文摘
到2020年,慢性阻塞性肺疾病(COPD)将死亡率的第三个原因。肺外并发症影响COPD患者的预后。吸烟是一种常见的风险因素很多并发症,包括冠心病、心力衰竭和肺癌。肺动脉疾病和营养不良等并发症直接引起的慢性阻塞性肺病,而另一些,如全身静脉血栓、焦虑、抑郁、骨质疏松症、肥胖、代谢综合征、糖尿病、睡眠障碍和贫血,没有明显physiopathological与COPD的关系。大多数这些肺外表现之间的共同点是慢性系统性炎症。
所有这些疾病加强慢性阻塞性肺病的发病率,导致人住院,医疗保健费用增加。他们可以经常导致死亡,呼吸衰竭的独立。慢性阻塞性肺病并发症的管理困难和需要充分评估和治疗。
介绍
所有的研究都认为预言的发病率和死亡率负担慢性阻塞性肺疾病(COPD)正在上升。COPD预计到2020年,全球每年造成超过600万人死亡,因此成为世界上第三大死因(1]。一般的世界人口老龄化是造成这一趋势的加强,部分原因是由于这一事实的患病率较高年龄> 50年(COPD患者的平均年龄是70年(2,3]),部分原因是老年人发病率居高不下。> 55岁男性来说是免费的从慢性阻塞性肺病,估计未来40年患慢性阻塞性肺病的风险为24% (4]。
我们一般对该病的了解大大提高了在过去十年。流行病学研究和大型临床试验已经帮助我们理解并发症的重要性(5,6]。对慢性阻塞性肺病的病理生理学的进一步了解,关注系统性炎症的概念,也有助于解释主要并发症的高频率(如心血管、骨骼和营养障碍)除了共存的条件,人们自然会认为由于患者高龄,由于共同的危险因素。本文综述了慢性阻塞性肺病患者的主要并发症遇到。
心血管并发症
心脏病和系统性和肺血管疾病在慢性阻塞性肺病
血管和心脏疾病是最重要在慢性阻塞性肺病并发症观察到,因为他们有直接影响患者的生存。血管病变的病理生理机制在慢性阻塞性肺病似乎主要由内皮功能障碍和凝血障碍。
内皮功能障碍和慢性阻塞性肺病
系统性炎症在慢性阻塞性肺病似乎是关键因素发展的肺(7和系统性8内皮功能障碍,虽然确切的病理生理机制是未知的。其他因素可能参与维持内皮完整性,如循环内皮祖细胞(CEPCs)。CEPCs的数量似乎减少体循环和肺循环的增加COPD患者(7,9]。
凝血障碍和慢性阻塞性肺病
系统性炎症出现在慢性阻塞性肺病似乎诱导“pro-coagulant”状态。在基底状态,慢性阻塞性肺病患者表现出异常高水平的组织因素(组织因子pro-coagulant活动)和因素VIIa [10),和他们的纤维蛋白凝块耐溶菌作用[11]。2 h后人工低氧血,non-hypoxic控制相比,慢性阻塞性肺病患者水平的异常升高循环thrombin-antithrombin复杂、凝血酶原激活片段,与并行海拔白介素(IL) 612]。
最近发现,凝固在COPD患者改变:组织因子pro-coagulant活动和thrombin-antithrombin复杂循环水平高于对照组,组成一个凝血和促炎症状态,会增加中风的风险10]。电子显微镜研究表明,纤维蛋白凝块与慢性阻塞性肺病患者的等离子体密度和抗溶菌作用比对照组的等效循环纤维蛋白原浓度(11]。同样的研究表明,纤维蛋白凝块从慢性阻塞性肺病患者成为类似主题没有慢性阻塞性肺病辛伐他汀治疗3个月后。
系统性的静脉血栓栓塞和慢性阻塞性肺病
菲尔绍的三合会的三个因素是在慢性阻塞性肺病(全身性静脉内皮功能障碍、凝血障碍和静脉瘀血由于缺乏身体活动),这就解释了静脉血栓栓塞(VTE)的倾向。在慢性阻塞性肺病急性加重,静脉血栓栓塞是发现在3 - 29%的情况下13,14]。没有特定的临床、生物或辐射迹象表明静脉血栓栓塞,但它应怀疑在COPD恶化的胸痛或晕厥,或动脉二氧化碳张力下降的病人通常是hypercapnic。静脉血栓栓塞在COPD恶化延长住院了4.4天,1年死亡率增加30% (14]。故障诊断静脉血栓栓塞和制定适当的抗凝治疗住院期间死亡率增加25%。
肺动脉疾病和慢性阻塞性肺病:肺动脉高压
肺动脉重塑观察到早期慢性阻塞性肺病,导致肺动脉高压(PH)。这种改造是内皮功能障碍、凝血障碍的结果,但也lung-specific机制,如缺氧血管收缩,破坏肺毛细血管床的肺气肿,吸烟引起的血管壁的炎症浸润和剪切应力再分配的血液流动15]。PH值被定义为平均肺动脉压(mP巴勒斯坦权力机构)> 25毫米汞柱与肺动脉阻塞压力< 15毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 3木单位。PH值在COPD的患病率是∼5 - 40%15,16]。但是中度和重度的PH值(定义为一个mP巴勒斯坦权力机构分别为> 35毫米汞柱和> 45毫米汞柱)只占∼5%的病例在医院病人系列。PH值的存在在COPD恶化气体交换和呼吸困难,易诱发右心室(RV)功能障碍和周围水肿。它也涉及更高的死亡率(17- - - - - -19]。
PH值应怀疑在COPD患者呼吸困难,6分钟步行试验的测试或不成比例稀释在减少一氧化碳的肺的扩散能力相对于阻塞的严重程度,或临床或生物(脑利钠肽)房车功能障碍的迹象,不是解释为左心室衰竭或一声第二心音在肺的地区。超声心动图,最大三尖瓣返流速度(TR马克斯> 3.5 m·s−1)是PH值的暗示,但TR马克斯无法评估三分之一的COPD患者由于肺气肿的低回声20.]。心导管考试仍是唯一可以用来证实PH值的诊断和评估其严重性。PH值的存在对慢性阻塞性肺病的治疗管理几乎没有影响。只有长期氧疗法已被证明是有益的,而稳定PH值在某些COPD患者(21]。
冠心病和慢性阻塞性肺病
流行病学协会
冠心病和慢性阻塞性肺病共享相同的主要风险因素,即。吸烟。强者之间的流行病学联系两种疾病因此不足为奇。简单的慢性支气管炎的症状的存在会增加死亡的风险由于冠状动脉事件的50%。阻塞性气道疾病的影响,定义为下降的比例在1 s (FEV用力呼气量1)用力肺活量(FVC)、不明确的,因为它只有一个冠状动脉事件的风险增加30%。然而,在FEV每减少10%1,全因死亡率增加14%,心血管死亡率增加28%,非致命性冠心病事件的频率增加20%。慢性阻塞性肺病和冠心病之间的联系是独立于任何其他混杂冠心病危险因素,即吸烟状态、胆固醇、系统性高血压和身体质量指数(BMI) (22]。
共同的病理生理机制
冠心病和慢性阻塞性肺病都是炎性疾病,包括凝血异常。这种现象长期以来一直以冠心病,并被证明更最近在慢性阻塞性肺病(见前面)。
在冠心病、激活免疫细胞在动脉粥样硬化斑块引起的生产interferon-γ等细胞因子,il - 1、肿瘤坏死因子(TNF) -α,il - 6和急性期炎症蛋白(纤维蛋白原,c反应蛋白(CRP)和淀粉样蛋白)(23]。相同的介质参与炎症反应观察支气管的慢性阻塞性肺病。除了这些共同的病理生理因素,慢性阻塞性肺病的存在可能导致心血管疾病的发展通过缺氧、系统性炎症和氧化应激(24),通过血管扩张性能力受损,已被证明在肱动脉(25]。
慢性阻塞性肺病的共存和冠心病恶化两种疾病的预后
冠心病常常未被发现在慢性阻塞性肺病。回顾性研究897名慢性阻塞性肺病患者的医疗记录进行了2000年和2003年之间在阿肯大学医院(挪威奥斯陆)[26]。827名(92%)患者的记录包含一个心电图。后遗症的心肌梗死被发现在229名(27.6%)患者的ecg,然而只有30%的患者有一个公认的心肌梗死的历史。后续的队列,直到2005年发现的负面影响ECG-based心肌梗死损伤分数高他们的生存。
慢性阻塞性肺病与系统性炎症反应有关,特别是与c反应蛋白升高,从而增加的浓度与支气管阻塞的严重程度。这种系统性炎症反应可能发挥作用在COPD患者(冠心病风险增加27]。慢性阻塞性肺病药物在心血管事件的影响尚未完全清楚。分析收集到的数据在火炬(慢性阻塞性肺病走向革命健康)研究显示没有增加心血管事件是严重慢性阻塞性肺病患者接受氟替卡松加沙美特罗单独或结合口服类固醇疗法(28]。tiotropium引发心血管副作用的可能性继续提高(29日),剂量之间的关系放在吸入器和不利影响的风险有最近建议(30.]。
心力衰竭和慢性阻塞性肺病
心力衰竭与慢性阻塞性肺病疾病非常相似的危险因素,特别是通过吸烟的作用,这一比例病理生理机制,如炎症和骨骼肌病变。这就解释了频繁共存的两个条件31日),从而导致延误诊断的低估,考虑到相似的症状和治疗无效。
心力衰竭患者中慢性阻塞性肺病
超音波检查发现在最近的一项研究中,342年前瞻性表现慢性阻塞性肺病患者3个月后第一次恶化。重要的心脏病变中64%的病人:27%左——右心衰疾病和/或48%。在63%的患者中,心脏疾病是不知道32]。
12的荟萃分析可以分析的研究,出版于2006年,是心力衰竭的定义为一个组合的典型临床症状和左心室射血分数< 50%,证实了这些条件的共存的患病率随稳定的慢性阻塞性肺病(33]。普遍出现恶化的病人中高达46%与3.8 - -16%在那些稳定的疾病。这种组合的重要性在队列研究证实包括> 45 000名慢性阻塞性肺病患者和健康人口的性别和年龄大小、端点的住院和心血管死亡率近3年的随访期间(34]。相对风险而言,对混杂因素调整后,预先存在的心血管疾病,心力衰竭住院和死亡的主要原因是在研究期间。< 65岁相关性强的学科。这些结果被证实在一个更近期的研究中,在一个较小的人口(1927名患者)最近被诊断出患有慢性阻塞性肺病,随访5年以上(35]。调整年龄和性别后,心力衰竭和死亡的风险明显高于慢性阻塞性肺病患者比健康受试者从编辑的数据库。
慢性阻塞性肺病影响心力衰竭
很少有数据的影响慢性阻塞性肺病患者的心力衰竭。第一个研究跟踪调查了800名心脏衰竭患者五年,表明生存与伴随的COPD组显著的降低。最近的研究在这种关系已经证实了这个初步分析。研究基于挪威心力衰竭注册表,其中包括4132从22心脏病心力衰竭患者中心,近8年来,演示了一个更高比例的死亡伴随慢性阻塞性肺病患者(32.6%与37.0%;(p = 0.03)36]。在基线,β-blocker治疗不那么频繁的COPD患者组比COPD-free相同的心脏病患者。这是定期报告在文献中,应该明确,鉴于β-blockers的重要作用在提高心力衰竭的预后。没有数据在慢性阻塞性肺病严重这一群人,但是更少的最新研究的结果在一个更小的心力衰竭患者尤其有趣,因为他们考虑到慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)等级的伴随慢性阻塞性肺病患者37]。的确,而慢性阻塞性肺病状态并不是与死亡率显著增加14.2±8.8个月的随访中,慢性阻塞性肺病严重程度的不同阶段的生存曲线显示,患者生存金的成绩3或4是显著降低。
慢性阻塞性肺病因此似乎是一个真正的独立的危险因素在受损心脏衰竭患者死亡,和慢性阻塞性肺病的共处可以延缓心衰的诊断。其他原因可能与心力衰竭患者进行非心脏死亡的风险增加,感染,或慢性阻塞性肺病的风险共存和心脏衰竭恶化右心室功能障碍。β-blockers的角色也必须考虑。他们会改善心力衰竭患者的生存,然而通常未被充分利用在COPD患者,由于担心他们会加剧气道阻塞。病人因此否认心力衰竭治疗的全部好处。使用非选择性β-blockers,类似β1和β2受体亲和力,通常伴随着FEV的减少1,但在大多数情况下(这是耐受性良好38]。切换到cardioselectiveβ-blocker提高肺活量的值,而不影响左心室射血分数或纽约心脏协会功能类,使一个更好的心脏预后没有损害呼吸功能的风险。
心力衰竭的发病率随着年龄的增加:1000人中8例50岁和10%后80岁(39]。心力衰竭已经证明COPD恶化的预后(40]。
肺癌
流行病学
一些流行病学研究证明COPD和肺癌之间的联系。肺癌患者COPD的患病率从40%到70%不等,这取决于研究[41,42]。COPD的患病率高黄金2级或2级的一群肺癌患者为50%,而8%的吸烟者肺癌(或11.6)的风险。每年的肺癌发病率至少四次在一群COPD患者高于一般人群(43]。而米anninoet al。(44)演示了一个风险与气道阻塞的严重程度成正比,DeT奥尔et al。(45)最近表明,慢性阻塞性肺病的最严重阶段与患肺癌的风险更大。
COPD患者肺癌诊断的时候有一个预后差(43]:COPD-lung癌症组3年存活率为15%与肺癌的26%没有COPD组(图1)。同样,由于肺癌死亡的增加与肺气肿(HR 1.66)被发现在不吸烟者和不吸烟者与肺气肿和慢性支气管炎(HR 2.44) (46]。
![图1所示。](https://err.ersjournals.com/content/errev/22/130/454/F1.medium.gif)
3年肺癌患者的生存在一般人群和那些之前诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)。慢性阻塞性肺病是一种消极的预测肺癌患者的生存。从[复制43与出版商的许可)。
病理生理学
使COPD患者易患肺癌的机制还没有完全阐明(47]。目前有两个主要的假设。
共享基因的链接,使这两种疾病
常见的两种疾病遗传风险因素,结合风险与吸烟有关,在1977年首次提出由C高汉et al。(48]。最近,基因组分析COPD患者和肺癌易感性位点常见的两种疾病在几个染色体(如。15 q25 4问p21和6)[49]。许多被两种疾病易感基因共享已确定,解毒作用,细胞外基质重塑(尤其是基质金属蛋白酶(MMPs)如MMP1), DNA修复、细胞增殖和肿瘤抑制(50]。相反,4问的两个基因变异轨迹似乎对COPD和肺癌提供保护吸烟者(51]。最后,表观遗传变化的作用常见的肺癌和慢性阻塞性肺病的发展也被提出。例如,修改如DNA甲基化、组蛋白脱乙酰作用的蛋白质和蛋白质磷酸化作用已被证明参与这两种疾病的发病机理52]。
筛选
据我们所知,没有具体建议屏幕对COPD患者的肺癌。最近的数据来自美国国家肺癌筛查试验(54]显示死亡减少20%由于筛选肺癌组中使用计算机断层扫描筛选组射线相比,吸烟者或前吸烟者在55岁和≥30包年74年吸烟史的人。病人的肺功能并不是报道审判。这些流行病学资料表明,针对肺癌筛查慢性阻塞性肺病患者可能是值得的。有针对性的严重疾病患者筛查的价值(黄金3级或4)可以进行临床试验。
呼吸道建议检查在诊断时局部或局部晚期肺癌,其中至少有肺功能测试(55]。它是很重要的,因为慢性阻塞性肺病严重影响治疗。当地或地区治疗选择(肺切除,体外放射治疗或射频消融术)决定,部分病人的肺功能。
没有推荐屏幕出现转移性肺癌的气道阻塞。问题是慢性阻塞性肺病治疗是否能改善病人的生活质量,甚至生存。严重的慢性阻塞性肺病,特别是在慢性呼吸衰竭的阶段,可以影响性能状态。性能状态必须维护发起和化疗是一个关键的因素在决定使用哪个细胞溶解的疗法。
预防慢性阻塞性肺病的肺癌
戒烟是慢性阻塞性肺病的基础管理。的主要途径是阻止COPD的恶化和减少患肺癌的风险。
药理治疗(尼古丁替代疗法,安非他酮和伐伦克林)和认知行为疗法已被证明可有效增加成功的机会停止对慢性阻塞性肺病患者(56- - - - - -58]。两个回顾性队列研究显示吸入激素可能是预防肺癌59,60]。剂量反应关系已经观察到接触吸入型皮质类固醇激素和减少患肺癌的风险。似乎只有高剂量吸入糖皮质激素显著减少肺癌的风险。其保护作用被认为是基于他们的抗炎作用。在动物模型中,他们减少肿瘤形成的风险在支气管肺的组织61年]。
体育锻炼在预防癌症的作用也被提出。使用多变量分析队列随访超过12年的年代布拉格et al。(62年)表明,患肺癌的风险降低了45%的三分之一人口(4831例)和最高水平的身体活动比最低的第三水平的体力活动,尤其是主动吸烟者的族群。作者没有评估受试者的肺功能,所以没有结论,然而,是画在体育活动的好处在肺癌的预防慢性阻塞性肺病程序。据我们所知,没有其他数据,特别是在长期锻炼的效果再培训计划对COPD患者的肺癌的发病率。
焦虑和抑郁障碍
焦虑被定义为一种莫名的不安全感,它表示焦虑症的心理成分。抑郁症,这来自于拉丁语depressio意思是“压”,表示一些或综合症的疾病对另一些人来说,是一种精神状态的表现特征是疲乏,降低自尊和悲观。这些疾病是常见的慢性阻塞性肺病、焦虑和呼吸困难是密切联系的,和抑郁比其他更频繁的在慢性阻塞性肺病慢性疾病。
一项研究表明,第一次住院慢性阻塞性肺病患者更早发生在伴随的焦虑或抑郁。一个假设是,呼吸困难可能会被认为更强烈和更早的在这些病人63年]。
同样,证实气道阻塞与更高频率的普遍焦虑障碍或恐慌症64年]。抑郁影响20%至60%的慢性阻塞性肺病患者根据研究中,慢性阻塞性肺病阶段和规模使用65年- - - - - -67年]。焦虑的死亡率和再入院率和/或抑郁的COPD患者增加在住院后的30天内(68年]。抑郁症具有预后价值的存在,所示的一项研究慢性阻塞性肺病患者住院恶化[69年]。死亡后COPD恶化抑郁症患者组中。一个简单的问卷调查进行验证作为快速筛选工具的焦虑和抑郁障碍(70年]。
抑郁症也是一个常见的并发症在老年人口。其患病率是1 - 5%的患者中,13%在制度化的患者(71年)和呼吸衰竭患者的40%。Yoanneset al。(72年]表明,抑郁症的比率在96年一群老年COPD患者明显高于健康或残疾的老年人。
医院焦虑和抑郁(已经)规模是一个易于使用的自我报告的问卷,可以有助于日常实践。总共14个问题,大约需要10分钟来完成73年]。“焦虑”获得的分数是添加的分数问题1,4,6,8,10,12和14。“萧条”分数是通过添加分数的问题2,3,5,7,9,11,13岁。对于每一项,评分严格> 10显示异常状态焦虑和/或抑郁的一个高概率。规模也在法国进行验证。然而,医患关系是至关重要的评估心理障碍的影响。
偶尔,药物治疗是必要的。抗抑郁药物改变感知的症状,如呼吸困难、提高生活质量。治疗病人教育的呼吸道轻度精神疾病康复可能就足够了。
骨质疏松症
定义和流行病学
骨质疏松症的特点是减少骨骼抵抗通过骨组织微体系结构的恶化,导致骨量减少和矿物含量低。其后果是骨质疏松和骨折风险增加。目前定义的骨矿物质密度≥2.5sd以下对年轻人(t指数≤-2.5),意味着以骨密度。疏松症相关的骨折优先影响脊柱,臀部和手腕。骨量减少对应于一个“临床”阶段,被定义为t指数在-2.5和1之间。骨骼疾病患病率的增加与年龄:据估计,8 - 5 18%的女性和6%的男性> 50岁骨质疏松症(75年]。慢性阻塞性肺病是下半年生活的障碍,这个疾病是可以预料的。骨质疏松的呼吸道并发症在慢性阻塞性肺病,因为他们更加明显加剧预先存在的缺乏身体活动和椎骨骨折的风险增加,肺活量成为逐步减少脊椎骨折的数量增加。这些骨折也能导致驼背,这限制了吸气的动作,减少肺功能参数(FVC每减少9%骨折,FEV减少1)。
流行病学研究表明,慢性阻塞性肺病患者的骨质疏松症的患病率增加。Graat- verbbomet al。(76年13)进行了系统回顾横断面研究发表在1998年至2008年之间,总共包括775名慢性阻塞性肺病患者。骨质疏松的分析方法和定义之间的不同的研究。根据世界卫生组织的定义和基于骨密度,骨质疏松的患病率从24%降至69%。慢性阻塞性肺病患者骨质疏松症FEV明显降低1和BMI值比那些没有骨质疏松症。有骨质疏松和FEV之间的负相关1值。一些治疗性试验包括安慰剂手臂考虑自然;这些试验的持续时间还是有限的几年。年代canlonet al。(77年)显示,骨密度显著减少3年以上triamcinolone-treated组(-1.66±4.4),但不是在安慰剂组(0.1±4.04)。24%的病人在火炬的一组中研究骨质疏松症时试验条目(78年];3年后,骨密度的变化很小,类似的团体,就像骨折的发病率。最后,一项由Mineoet al。(79年评估前40名患者的骨密度和肺气肿肺减容手术后1年。这建议手术改善骨密度,尽管口服类固醇治疗,手术后保持在超过一半的患者。
甚至在慢性阻塞性肺病患者无症状的椎体骨折的流行的问题,如果只因为它加速他们的肺功能下降。评估的阻塞性肺疾病和骨质疏松症(EOLO)研究中,脊椎骨折在人口流动的COPD的患病率为41%,和与慢性阻塞性肺病严重程度相关80年]。
病理生理学
病理生理证据支持流行病学观察和揭示了潜在的两个条件之间的关系。
在细胞水平上,骨改建计划由三个效果器:1)形成骨基质的成骨细胞,这是后来钙化;2)骨再吸收的破骨细胞;和3)协调骨重建的骨细胞。此外,三个监管途径控制成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用。
第一个涉及到这两个细胞之间的直接交互通过NF-κB配体的受体激活剂(RANKL)出席的表面成骨细胞及其受体排名pro-osteoclasts表面,使后者能够分化成激活破骨细胞。第二个途径涉及osteoprotegerin,一种由基质细胞和成骨细胞分泌的蛋白质。块级别和RANKL之间的交互,减少骨吸收。最后,Wnt /β-catenin监管途径下游的成骨细胞活化剂仍然知之甚少。
风险因素
已知的共享慢性阻塞性肺病和骨质疏松症的危险因素是相互关联的。吸烟和系统性炎症影响排名/ RANKL绑定,和维生素D缺乏刺激甲状旁腺素分泌,影响破骨细胞成熟等级/ RANKL通过其影响。最近的数据表明,目标Wnt炎性细胞因子也可以。维生素D也可以改善osteoprotegerin / RANKL的表达复杂,减少破骨细胞的形成。口服类固醇疗法影响骨骼内稳态通过增加的RANKL的表达,减少osteoprotegerin和抑制破骨细胞凋亡。性腺机能减退出现在慢性阻塞性肺病在骨质疏松症的发展也起到了很重要的作用:抑制雌激素水平下降的动作osteoprotegerin / RANKL复杂。
虽然吸烟和骨质疏松症之间的关系已经建立,研究不报告肺功能值(81年]。低水平的身体活动常见的慢性阻塞性肺病患者骨代谢产生负面影响,这一现象已经在绝经后的女性得到了明确的论证。缺乏维生素D对骨骼内稳态的负面影响已经建议:与慢性阻塞性肺病阶段频率增加,达到77%的非常严重的阶段根据Janssenset al。(82年]。更普遍的是,营养不良的负面影响,是另一种常见的发现在慢性阻塞性肺病。系统性炎症的有害影响的重要性,与慢性阻塞性肺病严重程度有关,之前一直强调[83年]:促炎细胞因子,如IL-1β,il - 6和TNF-α,可能促进骨吸收。有害口服类固醇疗法对骨代谢的影响一直被建立,和最近的底层机制的研究强调了口服类固醇疗法对骨吸收和骨形成受损。
治疗和预防
慢性阻塞性肺病患者的骨质疏松症的治疗和预防需要后备措施。除了戒烟,这是至关重要的,主要措施是呼吸康复:它已被证明在锻炼培训计划来提高骨密度。这些数据是缺乏在COPD患者中,虽然这样的项目的间接影响提高肌肉力量和平衡,并减少跌倒的风险。
补充钙和维生素D已被证明有效的降低骨折风险的影响为维生素D摄入量有关,只有当结合钙(84年]。最近的一些研究发现维生素D改善肌肉功能和姿势稳定,并有免疫调节作用。每天800国际单位的维生素D结合钙补充建议患者的t指数< 1和三个次要危险因素(BMI < 21公斤·m−2主动吸烟,慢性酒精滥用、年龄> 65岁,髋部骨折,肋骨骨折,更年期,久坐不动的生活方式和FEV1< 50%)或一个主要风险因素(系统性皮质类固醇治疗>每年3个月,以前的椎体压缩骨折)。二磷酸盐治疗没有专门评估COPD患者的骨质疏松症,虽然年代的研究mithet al。(85年)表明,它有一个有益的影响呼吸道疾病患者的t指数。慢性阻塞性肺病的实用性teriparatide等新的治疗方法还有待定义,而其作用治疗激素性骨质疏松症已经充分建立起来(86年]。
营养不良
定义
在慢性阻塞性肺病,病人通常认为是营养不良当他们的BMI是< 20公斤·m−2。营养不良降低了瘦体重(肌肉)。瘦体重可以评估双能吸光测定法(昂贵的设备),通过测量皮肤褶皱厚度(通常是不当的老年人)或通过生物电阻抗分析。后一种方法往往是首选在日常实践中。
三个营养不良资料可以确定在慢性阻塞性肺病:体重不足患者伴随的损耗的瘦体重(60%),患者体重正常的瘦体重(20%)和病人稳定的体重瘦体重的损耗(87年]。
的重要性考虑营养状况的预测能力,凸显了波德(BMI,气流阻塞,呼吸困难和运动能力)指数(88年考虑FEV]16分钟步行距离,呼吸困难,身体质量指数。
病理生理学
慢性阻塞性肺病是营养不良的后果能量摄入和消费之间的不平衡。摄入不足引起的呼吸困难造成的努力吃瘦素调节受损,一种激素,减少食物摄入量(89年]。能源消耗增加的原因尚不清楚,但包括呼吸,吸烟和药物治疗,包括茶碱和β-blockers。其他因素,如由于系统性炎症蛋白质分解代谢增加,雄激素缺乏和缺氧,似乎也参与其中。
患病率
COPD患病率取决于阶段和营养状况的定义使用。在慢性呼吸衰竭阶段,17%的患者有一个体重指数< 20公斤·m−2(90年]。在丹麦队列(91年),0 - 5%的黄金级0 - 2慢性阻塞性肺病患者体重指数< 18.5公斤·m−2与4级患者疾病的15 - 30%。在这项研究中,营养不良在女性比男性更为明显,无论慢性阻塞性肺病的阶段。
肥胖
很少有实际数据之间的联系肥胖和慢性阻塞性肺病。然而,一个肥胖(或至少超重)悖论似乎存在。肥胖不恶化的呼吸功能症状慢性阻塞性肺病(104年),它甚至有一个保护作用与死亡率(91年,105年),尽管这幅画不同的病态肥胖(体重指数> 40公斤·m−2)。Jordanet al。(106年)公布死亡人数显著增加由于受试者体重指数为呼吸道疾病> 40公斤·m−2(HR 5.78, 95%可信区间1.09 - -30.61)。肥胖病人,特别是慢性阻塞性肺病,应该追究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)和肥胖低通气综合征。
代谢综合征和糖尿病
慢性阻塞性肺病的代谢并发症是常见的并发症,即2型糖尿病和代谢综合征。
定义
糖尿病是由胰岛素分泌不足或影响。糖尿病的临床和实验室迹象polyuria-polydipsia综合症,血糖> 11.1更易·L−1或空腹血糖> 7更易·L−12 h,餐后血糖> 11.1更易·L−1与糖化血红蛋白≥6.5%。总结了代谢综合征的定义表2(109年]。
流行病学
慢性阻塞性肺病患者的糖尿病的患病率研究之间的差异:10.3%人口的2/3级慢性阻塞性肺病患者在康复中心根据Crisafulliet al。(4),12.6 - -14.5%的慢性阻塞性肺病各个时期人口根据Manninoet al。(110年),主动吸烟者根据风险增加12.2% Fearyet al。(111年根据C)和18.7%azzolaet al。(112年]。代谢综合征的患病率是22.5%的所有成绩根据Ghanassiaet al。(113年),53%为黄金二年级慢性阻塞性肺病,37%黄金三年级COPD和44% 4级COPD根据Watzet al。(114年]。在后者中,代谢综合征的存在与更高水平的系统性炎症的标志物,c反应蛋白和il - 6。
队列研究表明中度到重度慢性阻塞性肺病会增加糖尿病的风险(或1.4和1.5,分别)110年]。在有一大群人的女性,年代昂et al。(115年]表明,哮喘或慢性阻塞性肺病的存在与2型糖尿病的风险有关,这表明气道炎症导致糖尿病的病理生理学。相反,在我们组,相对患慢性阻塞性肺病的风险更高(HR 1.22)在糖尿病患者比非糖尿病(116年]。
死亡率
糖尿病也会影响预后的慢性阻塞性肺病(第一次住院时间和5年死亡率)(110年]。根据新兴风险因素协作(117年COPD-related死亡),人力资源为1.27相比,受试者没有糖尿病。B阿克尔et al。(118年]显示,血糖增加的1更易·L−1死亡的风险增加15%。Parrapilet al。(119年]证实死亡的风险增加(或1.93)和住院时间10.3%糖尿病患者住院的COPD恶化。
病理生理学
系统性炎症(标记,如c反应蛋白升高,TNF-α和il - 6)在慢性阻塞性肺病的发展中起着重要的作用,胰岛素抵抗的发展。吸烟是导致炎症,这可能解释报告的数据earyet al。(111年)和M安森et al。(120年]:吸烟者有一个双重的患糖尿病的风险比不吸烟者高。
最近的文献证明了吸烟和肥胖之间复杂的关系在并发症的发展,涉及一种酶级联,起源于脂肪组织被认为是网站生产的细胞因子(TNF-α,il - 6,等而脂联素减少肥胖症增加。这增加胰岛素抵抗,循环自由基和氧化压力,加剧了最初的肺部炎症。脂肪组织刺激由组织缺氧,吸烟和支气管阻塞的程度(121年- - - - - -124年]。炎症标记物的高度(TNF-α,il - 6 c反应蛋白,等)和体重关系非常密切。代谢综合征也与促炎和凝血状态(123年]。
机制
糖尿病和代谢综合征导致的肺后果有点限制模式,FEV明显较低1比非糖尿病和FVC值,即使调整了年龄、性别、体重指数、吸烟情况、糖尿病持续时间和糖化血红蛋白水平(125年- - - - - -128年]。两个亚洲群组研究,包括> 7000名患者,研究代谢综合征,表明气道阻塞和中央肥胖之间的联系(129年,130年]。l某人et al。(128年]还发现很强的相关性之间的代谢综合征和肺功能受损,尤其是强大的主动吸烟者或前吸烟者。腹部肥胖有主导作用,皮下和腹腔脂肪组织与循环水平的il - 6和TNF-α,尽管与脂联素水平负相关,中扮演重要角色的胰岛素敏感性。肺容量限制的机制可能包括腹部肥胖,减少肺弹性通过non-enzymatic组织蛋白质的糖基化,吸气肌肉力量的损失和/或膈妥协由于糖尿病神经病变。事后剖析系列也显示弥漫性肺泡膜的增厚和小叶中心的肺气肿131年]。
治疗的影响
的角色是什么在胰岛素抵抗中使用的各种治疗慢性阻塞性肺病?β的作用2受体激动剂和口服类固醇疗法已被证明132年]。年代uissaet al。(133年]证实大剂量吸入糖皮质激素是开发或穷人的危险因素控制糖尿病。
当二甲双胍可以用于慢性阻塞性肺病?二甲双胍通常是肾功能衰竭的禁忌症,充血性心力衰竭、急性或慢性代谢性酸中毒,肝功能不全和条件,可能会导致组织缺氧,如呼吸衰竭。年龄> 80岁、酒精滥用和伴随的肾毒性药物治疗相对禁忌症。他们与乳酸酸中毒的风险134年]。二甲双胍也应该停止在有风险的情况下急性肾功能衰竭,如血管内造影剂(3天)停止在放射学研究中,败血症,肝炎或胃肠道障碍涉及腹泻和呕吐,或急性缺氧,如在急性心脏或呼吸衰竭或围手术期135年,136年]。然而,有一些争论在文献中二甲双胍的因果关系和禁忌症。一些作者也表明它是定期管理病人两个或三个风险因素(137年,138年]。Rachmaniet al。(139年),他的研究包括了∼40每组的三年级慢性阻塞性肺病患者,得出同样的结论,没有有害的后果。已有一些报道乳酸酸中毒的发作,慢性阻塞性肺病史上被引用或作为一个危险因素,但没有报告严重的慢性阻塞性肺病(140年,141年)和急性发作的原因是由急性肾功能衰竭、心原性或脓毒性休克和肝功能不全。年代凯尔和H阿维(142年回顾了乳酸酸中毒的48例,发生在2型糖尿病患者(共149)和寻找诱发因素:慢性阻塞性肺病没有提到。因此看来,除非出现呼吸衰竭,慢性阻塞性肺病不是二甲双胍治疗的禁忌症。
至于使用他汀类药物治疗与代谢综合征相关dyslipidaemia,他们可能有抗炎、抗氧化和免疫调节作用[143年]。他们也可能有影响在慢性阻塞性肺病肺动脉高压(144年,145年]。治疗高血压或心力衰竭患者的糖尿病(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂和cardioselectiveβ-blockers)可以减少慢性阻塞性肺病急性加重和死亡率通过抗炎效应和延迟肺动脉高血压发病(144年- - - - - -146年]。
睡眠障碍
流行病学
受损的睡眠质量是常见的慢性阻塞性肺病。首次证明了在摄取相关的研究中,有或没有睡眠研究。根据Cormicket al。(147年50),人口严重慢性阻塞性肺病患者,36%抱怨入睡困难,42%的non-restorative睡眠和76%的每晚超过两个长时间的清醒,而28%的人使用安眠药。睡眠研究证实,总睡眠时间,总睡眠时间和non-rapid眼球运动(REM)睡眠时间减少,睡眠潜伏期、微觉醒和睡眠状态更改数量增加。根据K链接et al。(148年图森TESOAD), 35.9%的患者(慢性肺疾病的流行病学研究)与气道阻塞队列睡眠障碍,基于问卷调查数据。风险因素是呼吸道症状,女性,年龄增加和肥胖。Dodgeet al。(149年)显示,60%的患者,睡眠障碍坚持两个评估之间相隔7年的时间间隔进行相同的人口,与睡眠障碍的发生率增加了呼吸道症状和年龄超过45岁。
睡眠质量受损似乎更常见于严重慢性阻塞性肺病患者。睡眠心脏健康的分析研究[150年],它专注于中度COPD患者,没有发现睡眠质量或结构明显受损没有群,而K拉赫曼和同事(151年,152年)证实了C的数据ormicket al。(147年在严重的慢性阻塞性肺病。最近,Valipouret al。(153年]发现睡眠质量受损,根据问卷数据(睡眠障碍问卷:难以入睡或难以维持睡眠(p < 0.001),睡眠问题像焦虑和抑郁障碍(p < 0.035))和呼吸障碍评估(减少总睡眠时间:4.7与5.5 h (p < 0.05);睡眠功效:75%与82% (p < 0.01);快速眼动睡眠的比例:14%与17% (p < 0.05))相比,中度COPD患者52至52控制。根据Budhirajaet al。(154年),慢性阻塞性肺病是失眠的一个危险因素,优势比为1.9 (95% CI 1.5 - -2.5;相对于人口控制p < 0.001)。
然而,日间极度嗜睡不是广泛:19.5%患者根据K阻塞性气道疾病链接et al。(148年),没有明显不同于患者气道阻塞,但在那些经常打鼾更频繁;而Valipouret al。(153年)发现,慢性阻塞性肺病患者的嗜睡评分和控制没有显著差异。
机制
有多种原因,低质量的睡眠。一种假设是膨胀,增加了工作的呼吸,强当躺下(152年,155年支持的),这是改善睡眠的患者进行肺减容手术(156年]。呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽和咳痰)可引起兴奋。没有共识在夜间缺氧的角色,但似乎没有睡眠质量之间的相关性(总睡眠时间和睡眠功效)和夜间动脉氧饱和度(152年,156年,157年]。
根据LoCocoet al。(158年),基于访谈数据,三分之一的COPD患者不宁腿综合症和62%的患者抱怨睡眠障碍:周期性肢动综合症会引起这种现象。焦虑和反应性抑郁是常见的慢性阻塞性肺病患者,造成睡眠障碍。
疼痛可以干扰睡眠起始或病人在夜间醒来:25.7%的患者报告疼痛匹兹堡问卷研究年代charfet al。(159年]。最后,群的存在加剧了慢性阻塞性肺病患者的睡眠障碍(150年]。
治疗的影响
专门夜间氧疗法尚未验证在前瞻性研究160年,161年]。长效吸入支气管扩张剂(不影响睡眠质量162年,163年]。indacaterol研究表明,它能减少夜间醒来由于呼吸困难,与安慰剂相比,比较器(tiotropium和氟替卡松加沙美特罗)(164年,165年]。从W荟萃分析ijkstraet al。(166年)认为,长期无创通气(NIV)并不能提高睡眠质量稳定严重的慢性阻塞性肺病。然而,C利尼et al。(167年)和McEvoyet al。(168年]发现和合结合氧疗法略有改善患者的睡眠严重的慢性阻塞性肺病hypercapnic相比,氧疗法孤独。根据Crisafulliet al。(169年),平均体积保证压力支持固定一样有效和舒适通风,改善睡眠质量。
睡眠质量差的主要后果是降低生活质量170年,171年焦虑和抑郁),恶化,控制使用安眠药,可以是有害的。
慢性阻塞性肺病患者失眠的治疗包括限制所花费的时间在床上,刺激控制,放松和认知行为疗法172年]。短期安眠药可以考虑,但不是未经治疗的患者伴随的群或慢性hypercapnic呼吸衰竭,或在急性加重(173年,174年]。
群和慢性阻塞性肺病
重要的是要考虑群的共存和慢性阻塞性肺病的可能性,考虑到后果。群没有更普遍比一般人群慢性阻塞性肺病。根据年代安德斯et al。(151年)> 40岁的人群的睡眠心脏健康研究对象、22.3%的阻塞性呼吸道疾病患者有呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI) > 10与其他的28.9% (p < 0.0001)和14%与18.6%有你好> 15 (p < 0.0002)。根据Bednareket al。(175年莫妮卡II),(跨国监测趋势和决定因素在心血管疾病)的研究中,人口群在COPD的患病率和COPD-free人口没有显著差异:11.1%与17%,分别有一个你好> 10(不重要)和8.3%与12.2%,分别有一个你好> 15。
群的风险因素在慢性阻塞性肺病病人是一样的。群应怀疑存在典型的夜间临床症状(打鼾、呼吸暂停注意到合作伙伴,睡眠不好,等)和白天的迹象(non-restorative睡觉,头痛在觉醒,日间极度嗜睡),以及气体交换障碍或肺动脉高压解释为肺功能和血气不足的测试结果。诊断可以确认使用3型便携式监测设备,多导睡眠图很少是必要的。OSAS-COPD组合具有重要影响:降低睡眠质量,增加夜间低氧血和夜间稀释176年,177年),更频繁的白天血碳酸过多症(176年)、肺动脉高血压和更频繁的右心衰在慢性阻塞性肺病患者比没有群或没有COPD的患者群176年,177年),被医院录取一个恶化的风险更高(178年),和系统性炎症和氧化应激的风险更高,与添加剂或协同效应发挥作用在心血管并发症(179年]。最后,死亡的风险增加(178年,180年]。持续气道正压(CPAP)是标准的治疗群。它是有效的和改善预后(图3)[178年,180年]。
![图3。](https://err.ersjournals.com/content/errev/22/130/454/F3.medium.gif)
比较的)生存和b) exacerbation-free生存在三个群体:慢性阻塞性肺疾病(COPD);慢性阻塞性肺病与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)用持续正压通气(CPAP)治疗;并与群不是用CPAP治疗慢性阻塞性肺病。从[复制178年与出版商的许可)。
氧气疗法有时给除了CPAP当夜间低氧血持续(< 90%)或当通常的标准制定长期氧疗法(h / > 16 ~ 24 h)得到满足(181年]。你们可以立即使用,根据白天或夜间肺换气不足的严重性,可能后来转向CPAP或日后如果夜间肺换气不足在CPAP疗法(快速眼动睡眠期间)仍然存在。研究需要优化治疗策略。
贫血
流行病学
贫血是由血红蛋白浓度的定义< 13 g·dL−1男性和12 g·dL−1女性(182年]。贫血最近被确认为一种慢性阻塞性肺病的发病率。polycythaemia Hypoxaemic吸烟者会将展览,但研究报告血液学的值表明,贫血比polycythaemia更为常见,患病率从12.3%到23%不等的贫血和6%的polycythaemia [183年- - - - - -185年]。
贫血和系统性炎症
慢性阻塞性肺病是一种系统性炎症疾病中il - 1、il - 6和TNF-α发挥作用。许多其他慢性疾病与全身炎症与贫血有关,比如癌症和结缔组织疾病。海拔il - 1、il - 6和TNF-α有害影响红细胞生成,还发现在这些疾病186年]。然而,尽管一些作者已经证明之间的关联的存在贫血和慢性阻塞性肺病患者c反应蛋白等炎症标记物(187年,188年),目前还没有直接的证据作用COPD-related炎症的贫血。
的混杂因素
有许多混杂因素与慢性阻塞性肺病,如年龄、营养不良和心血管疾病,也可以负责贫血。营养不良可以与铁、叶酸或维生素B12缺乏症,所有这些会导致贫血。贫血也频繁的心力衰竭患者的发病率,患病率为15% (189年- - - - - -192年]。这是由于慢性炎症和心脏病有关,以及肾素血管紧张素系统激活导致某种程度的稀释过程中(192年]。
因此,有许多的混杂因素,贫血的发展非常重要。建议屏幕在贫血的慢性阻塞性肺病患者。
在慢性阻塞性肺病贫血的影响
很少有研究关注的后果在COPD患者贫血。Krishnanet al。(193年)表明,贫血与降低COPD患者的生活质量。
C投票选出et al。(183年)研究了683名慢性阻塞性肺病患者,其中有116人血红蛋白浓度< 13 g·dL−1。他们在贫血患者表现出显著差异,独立于年龄,FEV1,其他并发症和BMI。他们的呼吸困难得分普遍较高。他们的运动能力较低,表明短6分钟步行距离。最后,贫血的慢性阻塞性肺病患者的存活率显著降低。
这同样适用于慢性阻塞性呼吸衰竭患者。Chambellanet al。(184年]研究了一群2524氧依赖性的慢性阻塞性肺病患者。他们表明,贫血是一个独立的负面预测率和累计住院时间和接受氧气治疗慢性阻塞性肺病患者的生存。
贫血因此对慢性阻塞性肺病患者的预后有负面影响。它还会干扰他们的治疗,因为患者呼吸恢复被破坏的运动能力下降。贫血的治疗因此似乎可能改善慢性阻塞性肺病的临床管理的目标。
肺纤维化
吸烟是一种常见的肺纤维化和慢性阻塞性肺病的危险因素。2416年一群烟民,肺间质病变被发现在8%的情况下,高分辨率计算机断层扫描(196年]。因此,间质性肺疾病的吸烟者的比例人口不是微不足道的,它可以与COPD有关,这是一个频繁的疾病在同一人口。事实上,合并肺纤维化和肺气肿(CPFE)是一种临床综合症目前描述。
肺功能测试
这个实体有特定的患者肺功能测试。那里的特点是相对正常的肺量测定法和肺容积的设置严重受损的气体交换。正常的肺容积的逆效应解释为限制在肺气肿肺纤维化和恶性通货膨胀。正常的肺量测定法是继发于支气管阻塞的协会和崩溃肺气肿,支气管旁纤维化负气道牵引。同时,减少血管表面在肺气肿和肺泡膜增厚由于纤维化合并来减少气体交换。这个交换气体减排解释说,CPFE综合征的特点是低血氧症患者严重的气喘吁吁,。
电脑断层扫描
CPFE综合症电脑断层扫描的特点是上层叶肺气肿和下叶肺纤维化。大泡的,paraseptal上层叶和小叶中心部分的肺气肿是最常见的异常。下叶、蜂窝网状intralobular混浊和牵引支气管扩张是最频繁的发现。特发性肺纤维化(IPF)和非特异性间质性肺炎肺纤维化的主要病理报告模式(197年]。
并存病和慢性阻塞性肺病恶化
在ECLIPSE(评价慢性阻塞性肺病纵向识别预测代理端点)队列,作者对2164名临床稳定的慢性阻塞性肺病患者。他们表明,严重的支气管阻塞是不足以解释慢性阻塞性肺病急性加重(200年]。
为了更好地描述慢性阻塞性肺病患者表型,Burgelet al。(201年使用集群分析。他们定义两个频繁发作的慢性阻塞性肺病患者团体。第一组有严重阻塞性综合症。第二组有一个中度阻塞性症状而且并发症。因此,这项研究表明,有一个真正的并发症之间的关系和加剧。
慢性阻塞性肺病急性加重对并发症的影响
我们综述表明,系统性炎症慢性阻塞性肺病生理病理学的并发症是非常重要的。一些研究表明,这种炎症增加与海拔氧化应激在慢性阻塞性肺病急性加重,血浆纤维蛋白原和血清il - 6水平(202年,203年),这表明慢性阻塞性肺病急性加重会增加并发症。
事实上,一些研究表明,可以增加加重冠心病。分析数据后从25 857名慢性阻塞性肺病患者在两年的时间里,Donaldsonet al。(204年)发现,心肌梗死的风险增加2.27倍,在发病后5天一个恶化,定义为类固醇或抗生素的使用。
然而,加重营养不良会影响骨质疏松症和慢性阻塞性肺病的患者。Kiyokawaet al。(205年]随访42对那些发作的病人记录和胸椎骨骨密度测量使用胸部计算机断层扫描。通过这种方式,他们表明,慢性阻塞性肺病急性加重是独立与骨质疏松相关进展。
急性加重的慢性阻塞性肺病是伴随着一个受损的能量平衡由于减少饮食摄入量,增加能量消耗。它有一个负面结果病人的营养状况经过反复发作(206年]。
慢性阻塞性肺病并发症影响加重
静脉血栓栓塞的作用导致慢性阻塞性肺病恶化不是众所周知,必须寻求结束怀疑。其他并发症影响外观恶化。在回顾事后剖析分析早期死亡的病人在慢性阻塞性肺病急性加重,作者表明,心脏衰竭和肺栓塞是导致死亡的主要原因207年]。
其他并发症的联系不太明显的慢性阻塞性肺病恶化的方法也被研究过。事实上,焦虑被发现后与复发风险增加有关的恶化(208年和再入院209年]。恶化抑郁症的作用是不太清楚但具有预后价值因为它扩展了住院时间(69年,210年]。同样,代谢综合征在恶化的影响。根据Kupeliet al。(211年),代谢综合征患者有更多的发作在18个月期间(2.4与0.68,p < 0.001)。在慢性阻塞性肺病恶化,高血糖症与长期住院或死亡的风险高于正常的血糖水平。
结论
在本文我们表明,慢性阻塞性肺病是经常与其他疾病相关联。有一致的证据表明,这些并发症有更大负面影响COPD患者的生活质量,恶化和死亡率。因此,诊断和管理对慢性阻塞性肺病患者并发症是一个重要的挑战。因此,慢性阻塞性肺病指南考虑这些并发症。事实上,修订后的黄金文档包括一章给简单建议临床医生管理COPD患者和并发症。在这些指导方针,与慢性阻塞性肺病相关疾病应根据通常的评估和治疗指南,因为没有证据表明并发症应区别对待的慢性阻塞性肺病(黄金)。但它并不总是很容易诊断共存疾病。实际上,这些可无症状或症状可能不是特定的COPD病人。因此,系统的并发症的研究似乎是感兴趣的。BMI,规模,心电图和胸片是容易获得在医疗实践中,应该经常用来评估慢性阻塞性肺病患者。 Transthoracic echocardiography, bone mineral density assessment and computed tomography should be also performed for clinically significant COPD or when other risk factors are associated.
确认
我们在本文的准备协助HealthExperts SA和矩阵顾问(巴黎,法国)。
脚注
支持声明:这项研究是支持的诺华制药公司(法国巴黎)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本err.ersjournals.com
出处:提交文章,同行评议。
- 收到了2012年12月28日。
- 接受2013年2月22日。
- ©2013人队
犯错的文章都是开放和分布式的条件下188滚球软件创作共用署名非商业性3.0许可证。
引用
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