摘要
目标。评价从2个系统性硬化症(SSc)队列中常规收集的非侵入性检测,以确定其单独和联合与右心导管(RHC)确认的肺动脉高压(PAH)的预测价值。
方法。我们评估了2组处于危险或发生PAH的患者:(1)硬皮病(PHAROS)队列中肺动脉高压评估和识别结果;(2)法国巴黎Cochin医院的一个初步SSc队列。评估经胸超声心动图(TTE)和肺功能试验(PFT)测定的右心室收缩压(eRVSP),并确定其预测价值。然后,我们评估PAH患者错过TTE截止,随后通过PFT测量确定。
结果。在PHAROS队列中(n = 206), 59例(29%)有rhc定义的PAH。eRVSP阈值35-50 mmhg在7% - 31%的患者中未能诊断PAH,其中50% - 70% (n = 2-13)是通过PFT测量捕获的。在Cochin队列(n = 141)中,10例(7%)患者有RHC确诊的PAH。eRVSP阈值35-50 mm Hg漏检0% - 70% (n = 0-7)的患者,其中0% - 68% (n = 0-6)的患者通过PFT检测得到满足。TTE联合PFT可提高诊断PAH的阴性预测值。
结论。在2个大型SSc队列中,TTE和PFT筛查捕获了大多数PAH患者。TTE和PFT对PAH的诊断是互补的。
肺动脉高压(PAH)影响5%至15%的系统性硬化症(SSc)患者,是导致死亡的主要原因1,2,3..3818例患者的荟萃分析显示,PAH的患病率为9% (95% CI为6%-12%),并确定高龄、病程较长和皮肤疾病亚群有限是该疾病的危险因素4.亨伯特,等最近显示,多环芳烃患者在病程早期积极筛查和治疗后,生存率有所提高2.然而,PAH的诊断具有挑战性,因为其症状(休息或用力时呼吸困难、下肢水肿、疲劳、头晕和心悸)通常与其他ssc相关的表现(肌肉骨骼受累、去条件化、肺纤维化)重叠,经常导致诊断延迟或漏诊5.目前的PAH筛查指南建议SSc患者每年一次或在症状首次出现时进行经胸超声心动图(TTE)检查6,7,8,但不涉及其他筛查方式。右心导管(RHC)仍然是诊断PAH的金标准,其表现为平均肺动脉压(mPAP)≥25 mm Hg和肺毛细血管楔压(PCWP)≤15 mm Hg9.
目前,只有基于共识的指南存在于SSc-PAH的筛查和诊断。欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)指南建议每年进行一次TTE筛查188bet官网地址6.美国心脏病学会基金会/美国心脏协会也建议每年对结缔组织病(CTD)患者筛查伴TTE的PAH,但这一建议没有对CTD的不同亚组进行评估10.缺乏CTD或SSc特异性的基于证据的指南,以及SSc患者中PAH的频率支持确定更好的筛查和诊断方法的重要性。
我们使用了2个大的SSc患者队列,最初招募的目的是检测SSc- pah高风险患者。我们的分析有3个主要目标:(1)评估估计右心室收缩压(eRVSP)对TTE和肺功能试验(PFT)测量的预测价值[预测的用力肺活量百分比与预测的DLCO百分比之比(FVC%/DLCO%);DLCO%预测截止时间];(2)确定PFT检测呈阳性但eRVSP截断值遗漏的患者;(3)在考虑患者人口统计学、血清自身抗体、eRVSP和肺功能测试(FVC%/DLCO%比率和预测的DLCO%)时,评估两个队列中PAH的预测因素。
材料与方法
研究人群
我们分析了2009年5月纳入一项前瞻性研究——硬皮病肺动脉高压评估和结局识别(PHAROS)队列的患者的数据11,12.PHAROS是一项基于北美的多中心合作研究。它的建立是为了前瞻性地跟踪2组SSc患者(n = 206)(根据美国风湿病学会分类定义)。13;经RHC证实患有多环芳烃的人士及被认为是多环芳烃高危人士11.PAH高危患者的入组标准为:(1)预测DLCO < 55%,无严重间质性肺疾病(ILD);(2) FVC%预测值/DLCO%预测值> 1.6;(3) TTE上eRVSP > 40 mm Hg。如果左室射血分数(LVEF) < 50%,则排除肺动脉高压(PH)患者,以排除左侧收缩期心力衰竭,或PH由其他心肺疾病、药物或毒素引起。RHC上有PH的患者被分为世界卫生组织(WHO)第1、2、3组14.第1组PH(或PAH)由RHC血流动力学mPAP≥25 mm Hg和PCWP≤15 mm Hg定义,预测FVC≥70%,高分辨率CT无轻度ILD。第2组和第3组患者被排除在分析之外。
第二组141名SSc患者由连续的前瞻性队列患者组成,该队列纳入巴黎科钦风湿病队列(Cochin队列),旨在评估SSc患者的PAH。TTE eRVSP >为40 mmhg,或DLCO < 50%,无肺纤维化或不明原因呼吸困难的患者接受RHC诊断为PAH。
两个队列的基线人口统计数据包括年龄、SSc亚型[局限性皮肤系统性硬化症(lcSSc)或弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)]、种族(白人vs非白人)、诊断时间(首次非雷诺征象或症状)、自身抗体谱[抗着丝粒抗体(ACA)和抗拓扑异构酶抗体(ATA)]、FVC%/DLCO%、预测的DLCO%和eRVSP测量。ACA和ATA是在PHAROS队列的商业实验室进行的。在Cochin队列中,ACA使用HEP2细胞的免疫荧光进行,ATA使用反免疫电泳进行。两个队列都没有针对SSc特定药物的排除标准。TTE是常规临床护理的一部分。
统计分析
PHAROS组和Cochin组分别单独评估和联合评估。进行学生t检验以确定两个队列之间的统计学差异。为了比较rhc确诊的PAH患者与没有RHC-PH的患者,我们使用不同的阈值检测了eRVSP、FVC%/DLCO%和DLCO%预测的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。由于我们研究的目标之一是确定最佳的筛查试验,我们还评估了TTE和PFT联合测量的NPV。rhc确认的PAH患者也基于eRVSP进行评估,并计算未检测出PAH的患者数量,以确定各种PFT测量在检测PAH方面的有用程度。
最后,为了确定可用于诊断和预测PAH的基线人口学因素、自身抗体、TTE和PFT结果,我们对两个队列联合进行单因素和多因素logistic回归15.p < 0.05为有统计学意义。
结果
PHAROS队列有206例患者,而Cochin队列有141例。PHAROS组患者的平均年龄为57.2岁(SD 11.6, p < 0.01),而Cochin组患者的平均年龄为53.7岁(SD 11.8, p < 0.01)。表1).在PHAROS队列中,患者的疾病持续时间更长(7.1年vs 4.7年,p < 0.01),只有14%的患者ATA阳性,而Cochin队列中为32% (p < 0.01)。
在PHAROS队列中,59名受试者患有WHO I类PAH, 34名患有继发于ILD的PH, 37名患有继发于左心疾病的PH, 55名没有PH, 21名患者由于缺少预测的FVC%或缺少PCWP数据而无法分类。剩下114例患者进行当前分析(多环芳烃[n = 59]和无PH [n = 55])。我们从分析中排除了PH继发于左心疾病或继发于ILD的患者。在Cochin队列(n = 141)中,10名受试者患有WHO I类PAH, 5名患有ILD-PH, 2名患有继发于左心疾病的PH, 124名无PH。目前的分析包括134名患者(10名患有PAH, 124名无PH)。多环芳烃患者(表1), Cochin组的平均eRVSP低于PHAROS组(49.5 mm Hg vs 61.5 mm Hg, p < 0.01), ATA阳性的更多(50% vs 5%, p < 0.01)。
分析TTE和PFT上的eRVSP (FVC%/DLCO%, DLCO%),以确定各种截止点准确预测PAH的能力(表2).当合并两个队列时,> 35 mm Hg的eRVSP导致58%的PPV和97%的NPV,而> 50 mm Hg的eRVSP导致85%的PPV和87%的NPV (表2).随着eRVSP阈值的增加,NPV降低,导致更多的PAH病例仅通过eRVSP筛查漏诊。
我们还评估了2项PFT测量(预测DLCO%和FVC%/DLCO%比值),因为它们已知与多环芳烃有关16,17,18,19(表2).在两个队列中,FVC%/DLCO%≥1.6的比值为47%的PPV和90%的NPV,而FVC%/DLCO%≥2.0的比值为65%的PPV和85%的NPV。对于两个队列中预测的DLCO%, DLCO% < 60%导致47%的PPV和92%的NPV (表2).
因为eRVSP有最高的PPV (表2),我们确定了使用eRVSP截断时被遗漏但在PFT测量范围内的RHC-PAH患者的比例(表3).在PHAROS队列中,59例RHC-PAH患者中,55例(93%)eRVSP > 35mmhg, 4例(7%)eRVSP≤35mmhg。漏诊的4例患者中,2例(50%)由DLCO预测< 60%或FVC%/DLCO%比值≥1.6确定。然而,在Cochin队列中,只有10例RHC-PAH患者,其中100%由eRVSP > 35 mm Hg识别。随着eRVSP阈值的增加,RHC-PAH漏诊的患者数量同时增加。以eRVSP > 50 mm Hg为标准,PHAROS队列中有18例(31%)RHC-PAH被遗漏,其中12例(67%)被DLCO预测< 60%识别,13例(72%)被FVC%/DLCO%比值≥1.6识别。在Cochin队列中,7例(70%)患者未使用eRVSP > 50 mm Hg;然而,当使用dlco预测< 60%时,它们都被识别出来。
我们开发了TTE和PFT测量矩阵,以评估组合是否会改善NPV (表4).通过结合TTE和PFT措施,我们能够比单独的eRVSP或PFT措施提高NPV。eRVSP >为50 mmhg时,36%的PAH患者被漏诊;然而,eRVSP > 50 mm Hg与FVC%/DLCO%≥1.6的组合捕获了91%的患者(表4).
接下来,我们评估了基线人口统计学、临床实验室结果、eRVSP、FVC%/DLCO%或DLCO%预测PAH的能力。为了实现这一目标,我们在包含2组队列(n = 248)的联合数据库上拟合了一个单变量逻辑回归模型(结果变量:PAH vs无PH)。ACA阳性增加了患PAH的几率,FVC%/DLCO%比值更大,eRVSP > 40 mm Hg (表5).相反,ATA的存在可降低患多环芳烃的可能性(表5).在多因素logistic回归模型(多环芳烃vs无PH)中,多环芳烃的显著预测因素为eRVSP > 40 mm Hg (OR 29.2;95% ci 11.2, 76.3;FVC%/DLCO%比值≥1.6;OR: 2.89;经年龄、病程、ACA和ATA调整后,OR的95% CI为1.12,7.46 (表6).
讨论
SSc患者发生PAH的风险很高,目前的指南建议每年或在SSc出现症状时进行TTE检查6,7.几项队列研究表明,RHC应参考eRVSP截止值为40 mmhg(计算三尖瓣速度为2.73-3.0 m/s,假设右心房压为5-10 mmhg)20.,21,22,23.然而,TTE可能是非特异性的,可能高估或低估RHC上的eRVSP24,25.因此,需要更好、更具预测性的非侵入性检测或联合检测来筛查患者。
先前的研究着眼于诊断多环芳烃的非侵入性措施的组合。但是,没有研究评估PFT和TTE的联合或PFT和TTE的PPV和NPV对PAH的影响。在一项前瞻性研究中,等26提出了使用PFT和患者年龄的综合评分来估计SSc患者在3年内发生PAH的风险。他们开发了科钦风险预测评分(RPS),并在一项涉及443名患者的独立前瞻性研究中进行了验证。在该研究中,Cochin RPS为2.73在检测随访期间发生PAH的患者时具有90%的敏感性和74%的特异性26.在另一项前瞻性队列研究中,等结合DLCO与肺泡体积的比值< 70%与脑钠肽n端原激素(NT-ProBNP)水平>年龄97百分位,发现该组合对PAH的敏感性为75%,特异性为97%27.在一项病例对照研究中,作者使用DLCO预测的< 70.3%,FVC%/DLCO%≥1.82,NT-ProBNP≥209.8 pg/ml,发现它们对SSc-PAH具有100%的敏感性和100%的特异性18.最近发表的一项前瞻性研究结合实验室值和临床特征,采用逐步算法评估PFT,并以临界值提示TTE28随后TTE截断提示RHC筛查RHC- pah。
我们的研究观察了2个队列,发现在TTE和PFT措施上联合使用eRVSP可检测出高达97%至100%的RHC确诊PAH患者。与单纯使用TTE筛查和早期发现多环芳烃相比,这是一个巨大的进步。此外,这些标准允许使用eRVSP > 50 mm Hg漏诊但后来确诊为RHC的31%至70%的患者被发现。所选择的PFT测量方法是基于已发表的研究,这些研究表明FVC%/DLCO%比值> 1.6或DLCO预测< 60%与PAH密切相关16,18,28.我们的数据还证实,FVC%/DLCO%比值> 1.6是筛选多环芳烃的合理临界值,因为它的净pv高于较高的临界值18,28.
SSc患者PAH的早期诊断和治疗对于改善预后至关重要。我们的研究结果表明,通过使用TTE和PFT,可以通过简单和全球可用的测试来识别PAH患者。通过使用这两种方式,有PAH风险的患者更有可能被其中一种非侵入性检测识别出来,从而为RHC确认PAH并开始治疗提供了更好的依据。
我们的学习有很多优势。我们的研究计算了2个大型SSc队列中TTE和PFT的预测价值,这在纯PAH队列中还没有做过。Mukerjee,等评估PFT和TTE对PH的诊断;然而,TTE结果并未排除ILD患者16.
我们的研究并非没有局限性。PHAROS数据库没有常规收集NT-ProBNP或脑钠肽,这些已被证明是PAH的预测指标29,30.SSc。此外,我们只关注TTE的eRVSP,因为我们没有额外的TTE数据,包括三尖瓣肺动脉梯度或三尖瓣环形平面收缩偏移(TAPSE)或右心室扩大,这两者都被证明与PAH有关。马塔伊,等评估了SSc-PAH中的TAPSE,发现它是RV功能的一种敏感和可重复的测量方法,并且在一个大队列中与RV功能的其他测量方法相关31.
我们已经证明,TTE和PFT筛查可以确定大多数SSc-PAH患者。TTE和PFT对SSc-PAH的诊断是互补的。我们建议同时使用TTE和PFT筛查SSc-PAH。
脚注
Khanna博士得到NIH/NIAMS K24AR063120的资助,是Actelion和United Therapeutics的发言人局成员,也是Actelion、Bayer、BMS、DIGNA、Genetech/Roche、Gilead、InterMune、Merck、Sanofi和United Therapeutics的顾问。Steen博士获得了Gilead Science的资助,用于支持PHAROS研究,并在Actelion和Gilead的发言人局任职。
- 接受发表2013年6月6日。