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目标确定集群的患者可能受益于治疗一个吸入激素(ICS) /长效β2受体激动剂(腊八粥)与腊八,减少恶化,并验证之前确定集群的慢性阻塞性肺病(COPD)患者(基于利尿剂使用和可逆性)。
设计事后监督聚类分析使用修改后的递归分割算法的两年期随机,对照试验的fluticasone糠酸盐(FF) / vilanterol (VI)和六世,年增长率的主要终点的严重恶化。
设置全球。
参与者3255例慢性阻塞性肺病(intent-to-treat人群),过去一年发作史。
干预措施µg FF / VIµg 50/25, 100/25或者200/25µg,或者VI 25µg;每天一次。
结果测量年平均COPD恶化率来确定集群的病人受益于添加一个ICS (FF) VI支气管扩张剂治疗。
结果确定了三个集群,包括两组受益FF / VI和VI:患者血液嗜酸性粒细胞> 2.4% (RR = 0.68, 95%可信区间0.58到0.79),或血液嗜酸性粒细胞≤2.4%,吸烟史≤46久,经验丰富的发作率减少,FF / VI和VI (RR = 0.78, 95%可信区间0.63到0.96),而血嗜酸性粒细胞≤2.4%,吸烟史> 46久被认定为无(RR = 1.22, 95%可信区间0.94到1.58)。集群的病人发现丙酸/氟替卡松加沙美特罗(SAL)与萨尔试验类似的设计没有验证;所有的患者往往受益于FF / VI和VI无论利尿剂使用和可逆性。
结论在COPD患者急性加重的历史,那些更大的血液嗜酸性粒细胞或较低的吸烟史可能受益更多ICS /腊八与腊八仅以减少急性加重。嗜酸性粒细胞而言,这一发现从其他研究的结果是一致的;然而,2.4%的有效性截止和吸烟史的影响需要进一步调查。
试验注册号码NCT01009463;NCT01017952;试。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 聚类分析
- 嗜伊红的
- 吸入皮质类固醇
- 长效β2-agonist
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本研究的优点和局限性
本研究的关键力量是两个大的可用性,全球性的,随机研究人群,允许慢性阻塞性肺疾病患者等特征,微分反应者吸入激素(ICS)可以确定并验证几乎相同的对照试验。
这个分析是最早发现了血嗜酸性粒细胞水平可以预测对ICS治疗的反应,这可能告知疾病管理和处方在临床实践中。
这个分析是存活率存在的局限性,未能验证之前的集群识别使用类似的方法。新发现对于嗜酸性粒细胞水平需要进一步外部验证,因为这个因素并不以之前的研究相同的设计。
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个全球卫生保健系统的负担增加。1持久和进步气流限制与慢性阻塞性肺病,2慢性阻塞性肺病加重病人的明显影响患者的生活和进一步提高医疗保健服务的负担。2,3严重发作是重大事件与病人预后有关,包括更糟糕的生活质量,更快速的疾病进展,为严重事件,增加死亡率。2,3添加一个吸入激素(ICS)支气管扩张剂维持疗法已被证明,以减少对COPD患者急性加重4到10,因此,当前的全球倡议慢性肺部疾病(黄金)指南建议ICS /长效β的固定剂量联合治疗2受体激动剂(腊八粥)患者频繁发作的风险(即每年两个或两个以上)。2
识别患者可能比较友善的回应一个治疗选择和另一个是一个重要的考虑病人和卫生保健提供者,允许最佳的病人管理和评估风险和收益的分配有限的医疗资源。5,6,11聚类分析是识别方法之一组的患者更有可能受益于一个治疗与另一个基于临床特点,并分析可以特别有用在复杂、异构的慢性阻塞性肺病等疾病。12
聚类分析曾被用于识别患者减少更大的恶化的腊八(氟替卡松加沙美特罗(SAL))结合ICS,丙酸(SAL / fluticasone组合,香港证监会)与萨尔。13集群接受利尿剂的患者和那些不接受利尿剂,但一个基线支气管扩张剂可逆性≥12%被发现明显更大的减少急性加重证监会与萨尔处理时,根据临床试验数据比较治疗和证监会对萨尔。没有发现显著差异治疗在第三个集群之间的患者没有接受利尿剂和基线支气管扩张剂可逆性< 12%。
目前最近的两个临床试验的数据分析评估比较治疗和一个集成电路/腊八单独和一个腊八6和旨在确定集群的COPD患者可能受益于增加ICS的腊八降低恶化方面,以及验证集群识别证监会与前面分析的萨尔。13
方法
临床研究设计和病人
完整的方法论分析中包含的两个临床试验(NCT01009463和NCT01017952之前已经报道过了。6简单地说,这些都是随机、双盲、平行组,52周,多中心研究。试验的主要终点是一年一度的严重恶化。合格≥40岁患者有慢性阻塞性肺病,≥10包年吸烟史的人,在1 s (FEV用力呼气量1预测和FEV)≤70%1/用力肺活量(FVC)的比例≤0.70支气管扩张剂后使用;他们也有至少一个的历史记录中度或严重疾病恶化前一年筛选。患者哮喘之前的历史都是合格的,如果他们有一个当前的慢性阻塞性肺病的诊断,但那些目前诊断哮喘被排除在外。对于随机前4周,患者接受非盲的丙酸(250μg)和萨尔(50μg)每天两次建立坚持治疗和一个稳定的基线。两项研究中,患者随机接受每天一次fluticasone糠酸盐(FF) / vilanterol (VI) 50/25, 100/25或者200/25µg,或者每天一次使用ELLIPTA VI 25µg单药治疗我干粉吸入器。
这些临床试验研究设计两个试验相同的证监会和萨尔被DiSantostefano用于聚类分析等,13除了研究药物,提供了独特的机会来验证之前确定集群的病人受益于增加慢性阻塞性肺病的ICS。之前确定集群造型因此应用于FF / VI和VI数据,以验证研究结果。
聚类分析方法
使用修改后的执行这种探索性回顾性分析递归分割算法进行监督聚类分析,确定新组的病人最好ICS /而独自腊八腊八组合。集群之间的数据驱动算法最大化微分反应治疗的恶化(FF / VI vs VI)减少,从intent-to-treat种群基于临床特点。对于这些分析,所有的优势FF / VI倒塌,视为一个治疗组。
变量
患者基线特征认为确定集群的总结表1。在连续变量缺失值的情况下,完整的中值数据集被用来作为一个估算值。为分类变量,最常见的类别的价值作为一个估算值。缺失值通常是罕见,只对变量聚类模型估算。标准rpart聚类方法地址缺失值只包括观察(病人)non-missing值。考虑这个数据集的大小,缺失值变量的聚类模型估算优化数据和与以前一致进行集群分析。13避免混淆相似的变量(例如,加入一个特定的年龄65 - 75岁vs等连续变量),每个变量是co-linearity评估与其他变量使用皮尔逊相关系数。在两个相似的变量表现出皮尔逊相关系数值≥0.7,只保留一个变量。基线信息总结为每个集群。作为聚类分析需要一个足够大的总体样本容量(>∼500名患者)来确定最大的差异反应一个健壮的方式,算法将允许集群的< 100名患者。
造型
这一分析,数据驱动、修改、递归分区技术14采用以类似的方式使用之前进行类似的研究。13计算进行了使用rpart包(B T Therneau B阿特金森,里普利。RPART:递归分区。4.0 - 1 R包版本。2012年。http://cran.r-project.org/web/packages/rpart/index.html(2014年1月6日)访问)统计软件R (R核心团队。接待员:统计计算的语言和环境。维也纳,奥地利:R统计计算的基础,2016年。http://www.R-project.org(2016年4月26日)访问)。简而言之,每个变量的频率之前检查以稀疏值加入到最小的树子群设定在100名患者。最好的树的分裂是由最大化治疗不同集群,集群成员被分配到病人基于所选择的树。分割聚类树中(包括树分裂为连续变量)的值是由聚类算法。FF / VI和VI的主要模型研究是用于最大化处理集群之间的区别。从试验的主要模型是一个负二项模型,中度和重度急性加重的数量调整为吸烟状态检查,FEV地理区域1%在随机预测,研究1和研究2指标变量,日志时间治疗每个病人作为一个偏移量。失衡的基线特征在每个集群也评估和治疗添加到最终模型(p < 0.05)。
率比率(RRs)和95%独联体被用来估计年平均每个集群的恶化率的差异。内部验证了用分割样本,随机样本的50%的患者选择创建树和剩下的一半被用于计算RRs和独联体测试统计显著性。基线变量在每个集群提出了比例为分类变量和中位数(四分位范围)连续变量。使用χ集群中的变量之间的差异进行评估2对于分类变量和Wilcoxon rank-sum测试连续变量。
验证
验证集群证监会与前面分析的萨尔,13相同的负二项模型和最终集群从递归分区树分析是评估使用FF / VI和VI数据。香港证监会与萨尔模型调整基线FEV1%预测,可逆性状态(是/否≥12%,改善≥200毫升)和调查员地区作为随机效应,日志时间治疗每个病人作为一个偏移量。之前集群被认为是验证如果由此产生的RRs方向相同,和整体治疗的p值< 0.05利用集群交互FF / VI和VI数据。集群也被认为是概念验证如果新的集群标识的FF / VI和VI数据被类似的特征定义为香港证监会与萨尔集群(可逆性和/或利尿剂的使用)。为新集群FF / VI和VI分析中确定的外部验证使用香港证监会与萨尔数据被认为是,使用相同的RR和p值上面描述的标准。
结果
共有3255名患者包括intent-to-treat种群的FF / VI的临床试验,与∼800例患者纳入治疗的四个胳膊。病人的平均年龄为63.6岁,大多数是男性和白人的种族。进一步基线人口曾被提出。6
集群的识别
三个集群的患者发现FF / VI和VI数据。集群是由血液中嗜酸性粒细胞含量(占白细胞计数)和吸烟史(久)。使用的主要试验模型,包括集群1患者血液嗜酸性粒细胞> 2.4% (RR = 0.66, 95%可信区间0.57到0.78),包括集群2患者血液嗜酸性粒细胞≤2.4%,≤46包年吸烟史的人(RR = 0.76, 95%可信区间0.62到0.94)和集群3包括患者血液嗜酸性粒细胞≤2.4%,> 46包年吸烟史的人(RR = 1.23, 95%可信区间0.95到1.60)。病人在集群中1和2表现出显著的减少意味着年恶化率,而集群3中没有观察到的减少。
在集群中,由于发作住院治疗上的数量,数量的类固醇/ antibiotic-treated发作,慢性阻塞性肺病类型(支气管炎和肺气肿),种族和可逆性组在基线不平衡(p < 0.05),治疗(见在线补充表S1)。因此,这些变量添加到模型严重恶化最终模型用于分析。在控制了解释变量从最初的临床试验模型和集群内部失衡,治疗FF / VI年度中度和重度发作率减少了22% (RR = 0.78, 95%可信区间0.70到0.88)相比单独使用VI (图1)。统计上显著的减少意味着每年发作集群1中观察,患者血液中嗜酸性粒细胞> 2.4% (RR = 0.68, 95%可信区间0.58到0.79),和集群2,患者血液中嗜酸性粒细胞≤2.4%,≤46包年吸烟史的人(RR = 0.78, 95%可信区间0.63到0.96),没有观察到在集群3中,减少患者血液嗜酸性粒细胞≤2.4%,> 46包年吸烟史的人(RR = 1.22, 95%可信区间0.94到1.58)。嗜酸性粒细胞的百分比是恶化的主要决定因素减少聚类树。
集群最大化治疗差异FF / VI和VI人口(独立的集群解决方案,全面调整模型)。模型调整为调查地区,FEV1%在随机预测,住院的急性加重,许多类固醇/ antibiotic-treated发作,慢性阻塞性肺病type-bronchitis,慢性阻塞性肺病type-emphysema,研究ID、吸烟状况、种族和可逆性子群。括号内数字95% CIs。慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病;FEV1:在1 s用力呼气量;FF, fluticasone糠酸盐;RR,速度比;第六,vilanterol。
患者基线特征的三个集群,包括特定的慢性阻塞性肺病的特征(如由每个病人的临床医生)和实验室值,介绍了表2。集群2往往不同于集群1和3和有更多的女性,较少的并发症和药物的使用,减少emphysematic慢性阻塞性肺病和可逆性。集群1和3通常是相似的,尽管集群1相对于emphysematic有更多的支气管炎慢性阻塞性肺病,而集群3有相似的两种慢性阻塞性肺病的频率。
敏感性分析
开展敏感度分析来更好地理解的主要分裂聚类树中嗜酸性粒细胞百分比。血嗜酸性粒细胞水平和治疗效果之间的关系总体上是线性的(图2);因此,拆分集群在血液中嗜酸性粒细胞截止的2.4%是由聚类分析方法。在创建集群,该算法将集群中值附近的嗜酸性粒细胞(2.6%)。
治疗效果的血液嗜酸性粒细胞百分比。每个值代表了每个阶段的平均治疗效果20%的人下令嗜酸性粒细胞水平,对嗜酸性粒细胞的中值。模型调整为调查地区,研究ID、用力呼气量在1 s %预测随机和吸烟状况从源临床试验(模型)。p值线性趋势的治疗效果:p = 0.0081。
也进行了敏感度分析来检验效果将失踪值77患者血液中嗜酸性粒细胞的缺失值。缺失值这些患者与嗜酸性粒细胞中值估算值的数据集(例如,他们被分配到集群,包括嗜酸性粒细胞> 2.4%)的患者。这些患者在敏感性分析中分析和被迫另一边的嗜酸性粒细胞分裂,结果没有明显变化。患者进一步分为集群2或3,这取决于他们的吸烟史。
验证
病人的集群识别从FF / VI和VI试验不能与香港证监会与萨尔试验数据验证被DiSantostefano用于前面的聚类分析et al。13嗜酸性粒细胞的百分比,白血球数量没有捕捉到香港证监会与萨尔试验,所以集群模型不能使用这些数据。
此外,FF / VI试验数据不验证集群姓名之前分析的证监会和萨尔13(图3)。在每个集群的定义的证监会和萨尔分析,患者接受FF / VI恶化率较低而那些仅接受VI。这些发现与之前的分析是一致的,除了群患者没有接受利尿剂和不可逆(< 12%),以前认为是一群无。13
验证测试集群最大化治疗差异基于萨尔/ fluticasone组合聚类分析模型(总fluticasone糠酸盐/ vilanterol审判人口)。模型调整基线用力呼气量在1 s %预测,可逆性状态(是/否≥12%改善和≥200毫升)和调查员地区作为随机效应。括号内数字95% CIs。RR,速度比。
尽管相同的方法,证监会与萨尔和FF / VI与VI试验数量不同。这可能是有关香港证监会与萨尔试验在美国和加拿大进行,而FF / VI和VI研究包括全球人口。病人在FF / VI和VI试验似乎不太严重的疾病比香港证监会与萨尔试验气流限制(FEV不太严重1%)预测,减少发作在基线和共病疾病的药物的使用。灵敏度分析限制FF / VI北美数据只进行。这种分析没有验证之前确定集群,但它确实减弱许多患者群体之间的失衡。
讨论
执行这个分析确定集群的COPD患者可能受益于一个ICS添加到支气管扩张剂治疗,以降低利率温和的和/或严重的恶化,并验证DiSantostefano先前确定的集群et al。13三个集群从FF / VI和VI标识数据。血液嗜酸性粒细胞水平是治疗的主要动力响应,与更大的治疗效果观察患者血液中嗜酸性粒细胞含量> 2.4%时对待FF / VI和VI。的治疗效果是一般线性,意味着恶化率减少嗜酸性粒细胞水平增加。患者血液中嗜酸性粒细胞≤2.4%的人通过吸烟史进一步分化。较短的患者吸烟史(≤46久)联合治疗反应良好,但那些不再吸烟史没有回应。
这种分析无法验证之前确定集群的分析证监会与萨尔,患者使用利尿剂和那些可逆(> 12%),但不使用利尿剂显示显著减少恶化时接受证监会和萨尔。患者不使用利尿剂和不可逆没有显示治疗的好处证监会与萨尔,他们却显示出治疗受益FF / VI和VI。这种分析无法验证先前确定的集群的分析证监会和萨尔13可能是由于患者群体之间的差异。除了不同治疗方法的研究中,一个最大的不同是,证监会与萨尔研究主要是在美国和加拿大,而FF / VI和VI研究包括全球患者人群。其他差异可以解释不一致的结果,患者在香港证监会与萨尔的研究往往有更大的气流限制,减少发作在基线和减少药物的使用。6,13限制了FF / VI分析北美还没有验证之前的发现,表明其他因素导致审判数量之间的差异。最值得注意的是,慢性阻塞性肺病管理和慢性阻塞性肺病的诊断指南之间的进化期间研究和可能导致不同的人群加入了两组临床试验。
这种分析的关键力量是,它是利用两个大的数据,全球临床试验,6因此结果生成一个健壮的数据集的对照试验和全面的数据收集。另一方面,这些临床试验的局限性也限制我们的分析,特别是,我们的发现的generalisability仅限于发作史的病人,按照入选标准的研究。虽然聚类分析是一个有用的工具来提供重要的信息对治疗反应差一些集群的病人可能没有回应的方式类似于临床试验总人口,标准的任何聚类分析应用的局限性。12这些分析使用数据驱动算法和存活率存在依赖于基线病人收集的数据,结果可能是也可能不是临床实际意义。例如,哮喘的历史并不是试验和收集到的,因此,不能被一个集群。嗜酸性粒细胞是建立在哮喘表型来衡量炎症;15因此,类似于前面的聚类分析,13asthma-COPD重叠的患者可能是一个可能的解释的一些观察治疗效果。虽然哮喘史没有收集,聚类算法不可逆性变量分裂和类似的百分比的每个集群展出≥12%的可逆性和≥200毫升FEV的改善1。此外,哮喘的歧视COPD在临床实践中对一些病人来说是困难的,特别是对与吸烟有关的慢性阻塞性肺病患者。分析还依赖于基线数据收集关于聚类中的变量模型;77病人失踪嗜酸性粒细胞百分数数据,没有病人吸烟久缺失数据和少量的病人(0-44)缺失数据的变量纳入模型。由于数据集的大小,这些缺失值估算,但敏感性分析的结果没有明显变化,没有估算值。其他聚类分析的局限性包括算法不能调整为多个比较,这可能产生虚假的结果。我们无法在外部验证集群定义为嗜酸性粒细胞和吸烟史使用香港证监会与萨尔数据因为基线嗜酸性粒细胞水平没有收集香港证监会与萨尔的研究。这是一个重要的限制的事实的结果之前的聚类分析证监会与萨尔无法在当前外部验证分析。
嗜酸性粒细胞水平成为建立临床相关的生物标志物的口服皮质类固醇和ICS反应在慢性阻塞性肺病16-23和哮喘。24 - 26日早期研究集中在痰液嗜酸性粒细胞,但血嗜酸性粒细胞正在接受另一种更实用的测量,使用在临床设置。27,28的临床相关性血液嗜酸性粒细胞水平需要额外2.4%的截止勘查;然而,它位于3%值通常用来定义之间痰嗜酸性粒细胞8,22,29日和2%的价值,被确认为一个有关分界点COPD患者进行分析的基础上评价慢性阻塞性肺病纵向识别预测替代终点(ECLIPSE)队列。30.最小的临床重要差异尚未定义为嗜酸性粒细胞在慢性阻塞性肺病,29日但是临床上有意义的差异被发现在其他的研究和分析基于截止2%或2.5%。3,16,20.,23特别是,这项工作补充了事后亚组分析相同的临床试验的FF / VI和VI是由帕斯科等23分析发现,慢性阻塞性肺病患者血液嗜酸性粒细胞≥2%基线恶化率减少了29% (p < 0.001),治疗FF / VI(优势)和六世孤独;相应的减少患者嗜酸性粒细胞< 2%为10% (p = 0.283)。这种分析另外发现逐步减少更大的恶化当嗜酸性粒细胞分层到< 2%、2% < 4%、4% < 6%,≥6%,这和一般线性趋势是一致的,我们观察到。从目前分析结果证实这些发现在使用一种不同的、数据驱动的方法,增强嗜酸性粒细胞水平作为一个重要的生物标志物的ICS治疗反应。由于一般嗜酸性粒细胞和治疗之间的线性关系,周围的递归分割算法分割的数据值,这可能不是一个真正的拐点数据;尽管分裂选择数据是一致的与现有文献中嗜酸性粒细胞。还值得注意的是,由于聚类分析方法和每分钱嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞计数之间的关系的数据集,嗜酸性粒细胞百分数一直作为一个变量的算法可能分裂树而不是计数。嗜酸性粒细胞百分数一直基于缺失值相对于数少23和使用在之前的分析。3,16,21,23敏感性分析,嗜酸性粒细胞被添加作为解释变量的基本造型和树不允许分裂。由此产生的树是基于吸烟史、分裂的46久(数据没有显示)。从这个分析的无(即患者嗜酸性粒细胞水平较低和> 46包年吸烟史的人)被发现。30.进一步调查的患者较低的嗜酸性粒细胞和可变吸烟史是必要的。
如果这些发现对于血嗜酸性粒细胞ICS治疗反应的预测可以验证外部,他们可以提供重要的信息中受益最大的疾病表型的ICS腊八疗法和通知ICS-containing其配置的方案。痰液嗜酸性粒细胞已被确定在20 - 40%的COPD患者,8和一个简单的血液测试可能允许简单ICS的识别反应在临床实践中。
是有用的在临床实践中,外部验证这些结果,可能通过临床试验,需要进一步的调查来确定相关的截止点血嗜酸性粒细胞水平。此外,吸烟史的相关性还需要进一步调查。在哮喘、血液嗜酸性粒细胞的识别提供了一种一步识别患者受益于使用anti-IL-5单克隆抗体治疗,可能打开门在哮喘的一个新的治疗选择。8这样的进步在慢性阻塞性肺病,特别是关于最小化发作,也可能导致更多的疾病管理优化。
确认
作者感谢李郝,葛兰素史克公司的前雇员,对统计分析的贡献。编辑支持的形式发展的初稿从详细的大纲和研究报告,这手稿装配表和数据,整理作者评论和社论评论草稿,周全,事实检查、引用和图形服务由里安农欧文,提供学士学位(荣誉)Gardiner-Caldwell通信(马格斯菲特,英国);这是由葛兰素史克公司的支持。
引用
脚注
贡献者所有作者的发展有着重大的贡献的手稿和批准了最终版本。DRH、行、液力和SP贡献概念和设计以及数据的解释。DRH、行和液力参与数据分析。
资金这项工作是由葛兰素史克,研究WEUSKOP6069数量。它描述了一个聚类分析利用两个临床试验的结果由葛兰素史克,研究数字HZC102871 (clinicaltrials.gov注册:NCT01009463)和HZC102970 (NCT01017952)。
相互竞争的利益DRH、行、液力和SP的员工,和持有股票,葛兰素史克,当时的研究资助,这些分析进行。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据共享声明没有额外的数据是可用的。
↵我ELLIPTA是葛兰素史克集团公司的商标。