文摘
目标。2 pneumoproteins, KL-6 CCL-18,有前途的生物标志物在系统性硬化症(SSc)相关的间质性肺病(ILD)。我们的目标是确定他们的预测意义用力肺活量(FVC %)百分比下降在后续的第一年SSc-ILD早期患者。
方法。患者早期SSc imaging-verified ILD登记在硬皮病的结果研究遗传与环境(GENISOS)队列。折合成年率的变化FVC %基于基线及后续测量12 - 18个月内被用作ILD代孕的结果发展。
结果。八十二年早期SSc-ILD意味着患者疾病持续时间2.3年。FVC %变化范围从−23%到38%。患者基线KL-6水平高于健康对照组(p < 0.0001)。更高KL-6水平预测的更快FVC %下降1年期的观察(r =−0.23, p = 0.037)。在分类KL-6使用以前公布的截止1273 U / ml,其预测意义仍在单变量模型(b =−0.07, p = 0.01),表明患者积极KL-6平均7%的年化变化百分比下降FVC %。此外,KL-6后保持一个独立的预测调整性别、疾病类型、反sci - 70,在多变量模型和免疫抑制治疗状态。尽管CCL-18患者高于控制(p < 0.001),其水平并未预测FVC下降率(p = 0.458)。
结论。KL-6但不是CCL-18早期SSc-ILD进展的预测。KL-6 pneumoprotein很有前途,不过可以促进SSc-ILD临床试验浓缩。
间质性肺病(ILD)是一种常见的器官表现系统性硬化症(SSc)和疾病相关死亡的主要原因1。然而,并不是所有患者SSc-ILD将体验进步疾病或死于并发症,治疗有副作用。因此,生物浓缩和更好的理解疾病进展的风险因素SSc-ILD指导临床管理和试验是必要的。
KL-6和CCL-18 pneumoproteins与肺实质损伤,研究了各种类型的ILD,包括SSc lung-specific生物标志物。
分泌的一种糖蛋白KL-6是II型pneumocytes (TIIP),增殖后肺损伤。因此,它已被广泛研究肺损伤的生物标志物。研究后50 SSc和ILD患者观察到高KL-6水平是预测endstage肺病(ESLD),定义为%用力肺活量(FVC %) < 50%,需要氧气,或死亡ILD的结果。他们还发现,截止1273 U /毫升有能力预测哪些患者会进展ESLD2。
CCL-18,也被称为肺activation-regulated趋化因子(帕洛阿尔托研究中心),是由或者激活肺泡巨噬细胞(M2类型)和有关肺损伤的理由。已经研究了由多个团体和SSc-ILD发现预测预后差。此外,肺微阵列数据显示CCL-18转录水平相比增加了SSc管制3。另一项研究通过Hoffmann-Vold,等观察到的FVC %下降及患者生存CCL-18高水平较低4。
虽然没有观察到这两种细胞因子预测SSc-ILD进展,他们对短期预测意义肺容积变化在早期疾病尚未研究。我们研究的目的是确定的预测意义KL-6和CCL-18进展的早期SSc-ILD通知个性化护理常规临床实践和援助浓缩策略在临床试验中。
材料和方法
研究人群
所有的病人登记在硬皮病的结果研究遗传与环境(GENISOS)队列5谁有以下特点包括:(1)ILD验证了成像;和(2)肺功能测试(击球)登记和第二组在12 - 18个月。所有患者在这个前瞻性,多中心观察队列实现美国风湿病学院/欧洲联盟对风湿病SSc的分类标准6和疾病持续时间≤5年(从第一个non-Raynaud现象症状)登记。免疫抑制治疗被定义为任何免疫抑制药物治疗基线访问,每天除了羟氯喹或强的松≤5毫克。四十年龄,性别和ethnicity-matched健康对照组没有个人或家庭成员的自身免疫性疾病也被调查。委员会批准的保护人类受试者麦戈文医学在休斯顿德克萨斯大学医学院获得之前研究的起始(批准文号hsc - ms - 02 - 161)。
KL-6和CCL-18测量
等离子体是获得患者和健康对照组在入学学习。商用CCL-18测量,验证酶联免疫试剂盒(MIP-4 / CCL-18工具包,细胞科学)。KL-6测量的检测啤切用鼠标KL-6单克隆antibody-coated乳胶使用一个自动化分析仪(Nanopia KL-6, Eidia)7。所有测量数据进行复制和变异系数值< 0.2。
临床表现
基线人口统计学和临床变量记录登记使用一个标准的抽象形式5。综述了所有击球数据的胸腔科(REYM)和数据不满足美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准被排除在外。188bet官网地址预测FVC %值计算根据病人的年龄、身高、体重、性别和种族使用一致的参考价值8。
在这个研究中,患者只包括如果他们成像变化符合SSc-ILD包括蜂窝肺纹理增加,或磨砂玻璃透明度高分辨率胸部计算机断层扫描(HRCT)或典型增加bibasilar标记在胸部。21例患者完成标准仅根据胸片异常;71名患者有异常的HRCT。
分析
FVC表示为预测的百分比值被用作代理ILD的进展。此外,DLCO %纠正当前血红蛋白进行了研究。折合成年率变化百分比FVC %及DLCO %在后续使用以下公式计算:[(PFT1−PFT0) / PFT0) / (timePFT1−timePFT0)]。后续FVC %和DLCO % 1年使用,因为这是典型的研究期间SSc-ILD试验。折合成年率FVC %和DLCO %的变化被认为是结果,或依赖变量的对数转换或一分为二水平2调查pneumoproteins纳入单变量和多变量(基线人口统计学和临床变量调整后)线性模型作为独立的变量。所有变量中列出表1的单变量检查协会的年度变化百分比FVC %。只有变量实现p < 0.2的单变量分析是包含在多变量分析。进行了分析使用SAS 9.4 (SAS研究所Inc .)统计软件包。
结果
八十二包括SSc-ILD患者,18人是男性,18个非洲裔美国人,和45弥漫性皮肤的参与。意味着疾病持续时间为2.4年(表1)。表2显示基线调查患者的免疫抑制方案。率FVC %——随时间变化范围从−23%到38%,表明高度可变。
患者基线KL-6水平高于健康对照组(p < 0.0001;图1一个),从116年到4777年平均值为772.9 U /毫升SSc-ILD患者和从97.9到712 U /毫升在控制中值为226.5。同样,CCL-18患者高于控制(p < 0.001,图1 c),从37.2到457.4 ng / ml SSc-ILD患者中值为152.6,从20.2到275.8 ng / ml在控制中值为84.6。基线KL-6和基线CCL-18水平与种族相关(p = 0.446, p = 0.457)。
基线KL-6水平较高(对数转换,作为连续变量)预测FVC %下降的速度在1年期后续单变量模型(b =−0.03, p = 0.037);具体来说,折合成年率的皮尔森相关系数变化百分比FVC %−0.23。在分类KL-6使用截止1273 U /毫升的基于最优截止SSc-ILD进展的预测风险在前一个日本研究决定2,积极KL-6仍然重要的单变量模型(b =−0.07, 95% CI =−0.13−0.02, p = 0.01;图1 b)。换句话说,患者积极KL-6经历了7%的年度变化百分比下降FVC %。接下来,多变量模型延长疾病类型的包容,sci - 70积极性,和性;这些变量包括基于p < 0.2的单变量对年度变化百分比FVC %。所示表3积极的预测意义KL-6仍然在这个多变量模型。此外,积极KL-6仍显著相关,折合成年率变化百分比FVC %当免疫抑制治疗基线访问添加到多变量模型(b =−0.07, 95% CI 0.12−−0.01, p = 0.022)。尽管KL-6水平预测的FVC %下降,KL-6水平连续或一分为二变量没有预测DLCO %的变化(分别为p = 0.7, p = 0.862)。29例(34.5%)患者KL-6水平≥1273 U /毫升。所有的控制水平> 1273 U /毫升。
尽管CCL-18患者高于控制(图1 c),CCL-18水平(对数转换,连续变量)没有与年度变化百分比FVC % (b =−0.41, r =−0.08, p = 0.458)。同样,CCL-18并未与年度DLCO变化百分比% (b = 0.12, r = 0.04, p = 0.756)。跟踪分析,CCL-18水平一分为二基于228 ng / ml的价值,与95%的价值影响的控制。24例(29.3%)有积极CCL-18水平。表4显示了基线人口统计学和临床差异基于CCL-18状态。积极CCL-18水平不相关年度变化百分比FVC % (b =−0.04, 95% CI 0.1−0.02, p = 0.17;图1 d)。
讨论
特征明显,潜在GENISOS人群中,血浆KL-6水平但不是CCL-18早期SSc-ILD进展的预测。我们也能够验证该截止1273 U /毫升KL-6 SSc-ILD进展的预测。
KL6和CCL-18 pneumoproteins之前研究肺疾病,因为他们主要是由TIIP或者激活肺泡巨噬细胞,分别。
KL-6 TIIP分泌的一种糖蛋白,遍布后肺损伤。趋化现象的,成纤维细胞凋亡,可能导致ILD纤维化的过程9。KL-6能够识别ILD和其他常见的肺部疾病。截止500 U /毫升成立区分ILD患者和健康对照组和其他肺部疾病10。使用这个截止,70 - 100%的患者ILD KL-6水平异常,而只有10%的患者肺炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者和28%的活性肺结核9。进一步,KL-6水平结缔组织疾病患者(CTD)没有ILD并没有统计上的不同控制11。KL-6 > 1000水平与患者死亡率增加有关特发性肺纤维化(IPF)12,13。高血清KL-6但不是CCL-18水平也显著相关的风险更高发展中急性恶化IPF患者的前瞻性研究。具体来说,1300的截断值KL-6有92%和61%的敏感性和特异性识别那些急性恶化,分别14。此外,在IPF患者出现急性恶化,高KL-6水平预测三个月死亡率,和积极KL-6是包含在一个复合分期系统结合临床变量和HRCT发现可用于识别患者的死亡风险15。连续测量KL-6一直也在IPF学习;高患者基线KL-6以及连续增加的血清水平经历了最大FVC下降16。在SSc,很少有研究支持SSc-ILD KL-6作为生物标志物的效用(表5)17,18,19。在硬皮病肺癌研究我(SLSI)队列,KL-6水平更高的牙槽炎患者的证据(定义为以下SLS标准:BAL分析> 3中性粒细胞,嗜酸性粒细胞> 2,或磨砂玻璃的透明/胸HRCT)比SSc-ILD牙槽炎的病人18。在日本的队列,ILD的频率在SSc患者高KL-6高于正常水平(78%比14%,p < 0.001)17。
在先前发表的日本的一项研究中,患者50 SSc-ILD没有与免疫抑制药物治疗早期检查2。主要结果是ESLD定义为下列SSc-ILD导致至少1:FVC < 50%,连续的氧气补充,或死亡ILD的结果。在这种观察队列,32%(16个病人)开发ESLD和更高的与ESLD KL-6水平相关。接受者操作特征(ROC)曲线显示一个阈值的1273 U /毫升KL-6的敏感性为87.5%,特异性为100%确定患者ESLD在跟踪。折合成年率的增幅下降FVC %,这通常是主要的结果在临床试验中,没有调查。
在我们目前的研究中,我们没有计算KL-6民国,因为一个被广泛接受的截止二歧的结果变量(即。,FVC %折合成年率变化)在SSc-ILD并不存在。然而,我们目前的研究验证该KL-6截止1273 U /毫升的日本研究识别SSc-ILD进步的疾病患者。此外,本研究KL-6在我们的预测意义是独立于其他潜在风险因素如疾病类型和sci - 70积极因素也可以冲ILD进展如免疫抑制,不能在日本的研究调查2。虽然SSc-ILD通常比IPF更懒惰的课程,它不是通常与急性发作在IPF所观察到的类似,我们的发现与Kuwana的研究等2支持高基线KL-6水平预测的概念更加活跃的疾病与后续恶化的肺功能和呼吸衰竭的发展。
CCL-18(或帕洛阿尔托研究中心)是由或者激活肺泡巨噬细胞(M2)型肺成纤维细胞,促进胶原蛋白的生产17。六之前的研究探索CCL-18 SSc-ILD作为生物标志物(表5)4,20.,21,22,23,24。所有观察到的意义CCL-18 SSc-ILD的不同措施。
SSc患者83年进行的一项研究,其中46 ILD,观察到CCL-18是预测的“ILD事件”(定义为下降10%的基线肺活量和/或FVC %或死亡)20.。另一项研究有298患者SSc和没有ILD(平均基线HRCT纤维化得分是6.6%)观察到高FVC %下降率和低CCL-18患者总体存活率高4。我们组之前进行的一项研究用同样数量的SSc (n = 266),其中包括患者或患者没有ILD和CCL-18观察预测短期FVC %但不是长期下降21。
病人虽然CCL-18水平高于未受影响控制在我们目前的研究中,我们没有观察到CCL-18之间的关系和下降率FVC %的水平。负面观察区别的发现与先前发表的研究(包括研究内执行自己的队列)可能源于调查病人的类型。先前的研究包括SSc患者和没有ILD虽然我们目前的研究只调查患者imaging-confirmed ILD。这表明CCL-18善于辨别SSc患者比预测的速度下降,没有ILD FVC % SSc-ILD组内。
我们目前的研究有几个优势。它进行特征明显的患者早期SSc ILD确认。此外,GENISOS是一个多民族群体概括性的研究结果具有重要的影响。然而,我们的研究也有一些缺点。GENISOS研究网站三级转诊中心,创建一个倾向更严重的病例。进一步,在观察性研究中很常见,治疗方案不统一在我们目前的研究中,但KL-6歧视的能力进步ILD是独立于免疫抑制患者。
KL-6但不是CCL-18 SSc-ILD月初为疾病进展预测价值。这项研究也验证了提出的> 1273 U /毫升截止日本SSc-ILD进程队列作为一个独立的预后因素。KL-6 pneumoprotein很有前途,不过不仅可以帮助检测患者ILD SSc的存在与否14,15,但也有预测意义短期SSc-ILD肺容量下降。测量KL-6可能通知个性化临床护理和导致浓缩策略SSc-ILD的临床试验。
脚注
支持由美国国立卫生研究院/国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(NIH / NIAMS) K23 AR061436 (Assassi), NIH / NIAMS P50-AR05414,和国防部国会指导医学研究项目(w81xwh - 07 - 01 - 0111 -梅耶斯和w81xwh - 16 - 1 - 0296 - Assassi)。
- 发表2018年3月29日。