摘要
在过去的几十年里,耐多药(MDR)/广泛耐药(XDR)结核病(TB)的治疗一直具有挑战性,因为其持续时间长(长达20-24个月)、毒性、成本高和结果不理想。
经过40多年的忽视,两种新药(贝达喹啉和delamanid)已经问世,用于管理难以治疗的耐多药/广泛耐药结核病病例。世界卫生组织(世卫组织)2019年3月发布的指南支持用完整的口服方案治疗耐多药结核病患者的可能性,此前2016年发布的指南推出了持续9-10个月的较短方案。
本文的目标是通过描述世卫组织现有战略,回顾耐多药结核病治疗方面的主要成就,讨论正在进行的主要试验,并阐明未来可能的情况和管理耐药结核病所需的修订定义。
摘要
本文回顾了管理耐药结核病的战略和方案的演变,为未来的前景打开了一扇窗口。http://bit.ly/2Q1Rhx0
简介
在过去的几十年里,耐多药(MDR)/广泛耐药(XDR)结核病(TB)的治疗一直具有挑战性,因为其持续时间长(长达20-24个月)、毒性、费用高和结果不理想[1,2].
直到最近,耐多药结核病的推荐方案除其他药物外,还包括氟喹诺酮类药物(FLQ)和二线注射剂(阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素)[3.].这两类药物在获得成功结果方面的重要性体现在耐多药结核病的一个子类的定义上,即广泛耐药前结核。即。耐多药结核菌株也对任何FLQ或任何二线注射药物耐药[3.].事实上,后一组,即前广泛耐药结核病患者,在简单耐药(MDR) (即。仅对异烟肼和利福平耐药)和广泛耐药结核[4].
方法
使用谷歌搜索引擎对英语发表的相关科学文献(谷歌Scholar和其他灰色文献来源)进行了无时间限制的非系统回顾。使用了下列关键词:"结核病"、"治疗方案"和"世界卫生组织治疗准则"。作者对所有检索到的文件进行了评估,并将那些被认为与小型审查目的相关的文件包括在内。
结果
在过去几年中,为建立一种治疗耐多药/广泛耐药结核病的标准化、可扩展的方法作出了重大努力。第一次努力始于20世纪90年代末,当时耐药结核病成为威胁结核病控制的主要问题(表1) [5].为此,世界卫生组织(卫生组织)及其伙伴于1999年推出了名为" DOTS-Plus "的方案办法,并于次年开始实施第一批试点项目[6].DOTS- plus建立在DOTS的五个要素之上:1)持续的政治和财政承诺;2)质量保证的痰涂片镜检诊断结核;3)在直接和支持性观察下给予标准化的短期抗结核治疗;4)定期不间断地供应高质量抗结核药物;5)标准化的记录和报告。DOTS-Plus介绍了在资源有限、耐多药结核病负担高的环境中合理使用二线抗结核药物。此外,绿灯委员会亦协助市民取得质量可靠及正确使用的二线药物[7].在收集了绿灯委员会批准的实地项目产生良好结果的证据后,世卫组织于2006年发布了“耐药结核病规划管理指南”[8].一项重要建议是,应按照新的控制结核战略的建议,将耐多药结核管理纳入全面的国家结核控制计划[9].他们还首次将用于治疗耐多药结核病的药物“现代”分类为五组,建议在培养转换后进行18个月的治疗[8].
2008年这些指南的"紧急更新"介绍了广泛耐药结核病的新定义,同时在重大疫情中出现了广泛耐药结核病,并列入了对其管理的具体建议,包括使用快速药物敏感性试验[10].
2011年发布的世卫组织指南的以下版本强调了快速DST的重要性,并更新了使用的药物类别和类型[11].尽管证据的数量和质量都很低,但推荐的耐多药结核病治疗包括至少四种,可能是五种药物,可能在推荐的20个月的持续时间内有效(其中有8个月的强化期)[11].
这些建议的第一个补充是基于国际抗结核和肺部疾病联盟开发和测试的9 - 12个月标准化方案,即所谓的“孟加拉国方案”所获得的成功结果的新观察证据[12].该方案包括4-6个月的密集期,采用7种药物方案(卡那霉素、莫西沙星、原硫酰胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼和乙胺丁醇),随后进行5个月的莫西沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇疗程。排除标准为:1)在较短的耐多药结核病方案中,已证实对某种药物耐药或怀疑无效(异烟肼耐药除外);2)在较短的耐多药结核方案中>1个二线药物治疗>1个月;3)在较短的耐多药结核病方案中对>1药物不耐受或存在毒性风险(如。药物之间的相互作用);4)肺外疾病;5)怀孕;6)该规划中无法提供的至少一种较短的耐多药结核病治疗方案药物。这种疗法最初在孟加拉国使用,在其他国家进行了试验,结果也类似[13- - - - - -15].这导致世卫组织在2016年建议国家结核病规划在严格条件下使用该药物(如果没有列出适用于患者的排除标准)[3.].在“简单”MDR菌株流行率高的环境中,这种方案预计会工作得很好。然而,在存在多药耐药菌株“混合物”的情况下,它似乎有局限性,例如,在存在额外耐药性的情况下,特别是对吡嗪酰胺的耐药性,或者在难以获得分离菌株的完整耐药性谱的情况下[16- - - - - -19].然而,吡嗪酰胺耐药往往与利福平耐药有关[20.].
在最近的一项研究中,S联合国等.[21]提供了来自中国的耐多药结核病病例前瞻性队列的有趣数据,这些病例已进行或未进行吡嗪酰胺耐药性检测。研究结果表明,基于吡嗪酰胺DST的治疗方案优化显著改善了治疗效果[21].
孟加拉国方案后来在一项国际随机对照试验(STREAM 1)中进行了测试。最近发表的最终报告显示,在较短的方案组中效果良好,78.8%的患者获得了良好的结果[15].因此,该方案构成了缩短耐多药治疗的真正创新,证明在特定条件下,在简单耐多药病例中,它是世卫组织较长的方案的替代方案[14,15].不幸的是,该方案在强化期仍包括可注射药物,从而使患者暴露于耳毒性和肾毒性的风险以及其给药途径的不良影响[13].
在过去两年中,一系列报告显示,使用较短时间内给予耐药结核病患者的新药物组合,更好地选择“旧”药物纳入治疗方案,或使用较长时间的新药,可以改善耐药结核病患者的治疗结果[15,22- - - - - -27].
最近一项针对耐多药结核病治疗中个别患者数据的荟萃分析试图对在耐多药/广泛耐药结核病治疗方案中使用的每种药物赋予特定的权重[28].该研究比较了每种药物与失败或复发的关系与治疗成功。治疗成功与利奈唑胺、左氧氟沙星、碳青霉烯类、莫西沙星、贝达喹啉和氯法齐明的使用呈正相关。使用利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星或贝达喹啉可显著降低死亡率。令人惊讶的是,与没有任何注射剂的方案相比,阿米卡星只提供了适度的好处,而卡那霉素和卷曲霉素与更糟糕的结果相关。注射类药物对结果的负面影响可能是由于治疗临床医生决定在最糟糕的临床病例中使用它们,基于耐药性情况或尽管如此。另一个可能的偏倚可能是由于在治疗过程中更换药物或对治疗结果的错误分类。因此,该研究并没有得出应该避免注射的结论,而是强调了使用新一代氟喹诺酮类药物、贝达喹啉、利奈唑胺和氯法齐明的相关性。该研究还表明,使用贝达喹啉替代二线注射药物可改善治疗效果[28].
由于多年来积累的所有信息,到2017年,至少有62个国家采用了更短的耐多药/利福平耐药结核病治疗方案,68个国家已开始使用贝达喹啉[1].特别是,贝达喹啉最近成为一种被纳入治疗方案的关键药物,尽管它仅在2B期临床试验后获得临时批准,并且没有关于其疗效和潜在毒性的完整信息[1,23].幸运的是,尽管最初担心可能的心脏毒性(心电图上的QT间期延长),但最近的数据表明,这种毒性在严重程度和频率上是有限的,而且通常是可逆的[29,30.].然而,当贝达喹啉与其他可能延长QT间期的药物联合使用时,需要特别注意QT的监测,即。氯法齐明、新一代氟喹诺酮类及德拉曼类[29].
根据上述新研究和荟萃分析的证据,世卫组织于2018年年中发布了快速通报,并于2019年3月发布了更新后的综合指南,极大地改变了耐多药/广泛耐药结核病的治疗方法[31,32].更新后的指南处理了较长和较短治疗方案的作用,并将用于组成较长(18-20个月)治疗方案的药物重新分类为3组(A, B和C) (表1).除了疗效或毒性排名外,方案中药物的选择还由以下因素决定:口服药物优于注射药物;DST结果;二线药物现有DST方法的可靠性;人群耐药模式和水平;以前使用过药物的历史;药物耐受性;以及潜在的药物相互作用。最后,世界卫生组织在建议尽可能使用更短的方案时,强调:1)需要从所有方案中排除卡那霉素和卷曲霉素;2)如果仍然需要二线注射剂,可以用阿米卡星代替。32].
虽然这篇历史报道总结了耐多药/广泛耐药结核病治疗的过去和现在,但随之而来的问题是,未来会发生什么?
从迄今为止的解释来看,第一个合乎逻辑的结论是,有必要继续研究新的治疗方案,将新旧药物结合起来治疗不同的时间。此外,还需要根据引入新方案所面临的挑战重新审视耐药性定义[33].已计划或正在进行的试验列在表2.
最近,全球结核病联盟公布了在南非进行的ix-TB试验的有希望的初步数据[34],这是首个旨在测试一种新型抗结核方案的临床试验,该方案有可能成为广泛耐药结核和复杂形式的耐多药结核的一种较短、全口服和负担得起的治疗方法。Nix-TB方案包括三种目前潜在耐药性最小的药物:贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺。该方案(BPaL)治疗6个月后,治愈率达85-90%。全部患者队列的最终结果将于2019年公布,预计新方案将在今年下半年获得批准使用。为了使该方案在大范围内取得成功,必须安全使用其三个组成部分,并将对其中任何一个的耐药性风险降至最低。虽然在没有接触过贝达喹啉的环境中,预计对贝达喹啉的耐药性最低,但在那些已经决定广泛使用贝达喹啉的国家,需要密切监测耐药性迅速增加的风险,以避免治疗失败、死亡和未来出现更多耐药性[35].实施该方案面临的其他挑战可能来自利奈唑胺毒性和氯法齐明暴露患者对贝达喹啉的耐药(由于两种药物之间的部分交叉耐药)[36].
全球联盟在SimpliciTB试验中测试的第二种方案是由贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺组成的BPaMZ方案。在最初的2B期试验中,在治疗后2个月内培养阴性,比标准6个月短期方案的药物敏感结核病患者快3倍。BPaMZ方案目前正在对所有类型的结核病进行测试,作为一种潜在的更短的“通用方案”,预计将在2021年得到结果。对于BPaL,该方案的潜在广泛应用将以最大限度地减少对其新成分的耐药性为条件。值得关注的是,在利福平耐药病例中,对氟喹诺酮类药物和吡嗪酰胺类药物的耐药存在,尽管通常较低,但在某些情况下已经有充分的记录[20.,21,37].
列于表2旨在通过新旧抗结核药物的联合治疗,为MDR-/XDR-TB的治疗可以显著缩短并完全口服提供概念证明。毕竟,从这些研究中选出一种方案作为最佳方案且只推荐一种方案的可能性很低。相反,人们可以预期,未来将有不同的选择(在药物类型、剂量和治疗持续时间方面),以寻求更精确的治疗。例如,在存在其他单一或联合耐药模式时,有可能有一种以上的方案对简单的耐多药结核病是足够的(如。吡嗪酰胺,氟喹诺酮类药物和注射剂),逐渐减少的方案将保持良好的性能,并被推荐。最终方案将严重依赖于通过使用新技术(如下一代测序)对耐药性模式的全面和快速了解[38,39].
讨论
因此,方案的扩大可能还需要对耐药性进行新的定义,包括建议作为方案组成部分的所有新老药物[33],不仅对监测有用,而且对治疗选择也有用。在这种情况下,特定的电阻分布(如。MDR、MDR +吡嗪酰胺、MDR +氟喹诺酮(s)、XDR、XDR +贝达喹啉和MDR +贝达喹啉)将匹配适当的方案。与此同时,通过使用包括测序、治疗药物监测、临床决策支持系统和数字解决方案在内的现代技术,即使是经历多次失败和/或具有不寻常和/或更复杂耐药情况的毒性的患者也可以治愈。在这方面,国家和国际专家机构(TB consilia)在支持挑战耐药模式的个性化方案设计方面可能很重要[40]。
在寻找耐多药/广泛耐药结核病的最佳治疗方法方面经历了多年的不确定性之后,最近提到的一些突破正在促进进展。正在进行和计划进行的临床试验将有助于保健提供者和国家规划提供更好、更短、更有效和更安全的方案,以治疗耐多药/广泛耐药结核病患者,同时有助于消除这一疾病。
确认
全球结核病网络临床试验委员会(主席:Emanuele Pontali)的写作小组成员是:Onno W. Akkerman(荷兰格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心肺部疾病和结核病系),Jan-Willem Alffenaar(格罗宁根大学临床药学和药理学系,格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根),François-Xavier Blanc(法国国家医学研究所,法国国家科学研究中心,法国国家科学研究中心,Université de Nantes, CHU Nantes, Nantes,法国),Sergey Borisov(莫斯科市政府卫生部结核病控制研究和临床中心,莫斯科,俄罗斯联邦),Daniela Maria Cirillo(意大利米兰,IRCCS San Raffaele科学研究所免疫、移植和传染病部新出现的细菌病原体单位),Margareth Dalcolmo (Referência Hélio Fraga中心,Fundação Oswaldo Cruz,里约热内卢里约热内卢,巴西),Keertan Dheda(肺部感染和免疫中心,开普敦大学医学部和UCT肺研究所,南非开普敦),Afranio L. Kritski(巴西里约热内卢里约热内卢联邦大学医学院结核病学术项目),Christian Lienhardt(法国蒙彼利埃UMI 233发展研究所),Piero Olliaro(英国牛津大学纳菲尔德医学院热带病和全球卫生中心),Marina Tadolini(医学和外科科学系,母校博洛尼亚大学,意大利博洛尼亚),Simon Tiberi(巴特暴风雪研究所和英国伦敦玛丽皇后大学伦敦医学和牙科学院)和Zarir Udwadia(印度孟买Hinduja医院和医学研究中心)。
脚注
已提交文章,经同行评审。
作者贡献:所有作者都对文章的概念、设计和起草做出了实质性的贡献,并且已经看到并同意提交的论文版本。
利益冲突:E.庞塔利没有什么可透露的。
利益冲突:m·c·拉维格里奥尼没什么可透露的。
利益冲突:G.B. Migliori没有什么可透露的。
支持声明:本文属于世卫组织结核病和肺部疾病合作中心的科学活动,Tradate, ita - 80,2017 -2020- GBM/RC/LDA。
- 收到了2019年4月3日。
- 接受2019年4月28日。
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