物可能的调节作用(38.-40).关于糖尿病持续时间和糖尿病并发症的存在的临床信息也不可用。鲁棒地评估此类潜在糖尿病特异性预后因素的增加值是持续的重要领域(35.那37.)和未来,研究以了解对糖尿病在严重Covid-19中改变结果的机制的理解(41.),确定哪些风险因素是最有用的,以确定哪些糖尿病人最容易受到COVID-19(42.),并告知个体化护理策略(38.).
结论
2型糖尿病可能是患有严重Covid-19的人入院存活率的独立预后因素,进入关键护理环境。与2型糖尿病相关的死亡率风险逐年衰减。这些结果有助于为患有2型糖尿病和严重Covid-19的人们提供适当的护理升级和治疗规定的医院决策。
条信息
致谢。作者感谢PHE提供访问CHESS数据华威研究小组和马特·基林教授(华威大学)的支持和建立数据访问。
资金。本研究得到了糖尿病英国的支持。J.M.D.由研究资助的独立团契支持英格兰在英格兰(E3)基金的扩大卓越。S.J.V.,S.D.和B.A.M.Alan Tute Institute(工程与物理科学研究理事会[EPSRC] Grant EP / N510129 /)支持。R.S.从EPRSC接收PHD津贴(EP / R513143 / 1)。S.J.V.由Warwick Impact加速账户(IAA)资金提供支持。A.T.H. is a National Institute for Health Research (NIHR) Senior Investigator and a Wellcome Trust Senior Investigator (098395/Z/12/Z). J.M.D., N.J.T., K.A.P., A.T.H., and A.P.M. are supported by the NIHR Exeter Clinical Research Facility.
该资助者在分析或报告结果中没有作用。
二元性的兴趣。A.P.M.宣布之前的研究资金来自礼来公司、辉瑞公司和阿斯利康。S.J.V.宣布IQVIA资助。没有其他与本文相关的潜在利益冲突的报告。
作者捐款。J.M.D.,B.A.M.,N.J.T.,A.P.M.和S.J.V.设计研究。J.M.D.和R.S.在虚拟数据起草的代码。S.J.V.适于和扩展代码,并上CHESS执行。J.M.D.,B.A.M.,A.P.M.和S.J.V.起草的手稿。提供结果的分析和解释支持所有作者,看房修订稿,并同意最终的文本。 J.M.D., B.A.M. and S.J.V. take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. B.A.M. and S.J.V. are the guarantors of this work and, as such, had full access to all the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.
脚注
本文是特殊文章收集的一部分https://care.diabetesjournals.org/collection/diabetes-and-COVID19.
这篇文章包含了在线补充材料https://doi.org/10.2337/figshare.13034210.
- 已收到2020年6月12日。
- 公认2020年9月30日。
- ©2020由美国糖尿病协会
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