文摘
药物化合物,增加生产和活动的囊性纤维化(CF)跨膜调节器(雌性生殖道)彻底改变了CF护理。许多成年人和CF遭受发达国家和一些孩子严重的肺病或等待肺移植。同时希望这些药物化合物将防止肺损伤时开始在生命的早期,有一个持续的需要照顾的人先进的肺部疾病。本文的重点是临床试验积累的数据和案例系列关于雌性生殖道的好处调制器治疗在晚期肺病。我们地址ivacaftor治疗的影响,lumacaftor / ivacaftor tezacaftor / ivacaftor和elexacaftor / tezacaftor ivacaftor肺功能、肺急性加重、营养和生活质量。不良事件不同的雌性生殖道调节器,以及潜在的药物之间的相互作用进行了讨论。
文摘
雌性生殖道调节器是有效改善肺功能恶化,即使在先进的CF。然而,药品不良反应和药物相互作用是频繁。http://bit.ly/37aN81E
介绍
过去的十年中已经彻底改变了照顾患有囊性纤维化(CF)。CF治疗正逐渐从指向治疗后果产生的器官损伤的治疗针对恢复CF跨膜调节器的功能(雌性生殖道),统称为雌性生殖道调节器。这个充满希望的时代之前数十年的临床前研究集中在确定小分子,增加了氯离子电导的雌性生殖道上皮细胞膜(电位器,比如ivacaftor (IVA))以及分子改善CFTR突变检测蛋白质的折叠和走私(校正,如lumacaftor(亮度),tezacaftor(特斯)和elexacaftor (ELX))。进一步的策略,在药物开发的不同阶段针对放大雌性生殖道翻译和预防过早终止转录(readthrough代理的过早的终止密码子雌性生殖道突变)。其他策略在发展基因编辑和替换。
预计许多雌性生殖道调制器治疗开始,将改变CF肺部疾病的进程。事实上,临床试验的一个重要方向是延长使用先前建立的治疗越来越年轻的年龄组(1,2),与雌性生殖道的早期开始调制的原理可能会减缓甚至阻止肺及肺外并发症的进展3]。然而,大多数现有的病人现在的成年人,其中许多人拥有先进的CF和遭受长期缺乏雌性生殖道的后果4]。在一些国家,可能发生严重的CF早些时候,在童年或者青年。长期缺乏雌性生殖道的后果包括结构性肺损伤、慢性肺耐药微生物感染和营养不良,使人衰弱的症状和频繁的住院治疗上需要强化治疗。当面对先进的CF患者我们可能会问雌性生殖道调制治疗是否会是有益的在这群人拥有先进的肺部疾病或者肺损伤太先进的雌性生殖道调制和不可逆转的影响。这个问题尤为重要,当考虑到已经高治疗在晚期肺病患者负担,因此潜在的药物不良反应和药物之间的相互作用与复方用药(频繁发生在患有严重的CF),以及这些新开发药物的高成本。
这次审查的重点是总结证据关于雌性生殖道的功效调节器在CF患者严重的疾病。作为生存在CF主要是肺参与预测的5),我们将关注严重的肺病患者而不是严重的肺外表现。我们审查的证据效力的雌性生殖道调制改善肺功能和急性加重、营养状况和生活质量,以及不良反应产生的雌性生殖道调制器在CF患者治疗严重的疾病和药物之间的相互作用。
雌性生殖道的功效在晚期肺病调节器
IVA治疗与控制的引入突变高标准要求的临床疗效CF调制(6]。R的三期临床试验amsayet al。(6]显示肺功能的增加(绝对)> 10%安慰剂在1 s (FEV用力呼气量1)% pred和肺发作的频率减少了55%。IVA治疗也导致了体重的增加和呼吸相关的生活质量。在这个实验中,类似于后续临床试验的雌性生殖道调节器,FEV入选标准1%在筛选pred 40 - 90%。然而,筛选和随机部分参与者之间他们的肺功能下降值< 40%,肺功能测量,可能反映出自然波动和CF患者中IVA审判FEV1% pred随机低至31.6%。这些人群的CF患者晚期肺病提供机会集中在雌性生殖道调制的CF患者有严重肺功能障碍。虽然最初的审判不提供数据子集的参与者有严重的肺病,它报告的整体治疗效果相似个体与肺功能低于和高于70%的预测。
IVA批准和销售后,一些报告的CF患者和严重的肺病治疗IVA发表(7- - - - - -11]。B进行等。(9]报道IVA治疗的有利结果通过一个扩展的访问计划在21个CF肺病(FEV成人严重1% pred < 40%或等待肺移植)携带CFTR G551D检测突变。对照组的CF患者同样严重的肺病,但没有G551D突变,因此没有与IVA治疗,作为对照组。在这个报告中,与IVA治疗后,FEV1% pred提高了平均4.2%的绝对增加(从26.5%降至30.7%;p = 0.01)和一个值(范围)时间100年最佳肺量测定法(56 - 160)天。肺功能的增加也与non-G551D对照组相比显著(p = 0.003)。平均重量从49.8增加到51.6公斤(p = 0.006)和天静脉注射(注射。)抗菌治疗的意思是减少23为0 (p = 0.001)。类似的功效在14人与CF G551D突变从德国10)和扩大从美国访问计划,也注意到时间达到最大肺功能,相比历史队列保存肺功能(11]。最近的一份报告的CF与严重疾病non-G551D浇注突变处理IVA也报道肺功能的改善,6分钟步行距离,重量和恶化的频率(12]。这些结果与整体效果的随机对照试验IVA non-G551D突变(表1)[13]。
2015年,三期临床试验的结果与亮度/ IVA CF F508del的纯合子突变的人发表的Wainwrightet al。(14]。这种组合的雌性生殖道校正器(亮度)和电位器(IVA)被证明导致肺功能增加的程度要小于IVA G551D:整体FEV绝对增加4%1% pred,但一个重要的39 - 61%减少人住院,45 - 56%减少注射。抗生素的使用。在这个报告中,52 FEV患者1在随机包括% pred < 40%,这组患者的治疗效果相似的子群与适度温和减少肺功能。Elborn等。(15]报道的CF患者亚组分析严重降低肺功能的交通和运输的研究。这个分析显示增加(与安慰剂)3.7和3.3的安慰剂的两个剂量组(分别为p = 0.024和0.036)和9.9 FEV相对增加-9.1%1% pred,也高度的临床意义。身体质量指数显著增加只在其中一个剂量组(600毫克亮度)和生活质量调查问卷的结果没有显著改善。急性加重和事件迫使注射。治疗是减少,达到600毫克亮度组的统计学意义。
上市后的亮度/ IVA,几项研究报道结果CF患者治疗的纯合子与严重的肺病(FEV F508del1% pred亮度/ IVA(< 40%)开始治疗表1)[16- - - - - -20.]。总的来说,这些病例分析报告频率降低恶化。这些系列还证明改善肺功能,营养状况和生活质量;然而,结果没有统一达到统计学意义。
亮度/ IVA发展后,因与毒品有关的呼吸系统不良事件在下面几节中,讨论第二个雌性生殖道校正器,特斯,开发。合并后的校正器/电位器特斯IVA在两个临床试验评估。进化试验特斯/ IVA与安慰剂比较的CF患者纯合F508del [21]。扩大试验是一个短(8周)交叉试验比较特斯/ IVA IVA单独和安慰剂在复合杂合的F508del CFTR突变和一个预先确定的“剩余函数”检测突变独联体(雌性生殖道,允许一些氯运输和/或响应IVA在体外)[22]。在两项研究中,subanalysis FEV患者1% pred < 40%。在进化研究总体呈上升趋势减少肺功能的4%和35%肺急性加重。24人,FEV1% pred < 40%提高肺功能,类似于整体效果研究中观察到(绝对增加3.5%,95%置信区间1.0 - -6.1%)。扩大交叉试验显示,FEV整体绝对增长6.8%1% pred超过安慰剂,FEV患者的9%1% pred < 40%,随机显示显著增加为4.4 (95% CI 1.1 - -7.8)百分点。
特斯/ IVA和亮度/ IVA对肺功能的影响,适度与IVA浇注突变的对人们的影响。添加第二个校正器,ELX特斯/ IVA导致改进的雌性生殖道功能超过特斯/ IVA效果。在临床试验中CF患者的治疗与一个或两个F508del等位基因,ELX /特斯/ IVA组合导致显著改善肺功能获得10 - 14%的23,24[],减少急性加重63%23]。FEV的人1获得了肺功能(FEV % pred < 40%1% pred)的平均15.2% (95% CI 7.3 -23.1%)(绝对)/安慰剂(23]。
表1总结的整体效果和子群的CF患者患有严重疾病的随机试验和一系列雌性生殖道的调节器。
不良事件产生的雌性生殖道调制器在CF患者治疗严重的肺部疾病
IVA研究展示了一个有利的安全性,有类似不良事件的频率之间的积极治疗组和安慰剂组(6]。亮度/ IVA试验,然而,两个不良事件出现频率增加与安慰剂比较:呼吸困难,报告在13.0 -14.9%的试验参与者积极治疗与7.8%安慰剂,和“反常呼吸”(胸闷的术语),在8.7 - -10.8%的试验参与者积极治疗与5.9%安慰剂(14]。在临床试验中,这些不良事件一般耐受性良好,96.3%的人患有严重疾病完成研究的24周。在CF患者患有严重疾病,这些事件的频率更高:26.4%的参与者FEV1积极治疗报道呼吸困难(% pred < 40%与14.3%的参与者与严重疾病安慰剂)和7.5%与3.5%的“非正常呼吸”(15]。在研究报道这些事件也普遍开放政府的CF患者患有严重疾病,不良事件率高达75% (表2)。在多达35%的CF患者患有严重疾病,不良事件不容忍,导致治疗停药。更高频率的一个可能的解释治疗中止“真实”试验中可能的疾病严重程度大于参与者资格获得临床试验。这种差异突出上市后研究调查的重要性之外的新药临床试验的影响。
在一项由Popowicz等。(25前),肺量测定法是立即执行的第一个政府亮度/ IVA,随后重复2和24小时后的第一个政府亮度/ IVA。结果显示急性意味着在FEV下降19%1%的pred后亮度/ IVA管理局(−21 - 11%;p = 0.001),持续24 h后,回到基线在83%的病人下测量第一剂量后1个月。Post-dose肺量测定法也在2、4 - 6、24 h后亮度/ IVA随机试验的剂量亮度/ IVA 11岁的儿童中只有11 204名(5%)儿童基线FEV1% pred < 70%。后亮度/ IVA剂量1天,参与者意味着post-dose FEV1% pred−5.5%≤2 h,在4 - 6 h和−−7.7%在24小时(4.126]。一个真实的研究同样发现急性肺功能的下降在亮度/ IVA-treated 15.5±1.6岁儿童最初广泛的肺功能,这与初始FEV呈负相关1% pred和直接与支气管扩张剂可逆性(27]。
对肺功能严重不良影响的机制,这可能是临床现象的原因尚不清楚。亮度可能导致支气管痉挛,因此立即和肺功能下降的症状。或者,是提出一个“目标效应”:亮度/ IVA管理导致雌性生殖道活动增加,从而导致粘液将向航空公司暂时造成阻塞,直到最终清除15]。如果这种机制解释了现象,类似的效果也应该看到特斯/ IVA、激活雌性生殖道的类似F508该学位。然而,在发展和扩大试验(特斯的III期研究/ IVA评估),呼吸困难和呼吸异常报告在同一频率的活跃和安慰剂武器总体而言,和组中的严重肺功能障碍。在特斯/ IVA研究中,肺功能测量之前和2和4 h后第一个剂量,并在15天急性肺功能下降并没有观察到在研究[21,22]。不良事件与ELX /特斯/ IVA更常见的活性比安慰剂组没有增加在患有严重疾病23,24]。因此,肺功能下降的原因和呼吸道症状与亮度/ IVA更有可能由于独特的效果不是由特斯/ IVA共享。
药物之间相互作用
代谢的新开发的雌性生殖道调节器主要是由细胞色素P450 (CYP)家族的酶。成千上万的CYP亚型酶是自然界中已知的这个家庭,但只有15在人类代谢相关28]。细胞色素酶可能诱导,即。相关基因的表达增加,由几个药物(通常,但不仅仅是相同的基质细胞色素)。他们也可能抑制竞争性和非竞争性。诱导的细胞色素可能会导致增强新陈代谢,从而更快的消除和降低的水平,其底物的化合物。抑制导致相反的效果,即。增加药物的水平。
P450亚型CYP3A4和CYP3A5代谢IVA少其活性代谢物M1及其活性代谢物M6特斯少其活性代谢物M1、M2和M5,少和ELX活性代谢物,M23-ELX;由CYP3A[亮度水平不变29日,30.]。亮度以及一些药物化合物(不含特斯,但包括少一小IVA程度及其活性代谢物)诱导CYP3A的表情;有许多药物,包括唑抗真菌抑制CYP3A (图1)。亮度也诱发和抑制其他几个CYP亚型(感应:CYP3A、CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9和CYP2C19;抑制:CYP2C8和CYP2C9)。CYP酶的诱导和抑制可能导致重大药物之间的相互作用与几类化合物,包括,但不限于,抗菌素(利福平、异烟肼、bedaquiline和伏立康唑),质子泵抑制剂(奥美拉唑),抗抑郁药(氟西汀),anticonvulsives(苯妥英),口服避孕药和华法林。药物之间的相互作用也可能存在使用特斯,ELX和IVA,主要是强大而温和CYP3A的抑制剂。同时使用这两种药物的类可能会导致增加血清水平的IVA(15倍的治疗水平)和特斯(治疗水平的4倍)。虽然并不知道水平升高的影响这些药物可能是完全基于动物毒理学数据,谨慎是必要的,因此减少ELX,特斯和IVA推荐剂量(31日,32]。ELX抑制剂的其他细胞色素亚型(CYP1A2、CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19、CYP2D6)和有机阴离子转运蛋白1 b1和b3。是由白蛋白的血液,因此可能会取代其他药物(如。地高辛)和提高他们的水平30.,32]。
总之,药物之间的相互作用非常复杂,许多与亮度,特斯,IVA ELX,剂量与CYP3A抑制剂减排建议,否则有较小的风险比亮度与药物之间的相互作用。
结论
雌性生殖道调节器IVA、亮度/伊娃·特斯/ IVA和ELX /特斯/ IVA产生有益的影响不仅在患有轻度至中度CF,而且在个人与先进的肺部疾病,包括肺移植的候选人。这显然是有益的影响证明了随机对照试验(对于那些受试者符合肺功能标准在招生,但其肺功能拒绝排位赛FEV以下1由随机访问% pred)以及在非盲的研究中,通常为患有肺部疾病的严重程度比无意中包含在随机对照试验。
与亮度/ IVA相比,特斯/ IVA政府更少的不良事件和药物之间的相互作用的优势,使这种药物组合使用的更好的选择三重F508del CF患者综合治疗(33,34]。耐受性特斯/ IVA改进,在严重的肺病患者尤为重要,其中许多严重的副作用亮度/ IVA杜绝使用。同样重要的是,特斯/ IVA比亮度/ IVA兼容的复杂性慢性药物治疗方案的许多个人和先进的肺病。
承认,最重要的影响雌性生殖道调制器疗法可能会观察到当尽可能早地开始在疾病过程中,在不可逆的肺损伤最小。然而,目前存在丰富的证据证明使用雌性生殖道调制器治疗患者,先进的肺部疾病。最近美国联邦药品管理局批准的高效三联合治疗对大多数患者CF (32),我们希望更多的人有严重的CF肺病获得改变生活受益于雌性生殖道调制。
脚注
这篇文章一篇社论评论:https://doi.org/16000617.0051 - 2020。
出处:提交文章,同行评议。
利益冲突:m . Shteinberg报告拨款,个人费用和非金融葛兰素史克的支持,赠款和非金融支持诺华和Trudell,非金融Actelion股价的支持,从勃林格殷格翰集团和个人费用,阿斯利康和顶点,在提交工作。
利益冲突:j . Taylor-Cousar报告赠款和个人费用从顶点,Proteostasis Celtaxys,从基列和个人费用,Santhera Protalix,外提交的工作。她是CF TDN临床研究执行委员会和大会程序委员会Chair-Elect ATS的临床问题。
- 收到了2019年8月24日。
- 接受2019年11月12日。
- 版权©2020人队。
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