摘要
支气管热成形术是治疗严重哮喘的一种年轻而有前途的治疗方法,它对长期控制哮喘的好处超过了治疗后几天内恶化和住院的短期风险。这是一种创新的治疗方法,其临床疗效和安全性开始得到更好的理解。由于这是一种基于设备的治疗,对风险-收益的整体评估不同于药物产品;安全性方面,法规要求,研究设计和效应量评估可能不熟悉。作用机制和最佳患者选择需要在进一步严格的临床和科学研究中解决。支气管热成形术完全符合在慢性气道疾病领域扩大个性化医疗的运动。这是一种基于设备的免费哮喘治疗,必须得到支持和开发,以满足现代严重哮喘管理的未满足需求。支气管热成形术的作用机制和受益于支气管热成形术的患者类型是未来支气管热成形术最重要的挑战。
简介
严重哮喘仍然是医生面临的一个挑战。这些患者迫切需要新的治疗策略和方法[1].在考虑任何新的治疗方式时,无论是基于药物还是基于设备,适当的患者选择是至关重要的。支气管热成形术是一种非药物,以设备为基础的治疗方法,它将控制的热能输送到气道壁,作为一系列三个支气管镜手术的一部分。它已被美国食品和药物管理局批准用于治疗年龄≥18岁、哮喘不能被吸入皮质类固醇(ICS)和长效β很好控制的严重持续性哮喘患者2-激动剂(LABAs)于2010年上市,并于2011年获得CE标记并在欧洲上市。临床开发计划包括五个临床试验;其中4个是哮喘患者,3个是随机分组的。最大的基于假控制设备的重度哮喘临床试验,哮喘干预研究(AIR)2试验,最近公布了5年的疗效和安全性数据[2].尽管有大量的临床工作,但仍有许多未解决的问题[3.].这篇综述将总结有关作用机制、程序、疗效、安全性和患者选择的信息,以更好地理解这一有前途的技术的前进道路。
我们如何进行支气管热成形术?
支气管热成形术是一种介入性支气管镜手术,用于治疗严重的、无法控制的哮喘患者。虽然原理简单,但正确的操作需要对气道解剖进行准确细致的识别通过支气管镜检查。它只能由有经验的支气管镜医生在医疗保健机构进行,并有适当的临床监测和处理任何潜在干预后并发症的能力。在手术前、手术中和手术后对患者进行适当的评估和监测ayseet al。[4].
支气管热成形术只能提供给有哮喘记录的患者。目前,警告、注意事项和排除范围包括慢性阻塞性肺病、支气管扩张、反复呼吸道感染或任何其他不受控制的重大呼吸道疾病。治疗机构(哮喘专家和介入支气管镜医生)应该熟悉患者及其临床过程,以确保在支气管热成形术之前和整个治疗期间选择合适的患者和最佳的哮喘控制。事实上,支气管热成形术治疗可导致哮喘症状的暂时恶化,其程度可能与患者哮喘的严重程度成正比[5- - - - - -7].围手术期全身皮质类固醇治疗、住院进行强化呼吸监测和/或支气管镜检查可能是必要的。在治疗期结束时(最后一次支气管镜检查后6周),理想情况下应重新评估临床获益。药物治疗应调整到尽可能低的剂量,从减少口服皮质类固醇(OCS)开始,如果哮喘仍然得到良好控制,则减少ICS和/或LABA [8].没有关于支气管热成形术对气道炎症的影响的数据来经验地指导药物治疗,也没有关于支气管热成形术后药物停药的影响的数据,除了在非常严重的哮喘患者中进行的小型安全性研究外。5].
实践中的程序
进行支气管热成形术需要严格的支气管镜检查,灵活和透彻的气道解剖学知识。建议每隔3周进行3次治疗;为了继续治疗,患者必须在治疗期间完全康复。治疗顺序包括右下叶(第一次),然后是左下叶(第二次),然后是两个上叶(第三次)。右中叶不治疗,临床方案基于理论上梗阻和右中叶综合征的可能性排除了该区域。每个支气管热成形术疗程大约需要30-45分钟。每个支气管都沿着其整个可见长度进行治疗,每次激活都针对直径在3 - 10mm之间的5毫米支气管,从周围开始,向近端移动。地区不应撤退。一个完整的治疗包括每个叶约30-70次激活(取决于具体的解剖结构);平均右下叶44次,左下叶47次,上叶60次[9].治疗的有效性可能取决于手术的彻底程度;如果某个节段未经治疗,理论上它在受到刺激时可能会继续收缩,可能会抵消治疗的好处。这就是为什么细致的技术和气道绘图是如此重要。激活支气管热成形术导管(图1)对支气管黏膜不产生任何宏观影响,但可能导致以黏膜白化为代表的短暂漂白。这使得很难确定治疗的支气管,需要支气管镜医生密切关注,以便知道哪些部分已经治疗。因此,与其他手术(如激光治疗梗阻性病变,切除粘液阻塞或异物)相比,等。),没有明显的治疗适应症。手术后需要立即进行密切的临床监测,因为哮喘症状在治疗后的几个小时内更为常见。如果有大量的分泌物或无法控制的咳嗽,当气道吸气时(特别是在下叶)或支气管粘膜易碎时,支气管热成形术需要极大的耐心。该手术可在镇静或全身麻醉下进行,这取决于资源和医生/机构的偏好。一些患者报告说,在第一次治疗后,他们的哮喘有所改善。虽然进行支气管热成形术看起来很简单,但这种治疗需要哮喘管理和介入支气管镜方面的专业知识。此外,一个多学科团队将介入内窥镜方面的专业医生和慢性气道疾病方面的专业医生结合在一起,将确保对最合适的患者提供最好的护理。
它有效吗?
在初步研究轻至中度哮喘患者支气管热成形术的安全性和临床效果后[9],在中重度哮喘患者中进行了三项随机临床试验[5- - - - - -7].AIR试验是一项随机对照研究,纳入112例需要ICS和LABA治疗的哮喘患者(56例接受支气管热成形术,56例接受标准护理)。主要结果测量是LABA停药期间轻度加重的平均频率。重症哮喘研究(RISA)试验是一项随机、受控的安全性研究,研究对象为32名重症患者,尽管使用了高剂量ICS,但哮喘仍未得到控制(15名患者接受了支气管热成形术,17名患者继续接受常规护理)[5].在初步评估后,在第22周和第36周之间,患者被迫停用类固醇,试图使患者脱离ICS和OCS。最大的研究AIR2 [7],这是一项双盲、随机、假对照研究,纳入了高剂量ICS和LABA后仍未控制哮喘的患者。支气管热成形术190例,假热成形术98例。假热成形术再现了该技术的所有音频和视觉信号,但导管不传递任何射频能量。治疗由非盲支气管镜小组进行,所有评估和随访由盲组进行。主要结局指标为哮喘平均生活质量问卷(AQLQ)评分较基线的变化。这些试验的细节总结于表1而且2.
对生活质量的影响
在AIR研究中,AQLQ与对照组相比有显著改善[6].在RISA研究中,虽然支气管热塑性治疗的受试者在类固醇断奶期后接受了减少的维持治疗,但与对照组相比,他们的生活质量有所改善[5].在AIR2中,与假对照相比,支气管热塑治疗组表现出更高的AQLQ评分,以及意向治疗组和按方案治疗组中AQLQ(≥0.5)有临床意义改善的比例更大(79%)与64%和81%与63%;后验优势概率(PPS)分别为99.6%和99.9%)[7].
对控制哮喘的影响
在初步可行性研究中,C牛et al。[9]报告了支气管热成形术后3个月内无症状天数的改善。在AIR中,支气管热成形术后哮喘控制得到改善;受试者的无症状天数更多,生活质量也有显著改善[6].此外,支气管热塑性治疗的受试者使用更少的抢救药物,相当于每年大约少使用两罐短效支气管扩张剂。在RISA中,在强制类固醇停药期之前,支气管热塑性塑料治疗组显示哮喘控制有所改善,并减少了救援药物的使用[5].尽管类固醇断奶期后药物减少,支气管热塑性治疗组继续显示短效支气管扩张剂的使用减少,无症状天数更多,哮喘控制问卷(ACQ)评分维持改善。与假手术相比,AIR2治疗后哮喘恶化的支气管热塑治疗患者数量显著减少(27.3%)与分别为42.9%;PPS 99.7%) [7].在无症状天数、救援药物的使用或哮喘症状总评分方面没有差异。
对哮喘加重、使用紧急护理和缺勤的影响
在AIR中,平均而言,在LABA停药1年期间,支气管热塑性塑料治疗组比对照组出现更少的轻度加重[6].在AIR2中,与假对照相比,支气管热塑术治疗组表现出优势,严重恶化较少(-32%;PPS 95.5%),急诊就诊(-84%;PPS 99.9%)和缺勤天数(-66%;PPS 99.3%) [7].
对肺功能和气道反应性的影响
可行性研究报告了支气管热成形术后3个月和12个月的呼气流量和气道反应性改善[9].这些改善持续了3年,尽管这一发现并不显著,因为大量患者失去随访,特别是在未治疗组。在AIR中,晨峰流量测量优于对照组[6].在AIR2中,治疗1年后呼吸功能未见变化,但类固醇消耗减少[7].事实上,支气管热成形术对哮喘的效果与奥玛珠单抗相当,可改善哮喘加重率和生活质量,但对呼吸功能影响很小或没有影响[10].
皮质类固醇治疗的保留效应
在RISA中,在支气管热塑治疗的受试者中,OCS和ICS的使用分别下降了63.5%和28.6%,而对照组为26.2%和20%。尽管减少了维持治疗,但在类固醇断奶期4个月后,生活质量和哮喘症状评分均有显著改善[5].
影像学对肺形态的影响
气道成像是一种用于评估支气管热成形术疗效和安全性的微创方法。一项使用计算机断层扫描(CT)在犬模型的研究已由B地区et al。[11].一些作者研究了支气管热成形术对支气管口径、支气管对乙酰胆碱的敏感性和对深度吸气的反应的影响[12].治疗后5周的测量结果显示气道高反应性降低,肺顺应性无变化。在可行性研究中,16名受试者在基线、1年和2年进行了高分辨率CT (HRCT)评估;没有一致的证据表明存在支气管扩张、支气管壁增厚或支气管或支气管实质的其他结构异常[9].在93名AIR2受试者中,最初和治疗后HRCT成像可用的5年结果显示,82%的病例没有变化或改善。仅有3例(3%)患者报告支气管扩张恶化或新发[7].没有提及马赛克图案可以指向缩窄性细支气管炎、支气管狭窄或肺气肿[2].
关于支气管热成形术效果的数据仍然相当有限;其中两个随机临床试验没有盲法。此外,这些结果很难推广到现实生活中的严重哮喘人群,因为许多人将具有临床研究资格标准之外的特征。总的来说,支气管热成形术改善了生活质量,但存在很大的假效应,这是在探讨严重哮喘患者生活质量的研究中常见的发现[10].在随机试验中,支气管热成形术对生活质量和哮喘控制的有益影响以及ICS或OCS剂量的减少是一致的。支气管热成形术治疗似乎也导致气道高反应性降低,而呼吸功能没有任何改变。最近的一项分析表明,支气管热成形术的有益效果似乎至少可以持续5年[2,13,14];但是,还需要进行更长期的研究。
什么是安全配置?
四个临床试验分别描述了在治疗阶段(至最后一次支气管镜检查后6周)和治疗后阶段(从最后一次支气管镜检查后6周开始)观察到的不良事件(表3):适用于轻至中度哮喘的可行性研究,适用于中至重度哮喘的AIR [6]、中至重度哮喘患者的AIR2 [7]和RISA在严重哮喘患者中的作用。其中三项研究描述了长达5年的长期不良事件[2,14,15].
初始治疗期间的不良事件
支气管热塑治疗的受试者表现出更多典型哮喘症状(如。咳嗽、喘息、咳痰、呼吸困难、夜间觉醒)优于对照组,治疗后数小时内偶有发热等一般症状。这些症状通常在7天后消失,但导致AIR2中至重度哮喘患者3.4%的支气管镜检查和RISA中15.6%的重度哮喘患者入院(表3).这一发现强调了在第一次支气管热成形术治疗前优化哮喘控制和确保治疗后几天密切监测的重要性。在AIR2中,1例患者在最后一次治疗1个月后出现右上肺叶明显咯血,需要支气管动脉栓塞。在该叶治疗过程中观察到轻微出血,认为此并发症可能与治疗有关[7].
1年及较长期的不良事件
哮喘与支气管黏膜的结构和炎症改变有关[16],而可控热能(65°C)的应用提出了支气管热成形术是否会导致支气管壁进一步损伤的问题。在四项临床试验的长期随访中,没有证据表明治疗相关的气道狭窄或支气管扩张。在1年的随访中,没有一项试验记录到支气管损伤。1例肺脓肿在AIR2治疗14个月后发生[13].受影响的左上叶经手术切除,组织学检查未见支气管异常。脓肿被认为是继发于呼吸道感染,与支气管热成形术没有明确的联系。
在这5年的随访中,支气管扩张剂前1 s的用力呼气量(FEV1)在两项针对中度至重度哮喘患者的研究中保持稳定[2,14].此外,胸部x线摄影[13], 3年和5年的HRCT没有显示任何显著的结构变化,除了中度至重度哮喘中常见的短暂和暂时异常[2].在RISA中,对哮喘最严重的一小组患者进行了5年的胸片随访;没有明显的变化,FEV1没有恶化,在此期间因哮喘加重而入院的人数有所下降[14].
谁适合做支气管热成形术?
成人哮喘患者支气管热成形术的临床研究已经解决了哮喘患者从轻度到重度的广泛严重程度。尽管大多数患者的哮喘控制不充分,大多数患者有气道阻塞的证据,但哮喘维持性治疗和ICS剂量是可变的。此外,部分患者也出现了OCS [5].支气管热成形术已在临床试验中应用于困难的(未控制的)哮喘病例,但并不仅限于严重程度极端的哮喘病例(表3).
ICS剂量
尽管联合使用大剂量ICS和LABA,但仍有保留支气管热成形术的倾向。在考虑支气管热成形术之前,ICS的日剂量还不完全清楚;在RISA中,即使每日剂量为750 μg的氟替卡松,未受控制的受试者也能看到益处[5],倍氯米松>1000 μg in AIR2 [7],以及其他研究中中等剂量的ICS [9].我们建议在进行支气管热成形术之前进行最佳的医学治疗。
肺功能
在临床开发项目中,FEV1在评估受试者资格时已经考虑过。在哮喘非常严重的受试者中,支气管镜进行支气管热成形术后住院的发生率增加(RISA为15.6%)证明了这一点与AIR2中的3.4%)。AIR2研究需要支气管扩张剂前的FEV1预测的60%与RISA中至少50%的预测合格。
气道高反应性
临床项目包括的患者至少部分是由于支气管高反应性的证据表现为对β的显著反应2激动剂,恶化对退出β2激动剂或增加对乙酰胆碱的反应。例如,AIR的合格标准包括吸入沙丁胺醇400 μg后支气管扩张剂反应为12%或甲基胆碱激发试验阳性,定义为<8 mg·mL−1[6].此外,在已经接受ICS和LABA联合治疗的患者中,也需要在停止LABA后2周内出现明显的功能或不受控制的恶化。在现实世界中,在严重哮喘患者,特别是基线呼吸功能受损时,在支气管热成形术前使用挑战试验测量支气管高反应性可能是有问题的。
缺乏哮喘控制
支气管热成形术适用于在最大限度的药物治疗后仍不能充分控制或无法控制的哮喘病例;这就定义了难治性哮喘。哮喘控制可通过多种方式进行评估,包括哮喘发作频率和哮喘控制测试和ACQ(基于最近的日常症状)等复合问卷[17].在治疗后的AIR2中,支气管热成形术对减少急性发作的影响非常明确[7];然而,对于有严重急性发作史的患者来说,从支气管热成形术中获益可能不是必要的。尽管进行了最大限度的药物治疗,但仍无法控制的哮喘与临床方案中研究的患者人群一致。
禁忌症
有危及生命的哮喘病史的患者被排除在临床项目之外。同样,支气管热成形术前一年入院三次或以上或全身性皮质类固醇治疗四次或以上均为AIR2的排除标准[13].大量使用短效支气管扩张剂(>4次·天−1)也是AIR2的排除标准。这个过程理论上有感染的风险。排除有三次或以上经证实的呼吸道感染病史的病人似乎是合理的,这些病人在前一年曾接受抗生素治疗[6].由于理论上的感染风险,支气管扩张目前是支气管热成形术的绝对禁忌症。慢性鼻窦炎是AIR和AIR2研究的禁忌症,可能是因为难以区分与鼻窦炎和哮喘相关的临床事件[7].吸烟史为>10包年的受试者被排除在临床项目之外;目前还没有关于支气管热成形术在该患者中的安全性或有效性的信息。
它是如何工作的?
支气管热成形术是一种在65°C向直径3至10毫米的气道输送可控热能的手术通过在直接目视指引下的支气管镜(图1).有许多可能的作用机制,单独或结合,可能解释支气管热成形术的有益效果。到目前为止,还没有正式确定的独特机制。
因为气道平滑肌(ASM)质量的增加是严重哮喘患者气道重塑的主要特征之一[16],其作用机制与支气管壁平滑肌减少有关[19].许多报告强调了严重哮喘患者平滑肌量增加的影响,特别是对气道高反应性和永久气流限制的影响[20.,21].在犬模型中实验观察到支气管热成形术后ASM质量的减少[11]以及在支气管热成形术后1至3周检查的非哮喘性肺叶切除术标本[22].ASM的减少与狗的气道高反应性的降低直接相关;然而,哮喘患者支气管热成形术后气道高反应性的降低是不一致的[13].
第二种机制可能涉及对ASM的收缩特性或平滑肌附着的支气管壁的硬化的直接影响。不同温度对应用的影响在体外本文研究了牛支气管平滑肌的收缩。当温度超过55°C时,乙酰胆碱诱导的支气管平滑肌收缩被抑制,而舒张则由β介导2激动剂未受影响,提示支气管热成形术可能改变ASM细胞的收缩特性[23].肌动蛋白和肌凝蛋白之间的相互作用对温度也非常敏感,在没有任何坏死或凋亡的组织学迹象的情况下发生了变化。目前尚不清楚是否观察到急性现象在体外可能会长期持续在活的有机体内以及它们是否会导致气道收缩能力下降。
其他可能的作用机制包括ASM细胞炎症介质的分泌减少,气道上皮、神经末梢或浸润支气管粘膜的炎症细胞的功能发生改变。
目前,支气管热成形术的作用机制尚不清楚。除了ASM质量减少的问题之外,还有许多问题(参见在线补充材料的列表)。在哮喘的临床前实验模型或临床研究中,没有一种提到的潜在机制被研究过,为了阐明支气管热成形术的各种潜在作用机制,还需要更多的工作。最终,这种理解可能会改善适当的患者选择。
致谢
作者感谢Caroline Benet和Nejma Saidani(波士顿科学公司,voisin -le- bretonneux,法国),Neil Inhaber和Robin Goodrich(波士顿科学公司,Marlborough, MA, USA)的编辑协助以及有益的讨论和建议。
脚注
有关编辑评论,请参阅405页.
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来源:已提交的文章,同行评议。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露err.ersjournals.com
- 收到了2014年6月11日。
- 接受2014年7月3日。
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