文摘
两个antifibrotic药物(nintedanib和pirfenidone)推荐(条件)患者的治疗特发性肺纤维化(IPF)在2015年的IPF以证据为基础的指导方针。这些药物已被证明在用力肺活量减少,下降的速度在IPF患者随着时间的推移,是唯一两个疾病药物监管机构批准,可供临床使用。照顾间质性肺病的进化标准评价包括常规使用高分辨率计算机断层扫描、纤维化肺病IPF越来越认可。此外,它变得明显,遗传和病理生理机制以及疾病患者的行为展现其他“non-IPF进步的纤维间质性肺疾病”(non-IPF-PF)可能是IPF患者类似。因此,生物,药理代理人non-IPF-PF antifibrotic属性可能是有效的。事实上,研究正在进行或计划的安全性和有效性评估nintedanib或pirfenidone患者几个non-IPF纤维化肺疾病。在本文中,我们简要总结使用pirfenidone和nintedanib IPF以及使用这些药物的基本原理和潜在non-IPF-PF正在调查正在进行和即将进行的临床试验。
文摘
Non-IPF进行性纤维化肺疾病可能有类似的基因,IPF病理生理学和临床课程。有多个临床试验进行评估是否在non-IPF-PF FVC antifibrotics可能也有类似的影响。http://bit.ly/2WKsPH1
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是最好的间质性肺疾病的研究(ILDs),一个家庭包括> 200不同的疾病1,2]。IPF定义良好的基于进化的知识这种疾病与不良预后[进行性纤维化肺疾病3,4]。虽然一些药物开发针对不同步骤在IPF发病机理和在多个临床试验,研究了两种药物,nintedanib pirfenidone,全球监管机构批准了治疗IPF (5,6]。这两种药物被证实能够减少的速度下降的用力肺活量(FVC) 1年多在IPF患者轻度至中度损伤肺功能测试(7- - - - - -10]。治疗一个antifibrotic (ninetdanib或pirfenidone)是最近更新的循证指南推荐有条件地IPF (4,11]。
其他ILDs可能也有一个进步fibrosing表型(12,13]。有已知的重叠在IPF的致病机制和其他肺纤维化疾病,如系统性硬化症(SSc)相关ILD,在转化生长因子(TGF) -β调节和已被证明煽动纤维增生反应,类似于在IPF (14- - - - - -16]。独立于特定的纤维化的病理生理机制,通常的间质性肺炎(摘要)是一种非特异性的纤维化和模式可能是一个先进的纤维化表现在胸部的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)在几个ILDs包括IPF、慢性过敏性肺炎(cHP)结缔组织病(CTD)相关ILD,石棉沉滞症等。值得注意的是,模式,肺损伤和纤维化的程度和严重程度主要影响临床结果显示,也许在更大程度上比潜在的诊断,尤其是在摘要的情况下(17- - - - - -20.]。考虑到的一些进展纤维化non-IPF纤维化肺病(non-IPF-PF)可能有相似的临床预后与相对贫穷,射线的发现,组织病理学和缺乏对免疫抑制药物的反应是IPF,似乎antifibrotic药物可能产生相似的治疗效果在这些条件13,18,21- - - - - -23]。很少有临床试验集中在治疗患者non-IPF纤维化肺病SSc-associated肺纤维化。目前,很少有发表的随机临床试验的证据支持使用antifibrotic non-IPF-PF目前,但多个临床试验正在进行中,结果是热切期待。
在这次审查中,我们提供一个简要的概述IPF antifibrotic药物和它们的使用,讨论理由non-IPF-PF antifibrotic药物的研究和讨论正在进行的研究和临床试验在这一领域。
Antifibrotic药物
“antifibrotic”的概念作为一个疾病修饰治疗类药物源于早期,原始的2期临床试验的IPF患者接受pirfenidone [24]。这是基于和临床前研究在体外研究表明减少肺纤维化使用pirfenidone肺纤维化的实验模型。自从pirfenidone下降1)实验性肺纤维化的形态和生化特征在活的有机体内,2)下降在体外肺成纤维细胞的增殖和胶原合成的肺成纤维细胞从IPF患者肺标本,分离antifibrotic类的概念,介绍了药物的治疗IPF (24- - - - - -26]。自那时以来,一些代理证明“antifibrotic属性”已经被开发出来,但只有pirfenidone和nintedanib IPF患者已被证明安全有效,因此用作IPF标准治疗在临床实践中。
在IPF Antifibrotic药物
表1总结了现有主要nintedanib最近的随机对照试验和pirfenidone IPF (7- - - - - -10,27]。nintedanib和pirfenidone都是全球监管机构批准治疗IPF的IPF和接收条件建议指南(4,11]。值得注意的是,nintedanib和pirfenidone已被证明有类似的影响,下降的速度在FVC随着时间的推移,患者即使在正常FVC和更先进的疾病患者(FVC < 50%) (28- - - - - -34]。Nintedanib已被证明对FVC患者也有类似的影响在HRCT上明确的摘要或手术活检相比,那些可能的摘要和牵引支气管扩张,表明效力独立于IPF表型(35]。有证据表明,IPF患者antifibrotics急性呼吸代谢失调的可能降低利率由急性恶化的IPF (nintedanib)和降低呼吸频率相关住院(pirfenidone) [36,37]。
Pirfenidone
pirfenidone的分子机制尚未完全阐明,但被认为涉及antifibrotic、抗炎和抗氧化效果减少胶原蛋白合成、沉积和TGF-β抑制等作用[38- - - - - -40]。能力试验是pirfenidone的III期临床试验与安慰剂IPF患者:一个试验显示下降,下降的速度在72周FVC pirfenidone组与安慰剂组相比,而另一个没有(9]。随后,提升试验,三期临床试验,证明每年下降235毫升的FVC pirfenidone组接受安慰剂的病人相比428毫升(8]。pirfenidone的常见不良反应包括消化道症状(即。恶心)以及皮疹和光敏性8]。在一个开放的扩展试验(回顾),最常见的药品不良反应与pirfenidone包括恶心、腹泻和皮疹,∼11%的患者永久停止药物由于这些和其他药品不良反应(41]。类似于nintedanib, pirfenidone一直在与肝功能异常测试小比例的患者(< 5%),需要定期监测肝功能(8]。
Nintedanib
Nintedanib口服胞内酪氨酸激酶抑制剂,抑制下游信号通路参与增殖,抑制肺成纤维细胞的迁移和成熟的激活血小板源生长因子受体,血管内皮生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体42]。Nintedanib已经被证明可以减少年增长率下降FVC IPF患者当中,如下。INPULSIS我:年度FVC−114.7毫升nintedanib下降与−239.9毫升安慰剂;INPULSIS 2:年度FVC−113.6毫升nintedanib下降与与安慰剂−207.3毫升(7]。Nintedanib相对良好的耐受性;病人服用nintedanib最常见的副作用是腹泻,虽然这通常可以管理[症状7]。非盲扩展研究INPULSIS后跟着IPF患者服用nintedanib平均为44.7个月,发现只有5 - 10%的病人服用nintedanib永久停用药物由于腹泻43]。Nintedanib与肝功能检查异常< 5%的病人和定期监测肝功能是必需的7]。
联合治疗
有联合治疗与nintedanib pirfenidone越来越浓的兴趣,尤其是antifibrotic行动机制两种药物之间的不同。没有大型随机对照试验评估联合治疗是否增加了治疗单一antifibrotic相比功效。Pharmacokinetically, nintedanib似乎并不影响pirfenidone生物利用度,尽管在早期的研究有一个趋势降低接触nintedanib pirfenidone[的存在27]。随后的研究表明,等离子体水平槽nintedanib与pirfenidone[不变时44]。这个研究显示下降趋势更少的FVC超过12周的患者相比,联合治疗患者nintedanib孤独,尽管这是一个在很短的时间内进行探索性分析该端点(12周)和动力不足,所以结果应该被谨慎44]。pirfenidone和nintedanib已被证明是相对良好的耐受性与药物不良事件类似,要么单独治疗,似乎并没有增加肝功能检查异常的频率(27,45]。这一切表明,联合治疗的进一步研究可能的(46]。
理由在non-IPF-PF antifibrotic药物
尽管IPF是最经常研究纤维化肺病、其他ILDs有纤维化的表型(13]。这些疾病最初可能炎症的性质(如急性过敏性肺炎)然后进步更纤维化表型随着时间的推移,与共和人民党(一样47,48]。这些其他纤维化肺疾病有相似的病理生理,IPF临床、放射学和组织病理学特点。摘要本文的模式是特异性的,摘要或UIP-like模式在cHP患者结缔组织病(CTD)(尤其是风湿性关节炎和多发性肌炎)和药物引起的肺部疾病,以及在IPF (48- - - - - -52]。有越来越多的兴趣决定5月的胸部HRCT特征区分non-IPF的原因摘要本文从IPF(比如CTD-ILD),虽然需要验证(53]。类风湿性关节炎(RA)是特别感兴趣的,摘要是最常见的模式ILD RA-ILD患者当中,与非特异性间质性肺炎(NSIP)在其他CTD-ILDs [54,55]。
重叠的逐渐纤维化ILDs日益明显增加ILD的遗传学研究。例如,增加粘蛋白的功能变体rs35705950 5 b (MUC5B)启动子变体中观察到∼50%的IPF患者和被认为是最强的IPF的识别发展的遗传风险因素也被发现与过敏性肺炎和RA-ILD有关,特别是RA-UIP [56,57]。维持端粒的基因突变,导致染色体端粒缩短,不仅与有关家族性特发性肺纤维化,但也与其他ILDs包括过敏性肺炎、CTD-ILD,不可归类的肺纤维化和pleuroparenchymal fibroelastosis [58]。不管ILD表型、基因突变导致端粒缩短统一进步导致疾病:最近的一项研究N尤顿等。(58)表明,在115名患有家族性肺纤维化和telomere-related基因变异生存中位数为2.75年(95%可信区间1.64 - -4.61年)IPF患者与3.11年(95%可信区间2.56 - -4.82年)对于那些non-IPF诊断。这表明,在某些情况下,更能预示基因可以作为的肺纤维化疾病的进展比在HRCT上的摘要或组织病理学。
有些病人可能认为IPF和研究在临床试验中有其他肺纤维化疾病。自诊断的IPF INPULSIS 1和2试验不是摘要的组织病理学特征确定的病人没有蜂窝(建议在2011 IPF诊断指南),可能高达32%的患者参加这些试验可能没有正确的IPF (35]。然而,这个组的治疗效果和安全性的患者相似的IPF患者诊断确定了指导标准(35]。在巴塞罗那的一个前瞻性研究证明,近一半的患者最初诊断为根据2011标准IPF随后被诊断出患有cHP接触史的回顾之后,成像和组织病理学由经验丰富的专家ILD [59]。因此,可以想象,有些患者认为IPF nintedanib的治疗反应的可能有non-IPF-PF INPULSIS试验。这意味着nintedanib可能放缓肺纤维化患者的疾病进展(即。non-IPF),提出了一个问题:是否pirfenidone同样可能是真的。
SSc-ILD外,很少有non-IPF-PF随机对照试验的药物。环磷酰胺和霉酚酸酯(MMF)与稳定或改善FVC SSc-ILD患者中临床试验(60,61年]。在其他CTD-ILDs,治疗往往是基于数据从回顾性研究或病例分析以及专家意见,和药物通常用于(62年,63年]。这可能是关于PANTHER-IPF的背景下研究。这项研究显示,患者随机强的松,咪唑硫嘌呤和防治增加了死亡率相比随机安慰剂(64年]。有一个缺乏临床试验指导治疗non-IPF纤维化肺疾病。通常在治疗cHP CTD-ILD临床医生至少试验过程中免疫调节疗法如糖皮质激素和steroid-sparing代理(MMF,硫唑嘌呤,等)(47,48,62年,63年]。然而,尚不清楚这是否确实是有益的,也可能是有害的IPF的情况,尤其是摘要模式疾病的患者。nintedanib和pirfenidone已被证明有抗炎作用除了antifibrotic效果,进一步支持疾病普遍认为最初的试验更炎症,如结缔组织病相关ILD [65年,66年]。
理解为non-IPF-PF端点在临床试验中
描述当前可用的数据和正在进行的临床试验之前,重要的是要理解,不知道是什么结果在non-IPF-PF措施。在IPF患者中,FVC的变化是在临床试验中最常用的主要结果。这是基于现有证据表明,随着时间的推移下降FVC整合与疾病严重程度、活动和代理测量死亡率(67年- - - - - -71年]。虽然这可能是最具有临床意义的结果(即。IPF患者延长生命),随机对照试验使用死亡率作为主要终点需要大量的病人和长期随访。这是基于一个相对较低的全因死亡率IPF患者有轻度至中度肺功能受损,谁占的人口利益在大多数IPF临床试验(72年,73年]。因此,进行第三期试验的可行性以死亡为终点在轻度至中度损伤患者肺功能测试是具有挑战性的,不实际72年]。虽然这个话题一直争论很大,到目前为止,只有一个临床试验利用生存作为主要终点确定antifibrotic代理的安全性和有效性74年]。说,许多质疑住院等终端,或急性恶化除了死亡率将会更有意义(75年,76年]。一些临床试验以来关注non-IPF-PF,很少有研究评估信度和效度的FVC作为一个端点在这样的病人。现有研究的重点是SSc-ILD, FVC已被证明是一个合理的代理为疾病进展,尽管这仍然是讨论(77年- - - - - -79年]。因为它是不清楚FVC是一个可靠的端点在non-IPF纤维化肺病,这将是特别重要的,审判antifibrotics non-IPF-PF包括多个二级结果的措施。
已经有越来越多的兴趣定量HRCT图像作为一个端点在临床试验中。本研究在硬皮病SSc-ILD肺癌研究(SLS) II [80年]。量化HRCT影像SLS II利用HRCT在完整的灵感在肺活量。定量CT texture-based疾病程度在叶和整个肺部得到,然后计算机辅助诊断肺癌介入程度的得分为定量肺纤维化(QLF),生成定量蜂窝(QHC)和定量磨砂玻璃(QGG)。定量ILD得分(QILD)组成的总和QLF + QHC + QGG随后生成和表达为肺总比例和个人肺叶的参与。改变4%的QLF或QILD叶整个肺都被认为是最大的参与或2%的显著变化基于之前的工作(81年]。作者发现与环磷酰胺治疗1年后跟安慰剂或MMF 2年与显著改善在2年QILD分数,而分数往往会恶化在那些没有完成治疗(80年]。QILD变化明显与FVC的变化有关,支持QILD分数作为一个潜在的有用的结果在临床试验的患者SSc-ILD和可能值得探索的一个结果non-SSc fibrosing肺部疾病(80年]。
计算机量化的计算机断层扫描(CT)模式来生成一个变量(网状模式)最近结合数学模型自动分层过敏性肺炎患者分为表型组基于网状模式和发现这个独立的程度预测死亡率过敏性肺炎患者,类似的预测ILD-GAP(性别、年龄、生理)模型(82年]。像这样的研究表明,类似的定量CT技术和数学模型分层患者和生成小说结果措施可能值得进一步的研究在未来ILD的临床试验。在一些non-IPF-PF这可能特别有用,它可以是特别困难的,在视觉上区分毛玻璃的透明细网状。这种技术可能在不可归类的特殊利益ILD [83年]。除了SLS的研究,目前的临床试验non-IPF-PF尚未包括自动化/计算机定量CT ILD分数变化结果的措施,尽管这可能会改变在未来更多的信息关于这个技术可用,并取决于SLS III研究的结果。
目前可用的报告和正在进行的临床试验non-IPF-PF antifibrotic药物
慢性过敏性肺炎
目前的药物治疗cHP数据稀疏和主要基于观察性研究和专家的意见。有一个8周的随机安慰剂对照试验强的松与安慰剂在急性过敏性肺炎(农民肺),展示了最初两组肺功能改善,但两组之间没有差异,肺功能在1年84年]。回顾性研究发现,患者用MMF治疗或用药有一个小但显著改善肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)后1年所需的治疗和低剂量的糖皮质激素(85年]。有病例报告利妥昔单抗治疗难治性cHP一些效应(86年]。专家经常建议的免疫抑制试验计划逐渐减少,如果疾病进展(47,48]。
年代hibataet al。(87年]报道一系列23 cHP pirfenidone对待患者。中16个病人肺功能数据在6 - 12个月,肺活量下降了292±78毫升pirfenidone前6个月,下降了152±56毫升pirfenidone开始后6个月,建议pirfenidone FVC治疗减少的速度下降,类似于IPF患者其效果。本研究的局限性包括一系列案例,和明显的下降FVC超过6个月pre-pirfenidone大于预期,通常1年多在IPF患者(150 - 200毫升),也许表明病人有更多的快速进行性疾病(68年]。Buendia -Roldanet al。(88年)提出了一个抽象的29 cHP患者已经接受强的松和咪唑硫嘌呤没有改善。病人被随机强的松+咪唑硫嘌呤与强的松+咪唑硫嘌呤+ pirfenidone。组中的患者接受pirfenidone 6分钟步行试验的距离有改善(6随钻测量)在9个月的随访。
限制上述过敏性肺炎的研究和临床试验包括没有循证指南提供一组标准的诊断标准为过敏性肺炎(47,48]。这可能导致一些病人的包容其他纤维化肺疾病,包括IPF。如前所述,在巴塞罗那的一项研究orellet al。(59]证明了46 IPF患者诊断中,近一半被诊断为过敏性肺炎接触史和审查后成像和组织病理学在ILD由经验丰富的专家。研究这样做提高对位,一些IPF antifibrotic治疗的临床试验证明好处可能包括患者non-IPF fibrosing cHP等肺部疾病。
有两个正在进行的试验评估pirfenidone过敏性肺炎。一个试验将慢性过敏性肺炎患者随机选择60 1800毫克和1200毫克每日总剂量的pirfenidone或安慰剂作为附加至被认为是常规治疗(强的松和咪唑硫嘌呤)(NCT02496182)[89年]。主要结果是意味着改变FVC 26岁和52周。主要次要结果包括炎症和纤维化等级使用Kazerooni胸部HRCT规模以及6变化随钻测量和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分。另一个试验是只有学习,将随机选择40纤维化过敏性肺炎患者pirfenidone(2403毫克每日总剂量)或安慰剂主要结果的变化FVC在52周(NCT02958917)[90年]。二次结果包括无进展生存时间,急性恶化和6随钻测量的变化。表2总结了正在进行的临床试验在共和人民党和non-IPF进行性纤维化肺疾病。
CTD-ILD
系统性硬化病
CTD-ILDs, SSc的疾病在临床试验中是最好的研究,尽管antifibrotic使用稀缺的报告。有报告五SSc和进步ILD患者经历了改善肺活量与pirfenidone(治疗后102年]。非盲16周试验pirfenidone SSc与安全性相关的类似于IPF临床试验(lotus) [103年]。同时用MMF治疗似乎并没有影响pirfenidone的耐受性。
SLS II(阶段3)比较研究nintedanib安慰剂患者SSc和相关ILD正在进行(91年,104年]。本研究旨在招收580名患者SSc和肺纤维化。SSc的定义是由美国风湿病学院/欧洲联盟对风湿病标准和ILD纤维化诊断HRCT显示> 10%。pred和FVC必须≥40%DLCO必须30 - 90%。病人被允许在其他药物为SSc-ILD稳定剂量(甲氨蝶呤,MMF,强的松≤10毫克剂量)。主要结果是FVC年增长率下降。次要结果包括时间全因死亡率、变化修改横行皮肤得分,SGRQ分数和呼吸困难评分。SLS III研究(第二阶段)将随机选择150例SSc和肺纤维化MMF +安慰剂与MMF + pirfenidone计划后续在18个月的变化和主要结果FVC在这段时间内(NCT03221257)[95年]。重要的次要结果将包括改变computer-quantified HRCT SSc-ILD超过18个月的措施以及量化HRCT肺活量指标变化在18个月(95年]。
类风湿性关节炎
虽然NSIP ILD的最常见模式在大多数CTD-ILDs,摘要RA-ILD[中是最常见的模式54,105年]。最近的一项研究表明,突变MUC5B启动子中看到许多IPF患者也与RA-ILD联系在一起;特别是RA-UIP [56]。由于共同的表型和病理生理学重叠,因此antifibrotics可能特别承诺在RA-ILD摘要模式(106年]。有一个正在进行的二期临床试验评估pirfenidone RA-ILD (TRAIL1,NCT02808871)[99年]。患者可能在稳定的背景添加免疫抑制药物和pirfenidone每日总剂量2403毫克(99年]。审判将招募270名患者;主要终点是一个复合终点的无进展生存(FVC减少或死亡≥10%)超过52周。二级终端包括相对下降DLCO、FVC、急性恶化和SGRQ评分的变化。RA-ILD证明治疗的小鼠模型nintedanib与肺胶原蛋白水平降低有关,有趣的是,用更少的关节炎,这表明nintedanib可能值得进一步研究在人类中RA-ILD [107年]。
肌炎
皮肌炎的临床皮肤的特性与没有肌病临床特征amyopathic皮肌炎(CADM)。多达65%的患者CADM可能ILD;ILD在这类患者往往是快速进步的高死亡率相关,特别是患者阳性血清MDA5抗体(108年,109年]。l我et al。(110年)进行了一项前瞻性研究pirfenidone添加到现有免疫抑制治疗的患者CADM和ILD (n = 30)相比,回顾匹配控制(n = 27)。他们发现,总体死亡率没有统计上的显著差异pirfenidone组,虽然亚组分析显示,患者亚急性ILD(疾病3 - 6个月的持续时间、提高n = 10) 1年存活率(90%)相比,在控制(n = 9;44%)(110年]。同样的效果并非患有急性ILD(持续时间< 3个月),它可以推测,这可能是因为患者有纤维化疾病少。限制包括回顾性质的控制,缺乏随机,少数病人,只有设计。如前所述,血清MDA5积极与迅速进步ILD和更大的患者死亡率CADM [108年,109年]。有趣的是,85%的病人MDA5 pirfenidone组+只有57%的对照组相比,这使得与亚急性疾病发现pirfenidone组改善了生存更加引人注目。需要一个随机对照试验来得出更健壮的结论。有一个正在进行第四阶段临床试验进步ILD pirfenidone或安慰剂的60 CADM病人;1800毫克每日添加当前治疗和主要结果是总体生存率超过52周(NCT02821689)[94年]。二次结果包括HRCT特征的变化和变化的肺功能测试基线。
结节病
没有当前的报道antifibrotic纤维结节病的患者中使用。有一个当前的审判pirfenidone进行性纤维化结节病或安慰剂(NCT03260556)[One hundred.]。患者必须有结节病> 20%的纤维化HRCT是包括在内。审判将致力于招收60名患者。稳定的免疫抑制药物和/或强的松≤20毫克每天2个月是允许的。患者随访24个月;主要结果是临床恶化的时候了。二次结果值得注意的变化在FVC和综合生理指数的变化。
间质性肺炎与自身免疫功能
有ILD患者自体免疫性味道疾病但不符合定义的标准的特发性间质性肺炎如IPF或为一个特定的CTD (111年- - - - - -113年]。虽然许多这些病人有摘要,他们常常被排除在临床试验尽管进步fibrosing ILD的自身免疫功能和积极的血清学(20.,113年]。最近,间质性肺炎的标准与自身免疫功能(要诀)已经发展为研究目的,将希望允许进一步研究这样的病人,尽管异质性之间仍然发表要诀军团(112年,114年]。很少有现有的研究或完成的报告antifibrotic治疗患者ILD和自身免疫功能,尽管患者的临床试验正在进行,包括多个不同类型的non-IPF-PF以及不可归类的疾病患者(21,115年]。其中的一个要诀试验患者有特殊规定(97年]。这是一个第二阶段试验pirfenidone患者不可归类的ILD,意义的病人不能分类与中度或高度的信心一个特定类别的fibrosing ILD和多学科小组讨论(NCT03099187)[97年]。在稳定剂量的MMF患者≥3个月前筛查可能包括(高剂量类固醇或其他免疫抑制治疗是一个排除标准),允许研究进一步评估pirfenidone和没有持续的MMF治疗患者或没有布克奖(97年]。这是基于数据表明7%的患者ILD估计有要诀,从而不能达到一个特定的标准IIP IPF或特定CTD-ILD等导致排斥这样的病人从大多数临床试验111年,112年,116年,117年]。主要的结果将改变FVC超过24周。注意的二级终端包括改变其他击球措施以及症状评分变化,SGRQ得分和急性恶化。
Non-IPF-PF没有特定的诊断
不可归类的ILD
还有其他患者纤维化肺病,不符合一个特定的标准诊断。有时这是因为疾病不可归类的即使在多学科的讨论,常常由于高风险与外科肺活检组织病理学(118年]。这个群体特别是可能与ILD > 20%的患者,根据系列(111年,118年,119年]。治疗通常是基于多学科讨论[后最可能的诊断12]。虽然许多建议治疗这类病人根据自己的临床行为,这往往是困难的在高成本时代药物和需要在一些国家保险审批(12,118年,120年]。一些患者可能从两个不同的ILDs重叠功能,从而不能满足定义/接受标准治疗或进入特定疾病临床试验的疾病,例如病人我们最近描述为结节病和特发性肺纤维化(121年]。患者anti-neutrophil胞质抗体(ANCA),特别是anti-myeloperoxidase抗体,并描述了肺纤维化(尤其是摘要);很难知道是否与免疫抑制药物治疗这些患者与antifibrotic并没有发表的研究来指导临床医生在这个区域(122年- - - - - -125年]。
进行性纤维化ILDs IPF
结合纤维ILDs除了IPF临床进步到一个类别的“进步纤维化ILDs”来评估治疗反应与目前antifibrotic代理(nintedanib和pirfenidone)采取的策略是在两个正在进行的临床试验。INBUILD试验旨在评估nintedanib患者进步fibrosing ILD除了IPF (NCT02999178通过随机试验病人nintedanib与安慰剂(92年]。cHP的患者,结节病,CTD-ILD IPF以外的特发性间质性肺炎,不可归类的ILD,等,有记录进步的疾病有资格参加这个审判non-IPF-PF患者。他们必须有进步的疾病(无论潜在疾病)定义为满足以下条件之一。1)临床FVC≥10% pred大幅下降;FVC %(2)边际下降5% < 10%)结合呼吸道症状恶化;FVC %(3)边际下降5% < 10%)结合增加纤维化程度变化对胸部CT;4)呼吸道症状恶化,增加纤维化程度变化对胸部CT (92年,126年]。患者必须在HRCT上纤维化> 10%。病人必须停止参加审判之前任何现有的免疫抑制。这个试验的主要终点是FVC年增长率下降。主要二级终端包括时间第一次急性恶化或死亡和疾病进展时间(FVC下降≥10%或死亡)。
救援研究第二阶段试验随机试验病人2403毫克每日总剂量的pirfenidone或安慰剂作为附加到现有的治疗CTD-ILD,纤维化NSIP,共和人民党和石棉相关肺纤维化主要终点FVC超过48周的变化(96年]。二级终端包括疾病恶化,改变DLCO和6随钻测量以及SGRQ评分的变化。
肺纤维化患者和一个积极的ANCA, pirfenidone有一个正在进行的研究(NCT03385668)[98年]。这个试验将招募15例,所有人将收到pirfenidone。主要的结果是在52周FVC的变化。次要结果包括不良事件相关的治疗、FVC和变化DLCO,以及无进展生存(表2)。
慢性肺Antifibrotics同种异体移植物功能障碍由于闭塞性细支气管炎综合征post-lung移植
基于先进的腔的纤维化肺细支气管的同种异体移植物在肺移植受者展现闭塞性细支气管炎综合征(BOS) antifibrotics被认为是在临床试验中减少移植肺功能障碍的下降由于BOS post-lung移植(127年,128年]。患者的临床试验正在进行1 - 2年级BOS post-lung接收nintedanib移植与安慰剂(NCT03283007)[93年]。此外,pirfenidone正在研究患者1 - 3年级BOS post-lung移植,残的变化与主要结果超过6个月;类似于nintedanib试验中,患者≥6个月post-lung移植BOS随机药物或安慰剂的基线阿奇霉素(NCT02262299)[101年]。有2期试验nintedanib患者BOS后造血干细胞移植(HSCT) (NCT03805477)以及第一阶段试验的患者pirfenidone BOS HSCT后(NCT03315741),尽管这些试验不随机或安慰剂对照(129年,130年]。
结论
目前,nintedanib和pirfenidone通常用于治疗IPF基于III期临床试验证明降低,下降的速度在随着时间的推移FVC IPF患者服用药物。IPF和non-IPF进行性纤维化ILDs重叠遗传学、病理生理机制和临床行为。有一个未满足的治疗临床随机对照试验的必要性在non-IPF-PF,特别是评估nintedanib或pirfenidone治疗。目前有多个正在进行的临床试验来评估使用antifibrotic药物non-IPF-PF并热切期待结果。
脚注
出版的同行评议的这篇文章是由勃林格殷格翰集团,德国(主要赞助商欧洲呼吸审查问题153)。
利益冲突:B.F.柯林斯没有披露。
利益冲突:g·拉担任顾问勃林格殷格翰的发言,罗氏公司和Genentech与当前的评论文章。
- 收到了2019年2月2日。
- 接受2019年5月24日。
- 版权©2019人队。
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