文摘
在过去的十年里,进行了大规模的临床试验来评估药物治疗对病人的影响的结果,如呼吸困难、运动耐量,加重和健康相关的生活质量(HRQoL)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
Tiotropium,每日一吸入抗胆碱能代理是通过长期的毒蕈碱的M3受体封锁,一直是提供持续改善肺功能参数。此外,一些前瞻性试验表明,tiotropium改善运动耐量和增加肺康复的有利影响。除了这些重要的生理状况,tiotropium已经被证明可以减少呼吸困难,减少发作的频率和提高HRQoL≤1年时间的研究。这样的改善病人的结果可能让病人提高活动水平,从而打断长期缺乏运动导致的恶性循环物理退化,进一步减少锻炼耐力。
最近,两个长效支气管扩张剂的联合疗法更加仔细的检查关于他们的潜力提供优越的患者症状缓解与提供的单药治疗。
因为维持治疗tiotropium提供一致的和持续改善慢性阻塞性肺疾病的许多相关的临床结果,它可能会减少疾病的进展。正在测试这个假说是在持续的理解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)试验。
生理特征的慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼气流量限制。然而,它可能是合成困气和相关恶性通货膨胀提供生理障碍之间的关连,慢性阻塞性肺病的特征症状,如呼吸困难、运动不耐受,恶化和减少健康相关的生活质量(HRQoL;图1⇓)。
呼气流量限制导致空气滞留和恶性通货膨胀时呼气时间不足,允许足够的肺清空。这导致病人觉得每分通气量时很快就气喘或呼吸速率增加,如。在运动或恶化。尽管呼吸困难是主要的驱动程序寻求医疗关注,COPD患者可能会掩盖这些症状在一段时间内通过生活方式的改变,如。通过避免需求体育活动的情况(1]。长期缺乏运动导致肌肉退化,进而损害运动性能(2]。避免导致疾病的恶化和锻炼,最终,进一步恶化的病人的HRQoL [3]。
慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)指南建议tiotropium或长效β2受体激动剂(腊八粥)作为一线维持治疗在慢性阻塞性肺病4]。虽然代理的选择可能影响个别患者特点、治疗改善的能力不仅肺功能,而且病人的结果,如呼吸困难、运动耐量,加重HRQoL,是一个重要的考虑。
有效bronchodilation减少气流限制,随之减少空气滞留和恶性通货膨胀,缓解呼吸困难,改善运动耐量,从而打断长期不活动和身体去适应作用的循环。这最终导致病人的HRQoL的改善。本文的目的是审查的影响,腊八,tiotropium病人的结果。国家临床卓越研究所(NICE)最近发表的慢性阻塞性肺病的临床指南的管理,其中包括汇总表的系统性回顾的结果或长效支气管扩张剂的随机对照试验关键临床结果(5]。
长效支气管扩张剂对病人的影响结果
长效抗胆碱能药物
Tiotropium,每日一吸入抗胆碱能代理是通过长期的毒蕈碱的M3受体封锁,一贯被证明有明显的有利影响呼吸困难,锻炼宽容,HRQoL并在COPD患者急性加重。六出版物在不错的指导方针,包括检查tiotropium的效果与安慰剂,ipratropium或氟替卡松加沙美特罗病人结果(表1⇓)[5]。自出版方针,七进一步随机控制,大规模的(即。≥100名患者)审判≥4周的时间,关注病人的结果,执行了(表2所示⇓)[12- - - - - -18]。
与安慰剂相比,tiotropium改善过渡呼吸困难指数(TDI)焦得分,衡量呼吸困难在日常活动中,七出这个端点的八个研究评估(p < 0.05) (8- - - - - -10,12,13,16]。患者的比例得分≥1(对应于临床上重要的区别)TDI焦分数tiotropium组也显著更大与安慰剂组(p < 0.05)在研究结束的四个研究[8- - - - - -10,13]。tiotropium Borg得分下降,进一步衡量劳力性呼吸困难,在一个标准化的时间附近end-exercise (isotime)治疗6周后在这两项研究评估这个端点(p < 0.01) (12,16]。使用短效支气管扩张剂缓解症状也提供了一个估计病人呼吸困难的程度。救援药物的使用一直减少tiotropium组与安慰剂组相比(p < 0.05) (7- - - - - -9,12,13,16,18]。
如前所述,这种减少呼吸困难可能让病人提高运动耐量。的确,与安慰剂相比,tiotropium被证明能增加不断跑动距离周期6周的治疗后肌力测试耐力时间(p < 0.01) (12,16),提高平均距离走在航天飞机走测试治疗12周后(p < 0.05) (17]。的有利影响肺康复运动公差与tiotropium也显著增强13]。
治疗tiotropium一直延迟时间恶化和减少了发作的次数与安慰剂比较(p < 0.05)的两项研究[8,10]。此外,最近的一项前瞻性设计研究表明,tiotropium是有效减少发作严重慢性阻塞性肺病患者在6个月的治疗期(p < 0.05) (15]。最近的数据证实了以前的发现,证明tiotropium显著延迟时间恶化,除了更有效地减少发作的发生率,与安慰剂比较的(p < 0.001) [18]。减少与tiotropium维持治疗可能加重部分解释为持续bronchodilation和随之减少肺恶性通货膨胀提供维护tiotropium治疗。而病人可能以前认为急性恶化病情恶化,校准后的操作肺容积tiotropium治疗,症状成为更好的容忍。
这些改进在病人结果是伴随着HRQoL的显著改善与评估的安慰剂,圣乔治呼吸问卷(SGRQ),在五,六个研究[8- - - - - -10,13,14,17]。然而,在唯一的研究,未能显示与tiotropium HRQoL的显著改善与安慰剂组之间的差异超过最小临床重要差异四个单元的SGRQ总分和接近统计意义(p = 0.055)在研究结束13]。
两个研究比较了tiotropium的长期疗效和安全性与ipratropium短效抗胆碱能代理。因为每个研究的研究设计是相同的,数据结合起来,共同发表(11]。与ipratropium相比,tiotropium显著降低呼吸困难,救援药物的使用和急性加重的数量,和改进HRQoL [11]。
同样,从两个研究数据的总和,而tiotropium的长期疗效和安全性与腊八,氟替卡松加沙美特罗和安慰剂10]。与氟替卡松加沙美特罗相比,tiotropium显著降低呼吸困难和救援药物的使用在一项研究[9]。然而,在研究相结合,没有明显差异tiotropium和氟替卡松加沙美特罗组织救援药物的使用而言,呼吸困难,HRQoL或加重(10]。
腊八粥
16个研究检查了腊八粥的影响,氟替卡松加沙美特罗或formoterol在COPD患者病人的结果,包括在不错的指导方针(表3所示⇓)。
尽管氟替卡松加沙美特罗持续减少的使用救援药物与安慰剂相比,其对呼吸困难的影响,运动耐量,加重和HRQoL是不一致的。例如,与安慰剂相比,氟替卡松加沙美特罗TDI焦评分改善(p < 0.05)的两项研究[10,21)和改进Borg得分6分钟步行试验的测试在研究结束后两个进一步的研究(p < 0.01) (22,23]。然而,它并没有显著改善呼吸困难与安慰剂研究结束时在其他三个研究,评估这个端点(9,19,28]。尽管一些研究改善呼吸困难,氟替卡松加沙美特罗未能显示影响运动耐量,测量6分钟步行试验的测试在两个研究使用19,22]。此外,氟替卡松加沙美特罗并没有减少急性加重与安慰剂在五个研究[10,20.,19,22,23]。最后,与安慰剂相比,氟替卡松加沙美特罗未能改善HRQoL,评估的SGRQ或慢性呼吸道疾病问卷,在八的研究(9,10,19,28,29日,31日]。
同样,formoterol,另一个腊八,提供了一个一致的降低救援药物的使用(25- - - - - -27]。然而,formoterol 6或12µg未能显示影响呼吸困难,未能改善运动耐量和所有剂量(25]。此外,formoterol没有减少急性加重与安慰剂在四分之三的研究(25,27,30.]。相比之下,对HRQoL formoterol治疗有积极影响COPD患者(26,27]。
总之,绝大多数的发现发表研究腊八对病人预后的影响并不显著。然而,与安慰剂相比,氟替卡松加沙美特罗的组合或formoterol吸入糖皮质激素(女性)倾向于对所有病人结果产生有利的影响除了运动公差(28,29日,30.,33,34迄今尚未研究)(表3⇑)。
长效支气管扩张剂组合研究
随着病情的发展,single-bronchodilator慢性阻塞性肺病治疗可能没有充分控制症状。在这种情况下,指南建议优化的支气管扩张剂治疗使用的组合两个长效支气管扩张剂具有不同的药理作用机制35]。
最近的两项研究评估的自由组合是否tiotropium +腊八提供优越的支气管扩张剂功效较单药治疗(36,37]。共有71名严重慢性阻塞性肺病患者参加了一个随机,双盲,三,六周的交叉研究中,tiotropium 18μg每天一次,formoterol 12μg每日两次或两次为期6个月的每日三期(中36]。肺功能监测24 h在每个治疗周期。尽管比较改进在一秒钟用力呼气量峰值(FEV1)、用力肺活量(FVC)是实现个人的早晨剂量治疗方案后,tiotropium优越(p < 0.05), formoterol FEV的平均水平1和FVC白天早上剂量后(他一直h)。这可能是由于时间的延长显著tiotropium (38]。在夜晚期间(12 - 24 h后早晨剂量),单一药物之间没有发现显著差异。高槽(即。24小时后的最后剂量tiotropium或tiotropium + formoterol,和12 h后的最后剂量FEV formoterol)1值也观察tiotropium formoterol相比(p < 0.05)。明显高于峰值和平均FEV1和FVC反应观察结合方案与单药治疗。添加剂FEV提供的组合方案1和FVC支气管扩张剂效果与tiotropium或formoterol仅在白天(p < 0.0001)(他一直h后早晨剂量)当病人是最活跃的。每日一tiotropium +腊八组合的价值作为一个治疗方法是进一步加强的添加剂效果在夜晚期间24小时给药间隔,FEV上级反映的平均水平1(12 - 24 h后早晨剂量)的反应与单一代理(p < 0.02)和高槽FEV的趋势1相比之下,formoterol (p < 0.001)或tiotropium (p=0.08)。
在另一个双盲,四,六周的交叉研究中,97例严重慢性阻塞性肺病患者随机接受tiotropium 18μg每天一次,氟替卡松加沙美特罗50μg每日两次,或者自由组合的tiotropium 18μg氟替卡松加沙美特罗50μg每天一次或tiotropium 18μg每天一次氟替卡松加沙美特罗50μg每天两次(37]。比较改进FEV峰值1和FVC早晨剂量后实现个体治疗方案;然而,tiotropium优越的(p<0.05)氟替卡松加沙美特罗FEV的平均水平1和FVC白天早上剂量后(他一直h)。之间没有显著差异的单一药物在夜晚期间(12 - 24 h后早晨剂量)。两个联合疗法显著提高槽、峰值和平均(他一直h, 0-24 h和12 - 24 h后早晨剂量)FEV1单药治疗和FVC相比(p<0.01)。每天两次联合治疗与tiotropium每天一次氟替卡松加沙美特罗FEV进一步增加生产1和FVC夜间期间(12 - 24 h后早晨剂量)与tiotropium氟替卡松加沙美特罗每天一次组合方案(p<0.01)。然而,没有明显区别这两个组合方案期间的日常活动(早晨剂量后他一直h)。组合的影响与引起的单药治疗对动态恶性通货膨胀,增加呼吸频率,也比在本研究39]。吸气量和功能余气量,代理标记的动态恶性通货膨胀,在基线测量,在每个六周治疗期在15个病人。Tiotropium结合氟替卡松加沙美特罗每天一次或每天两次提供的更大的减少动态恶性通货膨胀而Tiotropium或氟替卡松加沙美特罗独自一人。
第一个前瞻性研究的结果比较支气管扩张剂的功效tiotropium加上腊八与腊八,ICS的2005欧洲呼吸协会年度大会上(188bet官网地址40]。总共有592例中度COPD患者随机接受的自由组合tiotropium 18μg每天一次+ formoterol 12μg每日两次或自由组合每天两次μg +丙酸氟替卡松加沙美特罗500μg每天两次。与患者接受治疗氟替卡松加沙美特罗+ fluticasone相比,患者接受tiotropium + FEV formoterol经历了更大的改善1在12 h内和FVC经过6周的治疗。平均FEV1在12 h tiotropium + formoterol组提高了78毫升与氟替卡松加沙美特罗+组(1.64 L与1.56 L;p < 0.001)。此外,与氟替卡松加沙美特罗+ fluticasone相比,tiotropium + formoterol改善FEV峰值1103毫升(1.67 L与1.78 L;p < 0.0001)。槽FEV1略高于tiotropium + formoterol组相比氟替卡松加沙美特罗+组(1.51 L与1.49 L;不显著)。与氟替卡松加沙美特罗+ fluticasone组相比,平均在12 h, FVC FVC高峰和低谷FVC tiotropium + formoterol组明显改善,由173毫升(3.14 L与2.99 L;p < 0.0001), 214毫升(3.38 L与3.16 L;p < 0.0001)和79毫升(2.95 L与2.87 L;分别为p < 0.05)。
这些研究表明,维持治疗的结果与tiotropium结合腊八应该考虑是严重慢性阻塞性肺病患者的症状不充分控制一个长效支气管扩张剂。bronchodilation持续改进和减少后续的动态恶性通货膨胀的组合方案可以提供更大的改善病人的结果与单药治疗相比,在这群病人。
结论
尽管腊八粥可以改善肺功能,这些药物在病人的疗效结果,如呼吸困难、急性加重和HRQoL试验并不一致,和重大利益运动耐量尚未被描述。相反,证据的重量从随机对照临床试验表明,维持治疗tiotropium提供一致的和持续的改善病人的结果。
此外,事后分析tiotropium的1年试验表明tiotropium可以减少肺功能下降的速度与安慰剂比较(41]。然而,由于的准确度和精密度的限制在一秒钟用力呼气量可以测量,需要后续≥3年估计一秒钟用力呼气量下降(42]。因此,接收跨国理解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)试验是在2003年1月推出43]。隆起是全球规模最大的此类研究和最包容,涉及∼37个国家的6000名慢性阻塞性肺病患者。隆起的主要目的是检查是否tiotropium影响慢性阻塞性肺疾病的长期发展,估计每年一秒钟用力呼气量下降。其他重要成果的措施,包括与健康有关的生活质量,加重和死亡率,也将被评估。第一个结果预计将在2008年。
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