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文摘
600例年龄≥18年将在1:1的比例随机nintedanib或安慰剂。诊断IPF患者将被排除在外。研究人口将富含三分之二在HRCT上通常的间质性肺炎等模式。主要终点是一年一度的率的用力肺活量下降超过52周。主要二次端点是绝对改变基线在国王的简短的间质性肺疾病问卷总分,时间先急性间质性肺疾病恶化或死亡和全因死亡率在52周时间。
道德和传播审判进行符合赫尔辛基宣言,国际会议协调三方为良好的临床实践指南(GCP)和日本GCP法规。
试验注册号码NCT02999178。
- 间质纤维化
- 罕见的肺部疾病
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介绍
间质性肺病(ILD)一词包含一大群超过200肺疾病,其中大部分被归类为罕见。1而特发性肺纤维化(IPF)是经典的fibrosing ILD,临床数据表明,有一大群不同临床ILD诊断患者发展进步fibrosing表型的过程中他们的疾病。这些病人展示IPF的许多相似之处,他们的疾病是由进步的肺纤维化,呼吸道症状恶化,肺功能下降,抗免疫调节治疗,最终,早期死亡率。2 - 5我们的术语来描述这组进步fibrosing间质性肺病患者的(PF-ILD)。工作的假设是这些患者的肺损伤的响应包含初始发展成为进步的纤维化,自立和独立的原始临床协会或触发器。目前,没有治疗功效在这个人口。
事实上,美国胸科学会(ATS)强调,虽然取得了进步在某些形式的肺纤维化的治疗,许多治疗缺口仍然只能通过大型多中心、前瞻性、随机临床试验。6我们假定目标antifibrotic疗法可以有效地减缓疾病进展PF-ILD患者。
Nintedanib是通过小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗IPF的在美国,欧盟,日本和许多其他国家。基于临床和机械的相似之处PF-ILD和IPF,预计nintedanib会得到类似的效果在这个人口,减缓疾病的进展。这种假设是由临床数据表明nintedanib影响肺纤维化的基本流程,其antifibrotic活动是独立于fibrosing肺病的原因。7 - 10
这手稿描述了PF-ILD的设计研究中,第三阶段临床试验评估的有效性和安全性nintedanib与安慰剂比较成人患者的进步fibrosing肺病。的疗效和安全性nintedanib已经成立于IPF, IPF患者被排除在外。
和分析方法
试验设计
PF-ILD试验(1199.247,NCT02999178)是一个多中心,前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照研究调查的有效性和安全性nintedanib进步fibrosing肺病患者52周。进行的研究是在专业转诊中心ILD管理经验大约有15个国家的美洲、欧洲和亚洲。
这是计划1:1的比例随机选择共有600名患者,口服nintedanib 150毫克(n = 300)或每天两次匹配的安慰剂(n = 300)。研究药物的剂量减少到100毫克每日两次或暂时中断管理不良事件(AEs)。
对于每一个患者,这项研究将包括两个部分:一部分A和B部分(图1)。部分的持续时间将52周。乙方将一个变量治疗期超过52周。在B部分中,病人会继续蒙蔽,随机治疗(nintedanib或安慰剂),直到试验结束或直到满足治疗戒断症状的原因。一旦最后随机盲法试验将结束病人达到52周访问和其nintedanib治疗52周的评估(图1)。如果其评估被认为是积极的,所有的病人可以选择接收非盲nintedanib。
试验设计。研究设计的示意图PF-ILD试验紧随其后的是一个单独的开放性试验(可选):部分(访问1到9除以52周)和B部分(访问10通过测试结束访问变量段为每个病人)。测试结束,结束治疗;PF-ILD、进步fibrosing间质性肺疾病;R,随机(1:1比例nintedanib:安慰剂)。
在一个部分中,患者将出席研究访问在周2,4,6,12日,18日,24日,30日,36,44岁和52岁。B部分访问将每一个16周。减少丢失数据,患者停止试验药物(由于某种原因)之前完成52周治疗期将被要求按原计划参加所有访问并接受检查。此外,对于病人过早停止试验药物和无法完成预定的访问,每次将收集信息时重要的地位在52周和主要数据分析和数据截止的最后审判。
研究人口将丰富PF-ILD患者常见的间质性肺炎(摘要)——模式在高分辨率CT (HRCT),他们会占人口三分之二的研究(即400注册的600个病人将UIP-like模式)。的protocol-defined HRCT标准(表1INPULSIS中使用)将基于这些研究,IPF的III期nintedanib试验。11日12病人满足这些protocol-defined标准将称为摘要患者- - - - - -像纤维化的模式;那些不满足标准将被称为其他患者HRCT纤维化的模式。
将会有两个coprimary分析人群:第一个将包括所有的病人(总体人口);第二个将包括所有患者HRCT与UIP-like纤维化的模式。600名患者的样本大小每个治疗组(300)将提供足够的电力来检测具有临床意义的治疗差异的coprimary人群。在线补充表S2包含几个场景的力量属性两个coprimary人群的治疗效果。
补充文件1
患者人群
病人年龄≥18年将有资格获得试验如果他们有被fibrosing ILD,如结缔组织病(CTD)相关ILD,慢性fibrosing过敏性肺炎(惠普)、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP),不可归类的特发性间质性肺炎(IIP),环境/职业肺病或结节病,表现为特征的分散fibrosing肺病> 10%的程度上HRCT在24个月内发展和满足协议标准的筛选、评估的人员。进展的证据标准是肺功能恶化(临床意义重大,≥10%相对衰落的用力肺活量(FVC))或肺功能恶化(≥5 - < 10%的相对衰落FVC)一起恶化呼吸道症状和/或增加纤维化在胸部成像的证据,尽管治疗治疗ILD未经批准的药物用于临床实践。一个完整的列表的标准在线提供了发展补充表S1。
在筛选,最近HRCT图像(以前的12个月)内将评估中心根据协议进行审核,以确保相关肺纤维化。此外,HRCT对随机分层模式将决定。本文将通过两个独立的胸放射学专家广泛的专业知识在胸部HRCT的解释。评审人员将失明患者的人口统计学和临床数据。
此外,符合条件的患者将有FVC > 45%的预测价值和扩散能力的肺一氧化碳(DLCO) > 30%, <随机预测的80%。
nintedanib已经批准IPF患者,患者将被排除在外,如果他们满足IPF诊断标准根据at /欧洲呼吸学会(ERS) /日本呼吸协会/拉丁美洲胸协会2011年的指导方针。188bet官网地址13禁忌症患者nintedanib贴上标签,也将被排除在外。其他排除标准包括与下列药物治疗基线:咪唑硫嘌呤,环孢霉素,他克莫司,美罗华、环磷酰胺、霉酚酸酯或口服糖皮质激素(> 20毫克/天)。患者需要使用这些药物来控制一个潜在疾病如CTD不会考虑参与这项研究。PF-ILD恶化的恶化和/或潜在的连续油管在治疗期间,这些药物的使用将被允许研究治疗6个月后,如果认为必要的人员。
包含和排除标准的完整列表是在网上补充表S1。
研究端点
在INPULSIS试验中,主要终点的年率下降FVC(毫升/年),计算出测量获得超过52周的治疗。11肺量测定法测试将被执行根据at /人标准,14机器由赞助商提供。主要二次端点是绝对改变基线在国王的简短的间质性肺病问卷(K-BILD)总分在52周,时间先急性ILD恶化或死亡在52周和时间死在52周。其他端点所示表2。
安全分析、实验室检测(全血细胞计数,早孕测试和代谢面板,包括肝功能测试)将每一个访问,包括治疗和随访的结束。此外,该协议提供了准备中级实验室测试根据需要访问,为额外的安全监测,调查人员的自由裁量权。
统计分析
疗效和安全性分析将使用的数据来自一些癫痫病人,这些病人进行随机治疗(nintedanib或安慰剂)和接收至少一个剂量的药物研究。效益风险的主要评估将基于在52周疗效和安全性数据。收集的数据超出了52周(即在B部分)将提供长期支持信息的影响nintedanib PF-ILD患者在一个受控的方式,尤其是早期的报名表。类似于INPULSIS试验,11下面的模型将被用来分析数据:随机回归系数(随机斜坡和拦截)模型为主要终点;混合效应模型重复措施对于所有其他连续二次端点;Cox比例风险模型和kaplan meier情节比较次要的端点;和物流为二元二次回归的端点。
正式的统计测试将使用的数据执行两个coprimary人群,也就是说,整个人口,所有患者HRCT与UIP-like纤维化的模式。维护一个整体1型错误率为5%,业务过程15将用于多重性调整。16自建立效应这两种临床相关的两个种群,审判将被视为积极的如果它演示了功效或者两个coprimary人群。主要终点,统计学意义将宣布如果coprimary人口的分析是重要的双边5%水平或如果分析coprimary人口统计学意义的双边2.5%的水平。子群的其他患者HRCT纤维化的模式,它预计不会有足够力量达到统计学意义。然而,在这个小组也将评估结果,提出叙述地使用处理效应估计和CIs。收集所有可用的数据,包括数据过早停药后肺移植试验药物但不包括数据后,将用于分析疗效端点。
审判组织和监督
这个试验将由临床专家组成的指导委员会在ILD和赞助商的代表,勃林格殷格翰集团(见在线补充表S3)。一个独立的数据监测委员会将执行数据的定期审查,尤其是那些涉及严重的AEs、或AEs导致停药的研究药物和实验室参数。一个独立审判委员会将审查医疗文档对于所有死亡病例和所有死亡裁决心脏,呼吸系统或其他原因和将评估所有AEs归类为主要不良心血管事件。
审判将符合赫尔辛基宣言的伦理原则和按照国际会议协调三方为良好的临床实践指南(GCP)和日本GCP法规(卫生部和福利条例28号;1997年3月27日)。
所有相关文件各自的机构审查委员会批准的或独立的伦理委员会和主管机关开始之前的研究。写,知情同意将获得所有的病人参加这项研究。
讨论
理由进行审判
PF-ILD研究是一个创新的三期临床试验评估患者antifibrotic代理nintedanib fibrosing ILD,独立于原来的临床分类、表现出进步fibrosing表型。在这组患者PF-ILD,自然历史似乎遵循课程与IPF相似,呼吸道症状恶化,肺功能,与健康有关的生活质量(HRQoL)和功能状态和早期死亡率,尽管目前未经批准治疗免疫调节疗法。除了nintedanib pirfenidone,只能IPF患者,没有批准治疗PF-ILD患者。分开IPF和系统性sclerosis-associated ILD,没有前瞻性对照临床试验已经完成了其他形式的fibrosing ILDs,可能由于其相对罕见。
从作者的经历和基于有限的文献,17 18在每个fibrosing ILD子群(如iNSIP或慢性HP),患者的数量相似,或低于,IPF的数量;累进表型患者的数量在每一组中,同时仍然重要,甚至更低。因此,我们建议患者分组PF-ILD一起是合理的根据他们的临床和生物相似,也是唯一可行的方式进行适当的前瞻性临床研究可能为这些患者提供有效的治疗。3
病人选择的理由
根据最初的临床ILD诊断,研究人口预计将包括下列主要是医生诊断患者:iNSIP;不可归类的IIP;CTD-ILD(主要是风湿性arthritis-ILD);慢性惠普;或环境/职业fibrosing肺部疾病。
镜子协议标准病人选择医生的评估在临床实践中,因为它们是基于复合三维临床上公认的疾病进展:恶化的症状、肺功能恶化,增加纤维化在胸部图像。到目前为止,没有统一的共识应该如何衡量症状恶化,什么代表临床有意义的阈值下降FVC和纤维化的程度应如何量化使用串行胸部图像在现实生活中的设置。因此,个人的决定是否ILD患者肺纤维化进展,需要改变治疗是治疗的医生不适用的治疗指南的支持。预计大多数病人都包括在这项研究基于相对衰落在FVC每分(预测)≥5 < 10%在过去24个月,加上不断恶化的症状和/或定性的疾病恶化程度上胸部成像尽管治疗治疗ILD未经批准的药物用于临床实践。这个要求的目的是支持患者的纳入ILDs阶段时潜在的临床病理学主要是纤维和进步。据悉,数ILDs(如石棉肺,某些情况下纤维化的HP),抗抗炎、免疫调节疗法预计,因此只使用后备治疗。这些情况下也是允许的。
额外的入选标准如> 10% HRCT fibrosing肺部疾病的严重程度和DLCO < 80%预计将用于援助在累进表型患者的选择。
研究端点的理由
与先前的IPF试验研究端点是一致的,反映临床有意义的结果。FVC建立有效性参数及意味着改变随着时间的推移被认为是相关评估药理干预的影响在人口水平。19日至22日使用FVC作为主要终点担任全球监管机构的批准的基础nintedanib和IPF pirfenidone。与IPF相似,在其他ILDs加速肺功能下降随着时间的推移,被认为是符合疾病进展和被认为是与死亡率相关。19 23-30在此基础上,FVC的年率下降被选为这项研究的主要终点。
PF-ILD地方在日常生活中一个很大的负担,严重影响病人的感受和功能。选择patient-reported结果测量是基于两个文档:美国食品和药物管理局(FDA)报告的病人的声音,31日和一份手稿风湿病工作组的结果的措施。32两个文档认为最相关的方面的疾病IPF患者和ILDs一般来说,HRQoL、呼吸困难和咳嗽。因此,绝对改变从基线到52周K-BILD总分已经作为一个主要的二次端点。这个健康状况问卷调查是在多种语言开发的专门为ILD患者。33-36
为了进一步支持nintedanib的潜在影响疾病进展放缓,死亡时间在52周将评估作为另一个主要二级端点。在临床试验中在IPF治疗持续时间12到18个月,全因死亡率的速度已被证明是相对较低37;患者的死亡率PF-ILD预计将是相似的。PF-ILD研究主要终点是动力,FVC的年增长率下降,总样本量600例,因此,它不是动力证明显著降低死亡率在52周。然而,包含全因死亡率的主要二次端点将提供进一步的临床有意义的信息nintedanib对患者的影响进步fibrosing ILD。这些数据将会被额外的补充主要二级端点,时间先急性ILD恶化或死亡在52周。
理由comedication限制
免疫调节药物,用药、环孢霉素、他克莫司,美罗华、环磷酰胺、霉酚酸酯、口服糖皮质激素在临床实践中经常使用管理ILD,尽管他们在ILD尚未建立其档案,他们不批准治疗ILD在大多数国家。此外,这些药物不太常用的标示外使用和/或治疗ctd。最后,没有数据与nintedanib伴随使用这些药物。因此,为了避免潜在的混杂的影响这些药物的安全性和有效性的评估nintedanib PF-ILD患者,其使用将不允许在随机和后前6个月的治疗时期。协议要求符合条件的病人进展,尽管这些药物治疗(即,不这样做,或不再,受益于这些药物),禁止这些药物被认为是合理的对于本研究。开始伴随免疫调节治疗6个月后将被允许研究管理ILD或潜在恶化仪,根据研究人员。
理由浓缩设计
现有数据表明,ILD损伤模式出现在胸部成像或组织病理学对预后产生重大影响。的预后和临床行为fibrosing ILDs,尤其是那些摘要模式,似乎与IPF相似。我们假设,nintedanib将有类似的相对影响肺功能下降患者PF-ILD IPF患者,也就是说,减少大约50%的年增长率FVC下降。然而,预计将治疗组之间的绝对差较大的患者PF-ILD UIP-like纤维模式因为那些病人似乎有更大的年度,下降的速度比其他患者HRCT纤维化的模式。基于这些假设,一个浓缩的设计将被用来增加检测的可能性nintedanib临床上有意义的效应最大的统计效率,因此确保招生的可行性这罕见的疾病患者。这种方法符合FDA指南草案中的预后浓缩战略产业:浓缩的策略支持批准的人类临床试验药品和生物制品。38这个指导文档指定预后浓缩的使用策略的调查目的是延缓药物可以被认为是为了增加绝对效应大小,一般允许一个较小的样本量,只要之间的相对效应值被认为是类似的亚种。
结论
这是第一个创新研究患者的各种临床诊断fibrosing ILD组合在一起是基于他们的生物和临床行为的相似性。它将探索nintedanib疗效和安全性的一群PF-ILD患者和我们将进一步理解的自然历史fibrosing ILDs。
确认
作者要感谢大卫的贡献M Hansell这个试验的设计和开发的手稿。医学写作提供的支持是劳伦丽丝博士(勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co . KG)和尼基法语,博士(代表完成HealthVizion简约而补偿的勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co .公斤)。
引用
脚注
贡献者AUW KRF,新古毛,央行,HRC, VC,广告,咦,LR,西南和RSH审判指导委员会的成员,负责PF-ILD试验的设计。WM也提供了输入这个手稿的试验设计和内容。FLM和HS是试验统计人员,负责统计试验设计的元素。所有作者满足标准为作者推荐的国际医学期刊编辑委员会。188bet手机版188bet手机版他们承担全部责任范围、方向、内容和编辑决策有关的手稿,参与各个阶段的开发和批准提交的手稿。
资金PF-ILD试验由勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co . KG。作者没有收到相关补偿发展的手稿。
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伦理批准审判进行符合赫尔辛基宣言,国际会议协调三方为良好的临床实践指南(GCP)和日本GCP法规。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。