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摘要
目的:定量研究低分子量(LMW)有机化合物的化学结构与职业哮喘风险之间的关系;开发并验证哮喘风险与化学子结构之间的关联模型;并产生可以解释这些关系的机械假说。
方法:学习数据集使用了1995年以前文献中报道的78种LMW化学哮喘，以及301种具有公认的职业暴露和除呼吸敏化以外的危害的对照化合物。哮喘化合物和对照化合物的化学结构以存在化学亚结构片段为特征。计算这些片段的比值比，以确定哪些片段与被报告为职业哮喘患者的可能性相关。使用逻辑回归模型来确定这些子结构的独立贡献。1995年后的21名哮喘患者和77名对照组被选为外部验证模型。
结果:含氮或氧的官能团，如异氰酸酯、胺、酸酐和羰基，与职业性哮喘危险相关，特别是当官能团在同一分子中出现两次或两次以上时。仅使用具有统计学意义的职业哮喘风险自变量的逻辑回归模型正确分配了90%的模型开发集。外部验证的敏感性为86%，特异性为99%。
结论:尽管多种化学结构与职业性哮喘相关，但在一系列化学亚结构中，双功能反应性与职业性哮喘危害密切相关。这表明化学交联是导致职业性哮喘发生的重要分子机制。逻辑回归模型可以在互联网上免费获得，并可能为预测职业性哮喘危害提供有用但廉价的辅助手段。
- HMW，高分子量
- LMW，低分子量
- 职业性哮喘
- QSAR，定量构效关系
- SAR，构效关系
- 职业性哮喘
- 风险预测
- 化学
- asthmagen
- 构象
数据来自Altmetric.com
职业性哮喘(OA)可表现为多种临床和病理生理形式。Vandenplas和Malo最近的分类1定义了四种主要类型，以便将刺激性和其他机制与大多数人认为的“真正的”OA区分开来;以获得免疫诱导致敏所必需的潜伏期为特征的免疫性骨性关节炎。在这类骨性关节炎中，大约40%的病例是由低分子量(LMW)化学品引起的。2van Kampen及其同事进行的文献检索3.在所有报告的导致人类职业性哮喘的物质中，确定了大约250种物质，其中大约90种是低分子量有机化学物质。低分子量化学物质因致敏引起哮喘的机制往往不同于高分子量(HMW)物质，后者通常与预先存在的过敏原特异反应和可检测的血清IgE抗体有关。4特异性IgE抗体(针对化学蛋白缀合物)通常在一些LMW试剂(例如酸酐)引起的病例中发现，但很少在其他病例中发现(例如异氰酸酯)。2LMW化学物质引起哮喘的化学机制目前尚不清楚。
欧洲现有商业物质清单上大约有10万个单独的化学实体。对于其中许多物质，现有的毒理学数据非常稀少;对于哮喘病来说尤其如此。5尽管最近进行了小鼠细胞因子分析和大鼠IgE产生的实验，6没有一个单独的实验动物试验被很好地验证用于预测个别化学物质的潜在哮喘危险。因此，一种化学物质的诱发哮喘的可能性通常只有在发生人类病例时才会显现出来。
观察了一种化学物质的结构与其诱发哮喘的可能性之间的可能联系。7 -12(定量)构效关系((Q) sar)已在制药工业中开发出来，用于预测药物的不良反应，如皮肤致敏性、致突变性、致癌性和致畸性。13，14欧洲生态毒理学和化学品毒理学中心已经认识到，从化学结构预测化学品对人类健康的影响的潜力。15然而，该报告明确承认在呼吸敏化方面没有得到很好的验证(Q)SAR。我们着手开发和验证这样一个模型，并将其呈现在万维网上供同行审查。
本文中描述的模型及其验证结果来自对已报告哮喘患者的子结构与对照化学品进行的评估。使用逻辑回归分析来生成一个计算机软件程序，该程序可以根据化学结构对化学物质的诱发哮喘的潜力(危险指数)进行定量估计。
主要信息
人类数据(临床和流行病学)表明，有机低分子量职业哮喘物与同样在工作场所使用但不知道具有致喘性的对照化学品之间的化学结构存在显著差异。
职业性哮喘的危害似乎与特定的反应性化学基团有关，特别是当分子中存在两个或两个以上的反应性化学基团时。
方法
数据和选择标准
由不同的观察者进行两次独立的搜索，以避免在第一次开发模型时产生偏差，然后独立地验证它。模型开发集包括1995年1月1日之前文献中报道的导致OA的LMW哮喘患者，而验证哮喘患者是从1995年1月1日之后的文献中选择的。用于模型开发的控制化学品选自英国健康与安全执行局1994年版的文件职业接触限度(EH40)。16用于验证的对照选自这两个EH40的2002版17以及美国政府工业卫生学家会议的文件，阈限值和生物暴露指数．18
1995年以前寻找致哮喘和防治化学品模型开发集
使用Medline数据库检索了截至1994年12月底的医学文献，以确定与职业性哮喘有关的出版物。由于Medline“关键字”系统的使用不够敏感，仅仅是特定的，因此进行了一些基于文本的搜索，其中使用了与职业病、致敏性和呼吸系统疾病等一般主题可能同义的单词。结果大约有2000篇参考文献。对标题和摘要进行了审查，以排除未描述归因于低分子量有机化学品的职业性哮喘的论文。对其余的参考文献进行了评估，如果医生在同行评审报告中明确诊断出在暴露一段潜伏期后出现职业性哮喘，则将化学物质视为哮喘。此外，还需要充分的证据来证明导致职业性哮喘的物质的化学特性(配方和结构)。分子量大于1000的化学物质被排除在外。为了本研究的目的，“有机”被定义为“含碳”。有机金属配合物被排除，但与金属阳离子形成的有机盐类被接受。采用系统的方案对信息进行评价和提取，并建立数据库。 Since the degree of certainty of the occupational asthma hazard of particular chemicals may have been variable, data on the number of reported cases in relation to each chemical, and the extent of the confirmatory investigation (for example, whether challenge testing confirmed the diagnosis) was recorded prospectively. Other data obtained included clinical type of response, evidence of IgE involvement, latency, and persistence of disease. The control chemicals for the model development set were selected from tables 1 and 2 of the Health & Safety Executive’s EH40/941994年职业接触限值详细记录职业暴露指数。所有列出的有机化合物都符合“活性”化学物质的组成和分子量的化学标准，并且其结构可以被识别(除了那些已经被纳入研究的活性化合物)。如果对化合物的每一种结构异构体都设定了暴露限度，那么所有这些异构体都包括在内。由此产生的78个已知敏化剂和301个对照以电子方式存储在拓扑化学数据库中(IsisBase 1.2.1, MDL)。19和表格数据一起。模型验证集将在后面描述。
政策影响
如果进一步证实，逻辑回归模型可用于帮助预测新型化学实体的职业性哮喘危害。
一种廉价、快速、相对友好的基于网络的工具可以进行预测评估。
化学子结构片段选择
子结构片段被定义为由定义的键类型连接的原子或原子组。这些碎片是从代表的原子类型和已知的化学基团中选择的，而且往往相当小，相当常见。片段并不一定是排他的，例如C = O羰基类片段也可以在羧酸片段中找到。采用了两种产生片段频率的方法。更通用的子结构片段技术可以快速评估结构数据集中超过120个子结构片段的出现频率。这些子结构片段对于哪些原子和键模式允许匹配是明确而具体的。由此，第二种方法利用一组更复杂的片段，其中一些原子是“外卡”，也就是说，它们可以匹配几个原子中的任何一个。由于与芳香环相邻的碎片的化学性质不同于与烷基相连的碎片，由于离域电子的稳定作用，人们对与脂肪族相邻的碎片和与芳香环相邻的碎片进行了区分。编写了一个计算机程序来解释标准化学连接表(MDL *。Mol或*。SDF文件格式)19并将每个片段在379种化合物中出现的次数制成表格。这种自动化避免了在哮喘患者和对照组中确定片段分布的方式上的观察者错误或偏差。
统计方法
两种方法用于构效关系研究。利用数据库中的379种化合物，根据其化学子结构的特定成分，计算了LMW化合物被报道为职业性哮喘的原因的优势比。这种方法类似于病例对照研究方法，其中“病例”是报告的职业性哮喘(哮喘病)病原体，而“对照”是匹配的危险职业病原体，但没有报告职业性哮喘的病因，而“暴露”是选定的化学亚结构片段。8因此，对于每个子结构片段，所产生的“危险比值比”是两个比值的比值:含有该子结构片段的哮喘患者的比值与含有相同子结构片段的对照化学品的比值的比值。这些“危险比值比”的计算是使用美国佐治亚州亚特兰大疾病控制中心提供的Epi-Info统计计算机程序包进行的。当低预期发生频率导致玉米田置信限不可靠时，使用精确的方法。将特定结构碎片报告为哮喘的比值比用上下95%置信区间(ci)计算，因此，当值1.00落在这个区间内时，该比值比被认为不显著。
在第二种方法中，使用社会科学家统计包(SPSS，来自SPSS Inc.)进行逻辑回归分析。采用后向逐步法建立模型。使用似然比的显著性来确定哪些自变量保留在模型中。变量(化学子结构片段)输入并从模型中删除，输入概率为0.05，删除概率为0.10。其他模型方法和参数进行了测试，但没有描述。
然后使用逻辑回归模型作为预测危险指数的工具，预测范围为0到1。在模型测试中，如果预测的危害指数大于0.5，则将化合物归类为活性化合物(即预测为职业性哮喘危害)。危害指数小于0.5为不活跃。
计算了模型与观测数据一致的kappa值(模型可靠性的度量)，20.作为模型内部验证的一种手段。
1995年以后用于外部验证的化学品
除了对模型进行内部验证外，还使用新的三部分化学物质数据集进行了外部验证，这些化学物质都不是原始模型的组成部分，并且由不同的观察者(MS)识别和处理。其中包括:
使用与模型开发相同的标准，通过1995年1月至2003年12月期间的文献检索，确定了21种新的诱发哮喘的化学物质(LMW)。
代理向SWORD方案报告21作为职业性哮喘的可能原因，但在原始数据集或验证数据集中都没有作为哮喘患者出现。其中包括16种低分子量化学物质，与符合哮喘标准的物质相比，这些化学物质被认为是导致骨性关节炎的原因不那么确定，因为它们没有在同行评审过程中被报告。
新的控制包括77种LMW化学品，这些化学品以前从未出现在任何类别中。这些化合物与其他化合物符合相同的化学标准。2002年版EH40表1和表2中的30种化合物既不属于学习数据集组，也不属于验证哮喘组或SWORD组。从2002年版ACGIH中随机选择了47种同样符合原子含量和分子量范围标准的化学物质，使总数达到77种。
为验证logistic回归模型，对这三类化学物质按随机单盲排序。
结果
通用数据
除了在模型开发中使用的五种哮喘外，其他所有哮喘都找到了CAS注册编号(附录)，尽管确定了一个结构。78个哮喘患者中的很大一部分(33个)是根据单例报告确定为哮喘危害的，超过一半的化合物(48个)有3个或更少的病例记录。22种化合物分别占3到33例报告病例，只有8种化合物导致超过33例报告病例。78例哮喘患者中有20例(26%)发现了针对半抗原蛋白偶联物的特异性IgE抗体。
结构-活性关系研究:优势比
78名哮喘患者与301种对照化合物进行了比较。以下杂原子类型的脂肪族和芳香族出现的“危险比”显著增加(表1):氮、氧、硫和酸酐、异氰酸酯、胺、亚胺和羰基。对于(多)不饱和脂肪族碎片，也注意到显著增加的“危险优势比”。此外，两个或两个以上亚胺或羰基的存在是显著的，而单一的发生与报告的危害没有显著相关。对于羰基和胺等不同的片段，“危险比值比”随着每个分子中子结构片段出现频率的增加而显著增加。
Logistic回归模型
逻辑回归模型是从碎片数据中创建的，使用各种概率统计来输入和删除模型中的变量。基于0.05入口和0.10去除概率的最终模型正确分类了379种化合物中的90%。将预测阈值设置为0.5(见图1)，最终模型的敏感性为69%(即78名哮喘患者中有54名正确分类)。特异性为93%(301个对照中279个正确分类)。模型的kappa值为0.63。
内部验证显示了1995年前模型开发控制和致哮喘化学品的危险指数(每组的中位数危险指数用横线表示)。
该模型可透过以下网页免费查阅:
在内部验证中被严重错误分类的16种致哮喘化合物(即预测危险指数小于0.25)包括:苯硫磷(0.01)、乙酸(0.15)、六氯苯(0.01)、环氧乙烷(0.01)、氯二酚(0.02)、糠醇(0.01)、苯乙烯(0.04)、对苯二胺(0.22)、对苯二酚(0.01)、氯胺- t(0.22)、四氯异眼腈(0.11)、褶酸(0.01)、3-芳烃(0.18)、苯甘氨酸氯化物(0.18)、多巴酚丁胺(0.17)、黑色GR活性染料(BK-5)(0.04)。
15种被严重错误分类(即预测危险指数大于0.75)的对照化合物o-乙酰水杨酸(0.81)、士的宁(0.75)、甲基丙烯酸(0.75)、华法林(0.77)、邻苯二甲酸二乙酯(0.97)、邻苯二甲酸二异丁酯(0.99)、邻苯二甲酸二丁酯(0.99)、邻苯二甲酸苄丁酯(0.98)、过氧化物二苯甲酰(0.92)、乙酸酐(0.89)、2,2 ' -亚氨基二乙醇(二乙醇胺)(0.98)、六氢-1,3,5-三硝基-1,3,5-三嗪(0.77)、邻苯二甲酸二甲酯(0.94)、邻苯二甲酸二烯丙酯(0.97)、苯甲酰(0.98)。
外部验证
图2显示了逻辑回归模型对由化合物组成的外部验证集的应用，这对原始模型的推导没有贡献。经同行评审和评价的哮喘病因报告的新致哮喘化学品达到了较高的预测危险指数(中位数为0.98)。新的对照显示出较低的危害指数(中位数0.03)，而通过SWORD报告的化学物质(同行评审文献中也没有报道过)占据了中间位置(中位数0.45)，具有广泛的分散。在对照组和哮喘组中使用阈值危险指数0.5预测哮喘性，正确识别了21例哮喘患者中的18例(敏感性86%)和77例对照组中的76例(特异性99%)。
显示1995年以后化学品危害指数的外部验证;向SWORD报告的对照组、哮喘患者和可能的哮喘患者(中值以水平线表示)。
讨论
本研究开发的逻辑回归模型是一种定量结构-活性关系(QSAR)，用于预测化学物质具有诱发哮喘潜力的可能性(危害指数在0到1之间)。使用1995年以前报告的哮喘患者和控制化学品进行了内部验证，使用1995年以后报告的哮喘患者和更新的对照进行了外部验证。如果使用阈值危险指数0.5，内部验证的敏感性为69%，特异性为93%，而外部验证的敏感性为86%，特异性为99%。
除了临床、病理生理学、免疫学和流行病学数据外，QSAR还有两个目的。首先，在实际层面上，对可能与新型化学实体有关的哮喘危害进行成本效益预测的能力，将是帮助确定有关接触控制程度和前瞻性健康监测等问题的政策的有用工具。其次，对结构-活性关系的理解可以在分子水平上得出关于环境化学物质与人类宿主之间的初始化学反应的机制结论，这些化学反应导致了职业性哮喘的发展。这也可能让我们深入了解非特应性哮喘的分子机制，这种疾病在普通人群中越来越普遍。
新型化学物质职业性哮喘危害预测
(定量)结构-活性关系((Q)SARS)已被开发用于预测几种人类健康终点以及化学品的物理化学性质和环境终点。欧洲生态毒理学和化学品毒理学中心(ECETOC)发表了一份报告15总结了市售(Q)SARS。这是对一项新的欧盟化学品政策提案的回应，该政策要求对数千种化学品产生广泛的毒理学数据。(Q)SARS可能为目前的毒性试验提供一种更快和更便宜的替代方法，也有可能减少对动物试验的需求。ECETOC报告总结了以下人类健康终点(Q)SARS的验证数据:皮肤和眼睛刺激、皮肤致敏、急性和慢性口服毒性、致畸性、致突变性和致癌性。
哮喘性的早期动物模型包括豚鼠的吸入挑战。22这些都是昂贵的，需要相当多的技术专长。虽然细胞因子和总IgE测量显示出了希望，6动物试验除了昂贵外，还需要更广泛的验证来预测人类的哮喘发作性。
Graham和同事11使用CASE/MultiCASE系统开发了呼吸敏化的结构-活性模型，由此产生的预测模型达到了95%的敏感性和特异性。然而，对照化学品是从已知的皮肤非敏剂中选择的，假设皮肤非敏剂也是呼吸道非敏剂。这并不一定是真的。23这是卡罗尔和同事们最新的一个模型12采用更合适的标准来选择阴性对照。虽然该模型提供了与哮喘性相关的物理化学性质的机制见解，但其预测能力的内部验证给出了85%的灵敏度和仅74%的特异性。
格雷厄姆使用的哮喘患者的数量等年仅40岁;选择标准是FEV下降的阳性挑战试验120%或更多。我们研究中的模型开发集包括同行评审文献中报道的作为哮喘的所有化学物质(n = 78)，无论是否进行了正式的挑战试验(附录)。在Graham的研究中，37%的预测都伴随着学习数据集中不存在的结构片段的警告，这可能会影响活动。在我们的研究中，学习数据集中使用了大量的活性化学物质，降低了出现这种未知碎片的可能性。
所有研究中活性化合物和对照化合物的鉴定和选择都可能影响结果的有效性。我们选择的对照物是基于被归类为危险的、有重大职业暴露的、有必要设定暴露限值的制剂。人们认为使用这些对照比随机选择化学物质(人类可能没有明显接触到化学物质)更合适。活性化合物必须是有记录的人类职业性呼吸敏化的原因，而不是仅仅从动物实验中怀疑的，这是本文报道的研究的基础，以便专门关注已证明对人类特有的危害。
用于将化学功能与化学结构联系起来的QSAR方法各不相同，尽管所有方法都基于化学结构是反应性质和生物活性的主要决定因素的假设。在基于结构的研究中，一个重要的问题涉及到化学结构的充分表示，有许多方法可以使用。经验公式表示元素的比例;化学公式表明每种元素的实际数量;结构公式允许拓扑现有元素的表示形式。除了最简单的QSAR模型外，要在所有的QSAR模型中使用，化学物质的表示必须至少表明组成原子之间的拓扑关系，即哪些原子与哪些原子结合。更复杂的数据库也可能表明地形原子之间的关系，即它们在三维空间中的相对位置。本研究使用a拓扑数据库和子结构片段来研究qsar。未来的地形方法可能会改进到目前为止所描述的预测模型。
在把化学结构与生物活性联系起来时，必须克服许多问题。传统的QSAR研究需要相对相似的结构和活动，可以很容易地用一个连续变量来描述。呼吸敏化剂不容易符合这些标准。目前，现有的病例特征太不明确，无法提供适当的效力衡量标准(尽管我们未发表的观察表明，效力更强的化学品往往具有更高的危害指数)。所使用的预测因子完全来自化学结构，因此这本质上采用了一种自由威尔逊方法来进行QSAR。24考虑到致敏化合物的相对化学多样性和在没有先验病原学假设的情况下进行研究的意图，这被认为是适当的。
由于子结构之间复杂的相互作用可能导致内部的混淆(其中一些(如非碳、非氢的“异质”原子)被归入其他反应基团中)，对已报告的哮喘危险与特定子结构相关的比值比进行简单的排名并不是一个足够复杂的输出。因此，更复杂的逻辑回归模型是必要的。在SPSS程序中使用逐步逻辑回归工具被认为是合适的，因为这项工作属于Menard所描述的探索性和预测性类别。24似然比的显著性优先于Wald统计量，因为一些片段，例如异氰酸酯片段，是罕见的，但只出现在活性化合物中。也就是说，片段的存在保证了活动，但它的缺失并不排除活动。
然而，回归模型的结果表明，它可能用于职业性哮喘危害化合物的初步筛选。该模型的kappa值为0.63是令人满意的，但同样重要的是在0到1的值范围内的预测分布。在图1中显示了内部验证的结果，对错误分类化合物的分析突出了模型的一些要点。如果我们假设模型是一个很好的危险预测器，错误分类的化合物可能只是代表数据异常值。通过处理已报告的导致哮喘的化合物，如苯乙烯、环氧乙烷和氯二甲酚，模型没有充分满足的机制可能是负责任的。相应地，对于没有被描述为职业性哮喘的药物，如甲基丙烯酸，该模型已指定了高危害指数，它可能正确地识别出具有真正致敏危害但尚未报道的化合物。因此，“对照”化合物甲基丙烯酸被预测为一种危险(0.75)，但应注意的是，甲基丙烯酸甲酯是一种公认的呼吸增敏剂，丙烯酸是一种可疑的呼吸增敏剂。25另一个奇怪的“假阳性”是马钱子碱(危害指数0.75)。我们可以假设马钱子碱可能是一种潜在的致敏剂，但由于它作为毒药的名声，它的接触可能比同等致敏但毒性较小的化合物受到更严格的控制。在模型开发时，二乙醇胺符合对照化学品的标准，但危险指数为0.98。在1995年以后的文献检索验证哮喘，发现一例二乙醇胺引起哮喘的病例报告。26这说明了“假阳性”的可能解释，即它们具有诱发哮喘的潜力，但尚未发生一例。
图2显示了模型的外部验证结果，即使用1995年以后发布的案例和最新的控制。对照组和哮喘患者列说明了该模型在正确预测化学物质是否有可能导致职业性哮喘方面的价值。此外，77个对照组中的1个和21个哮喘患者中的3个似乎被错误分类，可以提供推测性的解释。
危害指数大于0.5的对照组为普萘洛尔，这是一种β-肾上腺素能阻断药物，已知会引起支气管收缩。27危害指数小于0.5的三种验证哮喘患者分别为氟嗪嗪(0)、吗啡(0.08)和1,2-苄异噻唑啉-3- 1(0.14)。吗啡具有过敏作用的机制是有趣的，因为它会导致肥大细胞的直接脱颗粒，而皮肤点刺试验会在对照组受试者中引起健康和闪光反应，这与阿片类药物敏感的受试者没有区别。28这种特殊的机制可能是其哮喘性的原因，并解释了为什么其构效关系不遵循这一模型。氟嗪南与1,2-苄异噻唑-3- 1的分类错误没有明显的解释。
图2中的中间一栏包括1995年以来报告到SWORD计划的16种新的致哮喘化学物质的危险指数，这些化学物质在任何其他组中也不存在。这些数据在对照组(0.03)和哮喘组(0.98)之间有较大的散点和中位数(0.45)。这是可以预料到的，因为一些报告的病例，特别是如果它们是单个病例，可能有不正确的因果归因(例如，如果报告的医生将哮喘性归因于包括大部分制剂的溶剂或载体，而不是低浓度的活性制剂，由于商业机密的原因，活性制剂可能没有化学定义)。
人们普遍认为，诸如此类的模型需要进一步的证实和测试。然而，基于上述讨论的敏感性和特异性指标，我们认为将我们的模型放在万维网上供其他研究人员和从业人员测试并向我们提供评论是合适的。该版本可通过迭代进行改进，并在适当的时候可能被证明是潜在LMW职业性哮喘的先验危险评估的有价值的辅助。
机械的结论
关于研究结果的解释，本研究的一个有趣的结果是，某些亚结构片段的较高频率与报告的职业哮喘危害的较大优势比相关(表1)。因此，报告的哮喘危害的单一发生的化学亚结构，如亚胺片段、脂肪族或芳香胺或羰基的优势比在95%的水平上不显著。相比之下，对于许多反应性片段组，两次或两次以上的片段出现会导致统计学上显著的优势比。这支持了早期的假设，即具有双功能或多功能(即具有交联潜力)的化学物质更有可能成为哮喘患者。7,8这一假设需要进一步研究，例如，通过调查暴露于单功能LMW化学品(如单异氰酸酯)的工人。文献检索未发现单异氰酸酯引起哮喘的报道。此外，一项针对化工厂工人的研究没有发现长期接触异氰酸甲酯会导致肺功能恶化。29
可以认为，在少数几个单官能团发生与报告的职业性哮喘危害显著相关的片段中，是(环)酸酐片段。虽然酸酐含有两个羰基，在这方面可以被认为是双功能的，但这两个基团并不是独立的，有人认为它们与赖氨酸残基中的游离氨基相连，形成半抗原蛋白加合物。30.31
基于化学双功能需求的机制假设与抗体-过敏原识别的免疫生物化学并不矛盾。免疫可识别的表位可以暴露作为共价交联的结果，否则非抗原性的“自我”蛋白。这种机制是否通过分子内交联或分子间交联而重要，还需要进一步研究。在具有交联潜力的化合物中，多胺和多异氰酸酯都可能引起致敏，尽管临床表现与过敏反应一致，但没有任何观察到的IgE反应。一些重要的化学双功能哮喘患者可能通过非经典的IgE机制致敏，可能是通过引起膜损伤或交联细胞表面受体。这可能直接导致哮喘和/或由于持续的上皮损伤而增加哮喘的发展倾向。这些假设值得进一步研究。
目前的数据还不足以在那些明显受IgE机制介导的哮喘患者和那些不受IgE机制介导的哮喘患者之间进行化学子结构分布的稳健比较。然而，模型开发数据与已发表的观察结果一致，即在酸酐和活性染料引起的病例中经常检测到特异性IgE，但在原因是二异氰酸酯或双功能醛(如戊二醛)时很少检测到。希望进一步的正式科学调查将证实这里讨论的发现和解释，此外，从业者可以参与基于网络的程序的迭代并对其有用性进行评论。
附录
模型开发哮喘在表A1中列出，外部验证哮喘在表A2中列出。
致谢
詹姆斯·贾维斯得到了由雷蒙德·阿吉斯和林赛·索耶监督的柯尔特基金会奖学金的支持。与工作相关和职业呼吸道疾病监测(SWORD)项目由健康与安全执行局资助。本文仅代表作者个人观点，不代表资助机构。
参考文献
脚注
竞争利益:作者没有任何竞争利益需要声明
伦理批准:本研究中使用的唯一人类数据是已经在同行评审文献中发表或报告给SWORD计划的(并且已获得相关多中心研究伦理委员会的批准)。