文摘
背景:大环内酯类抗生素和消炎作用,可能是有用的治疗慢性哮喘。
方法:我们进行了一项随机,安慰剂对照,双盲试验有效性12周剂量的辅助阿奇霉素,随访1年随机化后,在成人持续性哮喘。测量包括整体哮喘症状,哮喘生活质量(AQL)和哮喘控制。合格的受试者拒绝参与随机化患者提供注册成平行开放(OL)阿奇霉素治疗手臂。
结果:304年成人哮喘患者筛选,97名(32%):38被随机分为阿奇霉素,37个随机安慰剂,22选择作为OL对象。OL受试者较高的严重持久的哮喘与随机受试者相比(分别为32%和8%;P= .012)。在1年,与安慰剂相比,受试者随机分为阿奇霉素更有可能有一个AQL分数≥1单位增加与基线相比,但这种差异没有统计学意义(36% vs 21%安慰剂;P= .335)。与安慰剂相比,OL受试者从基线显著改善整体的哮喘症状(P= .0196)、AQL (P考虑=),哮喘控制(P= .0148)。
结论:成人哮喘的人被随机分为阿奇霉素没有显示显著改善哮喘的结果,尽管检测临床改善的研究存在不足15%(需要治疗数量= 7)。成人治疗重度持续性哮喘谁当选OL记录临床改善哮喘症状,AQL,哮喘控制后,坚持完成OL阿奇霉素(需要治疗数量= 2)。
有越来越多的大环内酯类的治疗潜力的兴趣在慢性哮喘。2005年Cochrane综述得出结论说,没有足够的证据去支持或反驳的使用大环内酯类在慢性哮喘患者,建议进一步研究。1潜在的大环内酯物作用机制包括nonantimicrobial效果,2抗菌活性针对呼吸道病原体衣原体肺炎和肺炎支原体,或两者兼而有之。3
当前的哮喘治疗方案普遍性有限由于缺乏有效性试验的代表性样本的哮喘患者,因为系统排除大量的哮喘患者的疗效试验为基础的指导方针。平均19 20被哮喘患者被排除在临床研究4,5与哮喘和超过一半的成年人可能仍控制不佳,即使他们治疗。6因此,重要的是要测试治疗哮喘的有效性试验。
因此,我们进行了初级保健,基于实践的有效性试验设计包括3个月的辅助治疗(除了常规治疗)azalide大环内酯物阿奇霉素治疗后一段个台站紧随其后。我们试验的目标,AZithroMycin-Asthma试验在社区设置(AZMATICS),旨在探讨阿奇霉素是否值持续哮喘患者在减少他们的症状的严重程度。
方法
成人持续哮喘症状被当前的指导方针7被随机分配接受12周剂量的阿奇霉素或安慰剂作为辅助治疗2006年6月至2009年11月。自我报告的问卷数据收集了随机化后1年。患者和参加社区基于实践设置在北美。研究医生和/或员工5基于实践研究网络(PBRNs)和一个以社区为基础的过敏专科医生病人从他们的实践研究。PBRNs包括一个全国性的网络(美国家庭医生学会国家研究网络)和4区域网络(伊利诺斯州的奖学金和研究动态网络;俄亥俄州克利夫兰步研究网络;俄克拉荷马医生资源/研究网络;和威斯康辛州研究和教育网络)。进一步的参与者提供的细节确认。在这个“真实世界”的研究中,我们遇到了符合条件的患者,其中大多数严重的难治性或难治性哮喘,谁拒绝用阿奇霉素治疗的随机化支持。 Rather than exclude these patients entirely, we elected to enroll them as a parallel observational cohort. Patients who opted to participate in this “open-label” (OL) arm received a prescription for azithromycin from their personal physician and were followed for the same outcomes as the randomized arm.
研究的可行性
合格标准中可以找到表1。社区医生登记和随机符合条件的患者,可用来评估副作用或严重的不良反应,但他们不参与后续的数据收集。所有科目继续收到来自他们的医生通常的哮喘护理。所有的研究网站获得批准从人类主体本身各自的委员会,和主题提供书面知情同意。
随机化和屏蔽
一个独立的统计学家准备随机码用于主题分配阿奇霉素或安慰剂研究武器。研究人员、研究对象和研究站点人员对治疗分配也不清楚。研究药物阿奇霉素600毫克,1片每天3天1平板每周11周,或相同匹配的安慰剂药片。每个站点收到编码研究药物瓶(1:1分配)的6块,并被告知分发(编号1 - 6)在数字升序资格的研究对象。3周后服用研究药物的受试者被要求猜测他们的分配。
开放的治疗
互联网试验注册(http://clinicaltrials.gov/show/NCT00266851),另一个网站(http://asthmastory.com)确定哮喘病人想要参与AZMATICS。13当他们得知他们有50%的机会接受安慰剂,许多病人拒绝接受随机但仍感兴趣的使用阿奇霉素治疗哮喘。机构审查委员会批准获得进入资格主体请求阿奇霉素平行,OL观察队列。OL学科获得了12周的处方从他们的私人医生,每周阿奇霉素为同一基准和监测结果随机队列的数据被收集。因为600毫克阿奇霉素药片没有统一,OL治疗由2阿奇霉素药片(250毫克),达到每日500毫克剂量的3天,随后3平板电脑达到750毫克,每周额外11周。
研究结果
主题提交后续数据通过网络调查问卷。3个月后第一次随机化(研究用药时期),受试者报告每周通过互联网是否已经分配研究药物在前一周。除了研究药物治疗依从性,主题也报道每周副作用前3个月。结果数据记录每1.5个月(6周)12个月。结果中列出的措施表1。
统计分析
所有由意图治疗分析,没有主题可用数据被排除在任何分析。重复测量方差分析(RM)(方差分析)——干预作为固定效应和时间;受试者随机效应;和年龄、性别、和ever-smoking covariates-was进行每一个连续变量。后发现显著影响RM方差分析模型,我们研究了在特定时间点测试的影响。我们对分类变量,使用Fisher精确检验Wilcoxon等级测试和连续变量(报告为值和范围)t测试连续变量(报告为平均值和标准偏差)。我们控制的影响,年龄、性别、ever-smoking,哮喘控制药物使用方差分析为二元正态分布连续结果和逻辑回归结果。我们试验结果的基础上,总样本量58 80%力量(α= 0.05)检测0.66单位(13%)差异总体哮喘症状(主要的结果)。AZMATICS使用数据安全监测委员会,大约每6个月。数据安全监测委员会没有找出任何理由提前终止。
结果
检查和登记
304年成人哮喘患者筛选,97名(32%)(38被随机分为阿奇霉素,37随机安慰剂,22当选OL治疗)。一个额外的67 304名病童(22%)否则资格缺乏肺功能数据并不能完成筛选过程(图1)。
依从性
自我报告意味着坚持服用阿奇霉素或安慰剂范围从96%到99%,3学习小组之间没有显著差异(P= .706)。坚持报告后续数据范围从63年的97名参与者(65%)12周57参与者(59%)在48周,学习小组之间没有显著差异(P= .122)。
基线特征
表2介绍了病人的特点。研究小组主要是白人和非西班牙裔与高中学历或更高版本和广泛的年龄哮喘发作。随机组织好均衡主要基线特征(年龄、性别、吸烟情况、教育和哮喘严重程度),但该组织随机阿奇霉素报道更多的哮喘发作后急性呼吸道疾病(感染哮喘)和更少的药物与安慰剂组相比,使用控制器。与随机组相比,OL人群有更高的哮喘严重程度在基线(更多的住院治疗哮喘,日夜大症状的频率,更糟糕的是整体哮喘症状和严重哮喘生活质量(AQL));更多的成人哮喘;更多的慢性鼻窦炎;更多的过敏测试(但更少的阳性);和更多的感染哮喘。RM基线协变量的方差分析,吸烟能显著恶化症状,AQL,哮喘控制(P每个< . 05);年龄只有更糟AQL显著相关(P< . 05),在任何分析和性不显著。
结果
随机试验
接受研究药物治疗3周后,13%的随机安慰剂和29%随机阿奇霉素正确猜测他们的分配;34%的安慰剂,29%的阿奇霉素受试者猜测不正确,和其余的不确定自己属于哪种类型的分配(P= 10)。受试者随机分为阿奇霉素或安慰剂没有显著差异总体哮喘症状,AQL,或哮喘控制(图2和表3)。在1年,受试者随机分为阿奇霉素比安慰剂受试者更可能有一个AQL分数≥1单位增加与基线相比(36% vs 21%)。这种差异无统计学意义(P= .335)。受试者相比,随机PBRN成员(n = 69),主题社区随机的过敏专科医生(n = 6)更有可能皮肤测试(49%的PBRN主题皮肤测试vs 100%的过敏专科医生的主题;P= .024)但是在基线特征相似,包括类似皮肤分布的测试结果。把allergist-recruited科目从RM方差分析结果并没有改变结果(数据未显示)。
开放的群
RM OL和安慰剂组比较,方差分析发现,干预和干预之间的相互作用的影响和时间是重要的症状,AQL,哮喘控制(P对每个< . 05)。在单变量分析,OL组哮喘症状明显改善从4.5月到12月相比安慰剂和AQL从6月12日,显著提高而改善哮喘控制不一致(图2)。在多变量分析(控制了年龄、性别、ever-smoking和并发控制器药物使用)OL组出现显著改善症状,AQL,哮喘控制的最大研究月9和减弱有些在12月(表3)。
AQL得分的变化一个单位或更多是一个指定二级结果。AQL≥1单位OL的改进实现更经常比安慰剂受试者在3 - 6 -,九个月的时间点。类似但不一致的模式是指出哮喘控制分数≥1单位改进(表3)。调整了年龄、性别、ever-smoking和哮喘控制药物的使用在9个月(6个月治疗后完成),80%的OL患者和22%的人进入了安慰剂的手臂报道AQL得分的变化≥1单位改进(P=措施;数量需要治疗[例数十分]= 2)和67%和21%报告哮喘控制分数的变化≥1单位改进(P= 0;例数十分= 3)。AQL和哮喘控制分数≥1单位的改进也在各个时间点上均与自我改善哮喘显著相关(P< . 01每个)。
我们进行进一步的探索性分析不同增量AQL得分的变化包括改变≥2单位(图3)。结果表明,改变在AQL阿奇霉素(随机或OL)认为u型分布,而变化的AQL安慰剂向左倾斜,表明一个二进制“要么全部要么没有”对阿奇霉素的回应。发现病人特点,预测治疗反应是潜在的重要的。除了哮喘严重程度,然而,我们的数据没有迹象表明病人的临床特点是阿奇霉素治疗反应的预测。例如,我们分析了OL和安慰剂受试者在AQL的物流模型变化≥2单位的基线作为因变量,包括年龄、性别、吸烟情况、“感染哮喘”和其他可能的预测因素。在这个模型中,只有阿奇霉素治疗的一个重要预测AQL≥2 (P= .026)。
急性加重
这项研究没有动力检测恶化出现频率的显著差异。12个月的研究期间,51%的受试者报告的一个或多个哮喘急性加重。3学习小组之间没有明显差异的恶化在任何时间点或累计频率。
讨论
我们没有发现显著的治疗效果为受试者随机分为阿奇霉素。我们先天的计算是基于整体哮喘症状结果从先前的试点研究,没有经验自我戒赌的严重哮喘患者,在这项研究中我们无法证明任何有统计学意义的整体治疗哮喘症状的影响。我们发现15%的差异AQL得分≥1单位改进支持阿奇霉素(例数十分= 7)在12个月,无统计学意义(表3)。因为改变AQL分数≥1代表一个重要的临床改善,我们提倡未来阿奇霉素效果试验的轻度至中度哮喘患者充分动力检测,至少10到20的例数十分慢性,病态,和昂贵的条件。
OL的参与者群体有更多比随机阿奇霉素,严重哮喘和哮喘常常耐火材料指导治疗。OL人群中演示了统计学和临床显著的好处,主要保存在12个月内与安慰剂治疗。六个月后完成阿奇霉素,OL整体改善哮喘症状群经历了21%,1.8单位(26%)提高AQL分数和1.2单位(20%)改善哮喘控制分数。这AQL得分变化超过3倍最小临床重要的变化(0.5单位),超过了阈值(1.5单位)一个大变化。14这些阿奇霉素治疗好处是更大的和更长的持续时间比通过当前指导治疗。例如,最近在不吸烟的成年人不受控制的哮喘患者的疗效试验取得了较低的好处(1)吸入类固醇剂量时翻了一倍(0.03 0.05 AQL问卷调查单位,哮喘控制单元);(2)当长效支气管扩张剂添加氟替卡松加沙美特罗(0.28 AQL问卷调查单位,0.31哮喘控制单元);或(3)tiotropium规定时(0.15 AQL问卷调查单位,0.22哮喘控制单元)。15AZMATICS,用阿奇霉素治疗只有2 OL受试者被要求实现AQL分数提高一个单位或更大的其中一个(例数十分= 2)在9个月。因为80%的哮喘发病率和医疗利用率所经历过的最严重的疾病患者,16我们的研究结果表明,阿奇霉素治疗可能是一种很有前途的新型干预降低发病率的负担和成本管理的严重和不受控制的成人哮喘,和未来的蒙蔽,随机试验是必要的。
先前的研究
10个随机对照试验的第二代大环内酯类/ azalides(阿奇霉素、克拉霉素、罗)慢性哮喘已发表(见稳定表5和6更多的细节)。17⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓- - - - - -262005年Cochrane综述得出结论说,没有足够的证据来证实或反驳大环内酯物治疗慢性哮喘的作用。1自2005年以来,三大环内酯类的附加试验在慢性成人哮喘patient-oriented报道的结果。22,24,26哈恩等22(我们的飞行员)进行了基于实践有效性试验主要包括轻度至中度哮喘患者被随机分配到6周剂量的阿奇霉素或安慰剂。感兴趣的结果包括哮喘症状,AQL和水平c .肺炎特殊抗体治疗后3个月完成。减少阿奇霉素治疗对哮喘症状有显著的影响在治疗阶段,坚持通过学习3个月后终止。高浓度的c .肺炎特殊免疫球蛋白抗体预测哮喘症状的恶化。22AQL提高了0.25个单位,但变化并不显著。辛普森等24执行的有效性试验不吸烟的成年人患有严重的难治性哮喘,被随机分配到8周的克拉霉素或安慰剂和一个额外的4周治疗后的随访。克拉霉素治疗显著提高AQL的治疗(AQL问卷得分中值在基线,5.5;平均评分在治疗结束,6.2;P= . 01)。改善更加明显在主题与“noneosinophilic”(“中性”)哮喘和治疗后4周消退。24萨瑟兰等26执行一个功效的研究,包括支气管镜的聚合酶链反应(PCR)检测c .肺炎和m .肺炎在一个高度选择的轻度至中度哮喘患者被随机分配到16周的克拉霉素或安慰剂治疗后观察。克拉霉素治疗没有改善哮喘控制的治疗。pcr阳性组已经薄弱的证据(P= 0。06)更快速的成就在哮喘控制分数≥0.5个单位(最小重要的临床差异)。这项研究排除受试者年龄超过60年,那些有严重的哮喘,吸烟,那些共存慢性阻塞性肺疾病(COPD),以及任何超过2患者急性加重或呼吸道感染研究条目(http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00318708?订单= 2)。每一种排斥相关生物标志物的特征c .肺炎感染。27⇓⇓⇓- - - - - -31日这些排除可能解释比预期的更少的非典型病原体的检测(13% PCR阳性与预期的50%)。26AZMATICS包括至少53哮喘受试者(55%)谁会被排除在典型哮喘疗效试验如萨瑟兰et al26;AZMATICS 15%的受试者年龄在60岁或以上;24%有严重持续性哮喘;11%是吸烟者;25%的有10年甚至更久的香烟使用;和15%的慢性阻塞性肺病共存。
AZMATICS OL结果符合辛普森et al24受试者患有严重哮喘的展示大环内酯物治疗后显著受益,在所有的研究中是独一无二的大环内酯物治疗哮喘(见表5和6),他们证明持久的好处在治疗后1年。哈恩AZMATICS研究也支持结果的结果等22萨瑟兰et al,26报告与大环内酯物较小或没有效果与轻度至中度哮喘受试者的治疗。然而,所有研究都是动力不足的临床检测温和哮喘的重要影响。
治疗,副作用,严重不良事件
我们选择阿奇霉素与其他大环内酯类,包括克拉霉素,因为它有(1)独特的药效学特性,允许每周剂量维持细胞内药物含量高,(2)几个药物的相互作用,(3)良好的安全性,在超过5000名成年人在之前的试验。32,33最近试验1年每日阿奇霉素的COPD患者实际上发现发生率低azithromycin-treated macrolide-resistant口腔病原体的手臂与安慰剂相比,减轻对抗生素耐药性的担忧。34,35一个额外的好处是,与克拉霉素,阿奇霉素没有残留的味道,可能妥协眩目的某些科目。随机的累积剂量阿奇霉素和OL武器(分别为8400毫克和9750毫克)有所不同,但都治疗方案导致同样有效和长期的细胞内浓度的阿奇霉素。36类似的副作用通常较轻,频率为剂量(表4),无严重不良事件或中止,因为副作用是归因于阿奇霉素方案。
的作用机制
我们的审判没有直接解决的作用机制。AZMATICS旨在区分效果减弱(符合直接抗炎机制)或坚持完成治疗后(符合抗菌机制)。我们解释中的剩余收益OL科目最符合抗微生物的作用机制。
限制
这个试验也有一些局限性,包括缺乏生物标记为非典型感染和后续的肺功能测试(击球)。缺乏击球杜绝气道功能的比较客观的措施patient-oriented临床结果和样本容量降低了排除招收otherwise-eligible患者(图1)。重要的是,AZMATICS动力不足检测临床重要的改进与轻度至中度持续性哮喘受试者。样本仅限于与互联网接入,是缺乏少数民族代表,和不规范治疗哮喘组。
我们在第一年失访比例超过20%,这降低了我们的审判质量从1级到2级的研究中,根据标准推荐的强度分类,采用许多初级保健的出版物。37安慰剂对照组(轻度哮喘)和OL队列(更严重的哮喘)哮喘预测没有可比性。由于严重哮喘哮喘预后通常是更糟糕的是,这种差异可能会减少对比(即倾向于偏见OL结果向零效应)。通过必要性、OL队列对象没有蒙蔽阿奇霉素分配。如果安慰剂效应是公认的解释只在用药的时间,然后安慰剂效应不能被调用作为解释好处高峰期发生在6个月后完成阿奇霉素治疗。可能其他机制,如否认,认知失调,或者两者兼有,可以提升系统由OL谎报科目。真正的治疗效果是支持的力量和结果的一致性(包括2验证工具,AQL问卷和哮喘控制问卷),同意我们的盲法试验结果22和主要研究者的结果(DLH)先前的前瞻性队列研究,包括患者确认c .肺炎感染。38尽管探索性分析表明吸烟可能会有重大的修改效果,AZMATICS是子群分析动力不足。未来的研究应该提供健壮的子群分析,哪些可以只有在子组进行登记,而不是系统地排除在招生。
哮喘的有效性研究的重要性
技术评估委托国家哮喘教育委员会指出,“短期药物功效比例过高在当下文学研究”。39标准排除标准在成人哮喘疗效试验包括限制年龄范围,肺功能参数,当前和先前的吸烟,肺部并发症如慢性阻塞性肺病共存。4,5结果,95%的哮喘受试者已经系统地排除在试验用于支持指导建议。4,5因此,哮喘疗效试验以及由其派生的指导方针可能不会推广到更广泛的人口的哮喘患者。
解决一些哮喘疗效研究的局限性,AZMATICS设计作为“务实”或“实用”临床试验包括不同类型的研究参与者,招募的参与者从不同的练习设置,和一系列的卫生成果。40,41我们招收对象从社区实践和应用排除标准,完全是基于安全和物流考虑(如完成研究的能力)。此外,AZMATICS,据我们所知,第一个试验包括一个受试者患有严重哮喘的OL的手臂,这些都基于病人的偏好会被排除在外。使用这种方法,我们成功地招收1 3筛选病人;我们可能已经能够招收接近1在2筛选病人资金进行击球是可用的(图1)。我们实际入学率(30%)和潜在的招生经验(50%)超过5%的入学率平均哮喘疗效试验。5未来更大的务实试验可达到更高的入学比例通过使用被诊断出的哮喘作为初级资格标准和使用击球作为基线协变量和测量的结果而不是作为一个额外的资格标准。
结论
12周的随机试验剂量的阿奇霉素没能证明显著改进后1年的patient-oriented我们评估的结果。解释是复杂的,因为大量的合格哮喘受试者已经大于平均disease-declined是随机的严重性。阿奇霉素治疗耐受良好,和OL组更为严重,经常难治性哮喘,似乎有持久化实体,哮喘症状,临床上显著的好处AQL,哮喘控制至少6个月的大约一半的受试者。我们提倡进一步试验有效性持续哮喘的严重程度分类,包括一系列生物标记允许二级子群分析,结果可能支持一个生物机制。然而,在这个时候我们不赞成方法坚持做微生物学的随机化前诊断26或治疗,42为他人所倡导的,因为这种方法不可避免地排除患者无法接受或容忍支气管镜检查。未来的成本效益研究可能有助于确定是否进行微生物学的诊断通过支气管镜检查和治疗的严重的难治性哮喘病人(特别是考虑到本研究建议的例数十分)是更具成本效益的方法。
等待进一步的随机试验,考虑到相对安全的阿奇霉素和重大疾病负担严重难治性哮喘、处方长期阿奇霉素治疗控制哮喘患者可考虑通过管理临床医生,尤其是对患者未能应对常规治疗和建立免疫调节药物的替代品。
确认
我们感激地承认自愿参与的数据安全监督委员会(DSMB):大卫·DeMets博士(椅子)和大卫·rabdago博士。我们也感谢乔恩Temte博士建议使用网络数据收集。我们感激地承认的自愿参与研究对象和下面的医生和员工注册他们:AAFP国家研究网络:爱德布约德博士,梅丽莎Devalon博士黛比·格雷厄姆,史蒂夫•马特森博士安德鲁•帕斯捷尔纳克博士和伊丽莎白•斯佩克特博士;奖学金和研究的动态网络:基斯Knepp博士和格雷格·斯通内尔博士;克利夫兰门诊研究网络:桑德拉·斯奈德博士和克里斯年轻;Marshfield诊所:杰里米Bufford博士,格洛丽亚科尼利厄斯,和Steven耶鲁大学;俄克拉荷马医生资源/研究网络:谢丽尔Aspey博士,艾琳Merchen,凯蒂·邓肯•史密斯,艾米丽·蒂斯代尔,特纳和水晶;和威斯康辛州的研究和教育网络:伊丽莎白叫博士詹妮弗·弗兰克博士,博士丹•Jarzemsky谢利博士奥尔森Therese Pedace,凯瑟琳Pronchinske,阿亚兹Samadini博士。
笔记
这篇文章是外部同行评议。
资助:辉瑞公司,捐赠的相同的匹配阿奇霉素和安慰剂。家庭医生的威斯康辛州学院;美国家庭医生学会基金会的赞助下联合实施奖励计划;院长基础卫生研究和教育;提供金融支持和私人捐助者AZMATICS的直接成本。
之前表示:提出了部分在北美初级保健研究小组会议上,西雅图,华盛顿(2010年11月,北京);欧洲呼吸学会会议上,阿188bet官网地址姆斯特丹,荷兰(9月24 - 28,2011)。以下组织提供实物支持:威斯康辛州研究和教育网络;Community-Academic合作伙伴核心威斯康辛大学的研究所临床和转化研究,通过国家卫生研究院资助的临床与转化科学奖项,批准号1 UL1 RR025011;威斯康辛州卫生研究网络;威斯康辛大学的生物统计学;城市人口健康中心,密尔沃基,WI。
利益冲突:没有宣布。
免责声明:资金来源没有参与研究设计、数据收集、分析、解释,报告写作或出版。编写委员会唯一的控制和访问所有数据和接受全部责任这个报告的内容。
- 收到出版2011年11月3日。
- 修订了2012年2月8日。
- 发表2012年2月13日。