摘要
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病,其特征是肺血管阻力进行性增加,导致右心衰和过早死亡。在过去的二十年中,对PAH发病机制的更好理解导致了几种靶向治疗的批准,这些治疗改善了患者的临床和血流动力学状态,提高了生活质量和生存率。对近期PAH队列生存数据的分析存在偏差,因为纳入了PAH诊断数月或数年后的流行患者(“幸存者”),这些患者比招募时诊断的相应事件患者预后更好。对最近多中心事件队列的批判性分析表明,在当前的管理时代,生存率有所提高。然而,特发性多环芳烃仍然是一种严重的疾病,预后仍然很差。现代生存数据也强调了肺移植在符合条件的多环芳烃患者中的相关性,这些患者难以接受目前最佳标准的医疗护理。
肺动脉高压(PH)包括一组由静息平均肺动脉压(P巴勒斯坦权力机构)≥25 mmHg,经有创血流动力学测量证实[1].PH有五种不同的类别,根据病理生理特征、对治疗的预期反应和预后分组[1,2].第一类是肺动脉高压,指的是一种临床症状,其特征是发现毛细血管前PH值(即。肺毛细血管楔压(P物理化学加工)≤15 mmHg)右心导管。多环芳烃可能是特发性的、遗传性的、由接触药物或毒素引起的,也可能是结缔组织疾病、艾滋病毒感染、先天性心脏病或门脉高压等不同疾病的后果。第2组是指与慢性升高相关的PH值P物理化学加工(即。>15 mmHg),因为左心脏疾病。由于慢性阻塞性或限制性低氧血症肺病而发生PH的患者,以及生活在高海拔地区的患者,属于分类系统的第3组。第4组代表慢性血栓栓塞性PH,第5组包括PH不明确和/或多因素潜在机制的患者。
多环芳烃是一种罕见的疾病,估计每百万人中有15-50例[3.,4].多环芳烃的病理生理特征包括内皮细胞功能障碍、内皮和肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管收缩和肺纤维化原位血栓形成,导致肺血管阻力持续增加[1,5].多环芳烃药物治疗有两个主要组成部分。“常规疗法”包括口服抗凝剂、利尿剂和吸氧,以及帮助缓解症状的一般措施。在过去的20年里,我们也见证了许多“靶向疗法”的成功发展,这些疗法通过作用于前列环素、内皮素和一氧化氮途径来不同程度地调节内皮功能障碍[1,6].的确,前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂类治疗的出现与PAH患者预后的改善有关[7].然而,治愈这种疾病的方法仍然难以捉摸,仍然迫切需要更有效的治疗方法[8].
多环芳烃在法国的流行病学
对于PH分类系统中第1组(PAH)的患者,法国国家肺动脉高压登记处的数据证实,特发性PAH (IPAH)的患病率为每100万人中6例,与PAH相关原因的患病率为每100万人中15例[3.].在2002年至2003年的1年时间里,研究人员在法国确定了674名确诊的PAH患者。特发性、家族性、厌食症、结缔组织疾病(大多数病例由系统性硬化症引起)、先天性心脏病、门脉高压和hiv相关PAH病例分别占PAH人群的39.2%、3.9%、9.5、15.3%、11.3、10.4和6.2% [3.].总体上证实了女性明显的优势,与男性相比,女性确诊特发性和遗传性多环芳烃的频率是男性的两倍[1,3.].在女性中,与厌食素暴露相关或与自身免疫性疾病(系统性硬化症、系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病)相关的多环芳烃比例更高[1,3.].虽然大多数多环芳烃病例是在生命的第三到50岁之间被诊断出来的,但这种疾病影响到所有年龄组[1,3.].在家族性多环芳烃(PAH)中已显示出遗传预期现象(即在后代中较年轻的年龄确诊多环芳烃),在儿童和年轻人中发生病例的风险增加[9].
多环芳烃的临床表现是非特异性的,但呈进行性,大多数患者表现为恶化的呼吸困难,这通常被归因于其他更常见的心肺疾病[1,3.].因此,诊断延迟是常见的,75%的患者在确诊前报告了纽约心脏协会功能类(NYHA-FC) III或IV症状[3.].为了及早诊断多环芳烃,许多专科中心已为高危病人设立了筛检计划(如。系统性硬化症)[10].此外,法国罕见病计划(罕见病战略)的建立促成了一个国家转诊中心的建立(肺炎服务局,Hôpital Bicêtre,公共援助中心Hôpitaux de Paris, Université Paris- sud, Le Kremlin-Bicêtre,法国),20多个主管区域中心与该中心有联系[11].这一战略提高了全国对这一疾病的认识,使全国各地的病人更容易被发现,并根据国际准则转到专门中心进行最佳管理。然而,值得注意的是,法国登记处最初公布的数据强调了在确诊前的显著延迟,例如从出现症状到通过右心导管确诊多环芳烃的间隔平均为27个月。此外,法国不同地区的患病率也有很大差异,尽管人口相对同质,但每100万居民中有5至25例。这表明,在许多情况下,这种疾病仍然未被发现,或者这些被诊断患有多环芳烃的人仍然没有及时转到专门的中心[3.].
根据美国国立卫生研究院注册的ipah的自然史
美国PH登记处于20世纪80年代初在美国国立卫生研究院(NIH;美国麻萨诸塞州贝塞斯达)[12,13].来自这一资源的数据,通常简称为“NIH登记处”,不仅突出了这种孤儿病在北美的负担,而且还提供了在引入靶向治疗之前关于其自然史的重要信息[13].根据最新的分类系统,我们收集了美国各专业中心诊断为“原发性”PAH的患者的临床信息和结果数据,现在被称为特发性或家族性PAH [2].在全国范围内确定的187例患者中,大多数被认为是偶发病例,基于他们被纳入的事实是在初步诊断为右心导管之后[12,13].其余36%的患者被认为是流行病例(或“幸存者”),因为诊断是在建立登记之前做出的。正如随后法国登记数据所强调的那样,事件病例和流行病例之间的这种区别很重要,因为多环芳烃事件人群的存活率低于相应的流行人群。这是由这样一个事实来解释的:在流行人群中,与幸存患者同时被诊断出病情最严重的患者(即。登记在案的幸存者)的早期死亡率预计会很高。随着时间的推移,这一高死亡率随后趋于稳定,并将与相应的意外人群存活率(如登记的人群)进行比较,因为后者将包括患有严重疾病和早期死亡风险增加的患者。这种偏见现在已得到充分认识,并强调了在分析生存数据时分别研究偶发病例和流行病例的重要性。事实上,在NIH的登记中,IPAH患者的总生存期为2.8年,但与流行病例(2.6年)相比,IPAH患者的总生存期较短与分别为3.2年)[13].
NIH注册的重要性在于,它首次允许对相当大的PAH患者队列进行系统评估,并有助于确定仅在上述“常规”疗法的背景下,临床、功能和血流动力学特征对结果的影响[13].最重要的发现之一是基线血流动力学参数对结果的关键影响。使用来自登记处的数据,“NIH方程”被设计用于根据右心房压的右心导管基线值预测患者的生存概率(P类风湿性关节炎),是指P巴勒斯坦权力机构心脏指数[13].该方程已被广泛用作随后发表的多环芳烃生存研究的比较器[14- - - - - -16].然而,来自这些比较研究的研究人员忽略了NIH登记主要由事件患者组成的事实。因此,NIH方程的应用可能不太有用,因为涉及到流行病例丰富的队列(他们预计有更好的生存)。在涉及随机对照药物试验时,这一观察结果尤其相关,因为在考虑患者参与研究之前,临床稳定期和/或一线靶向药物治疗疗程延长(在联合治疗研究的背景下)通常是一个先决条件。
ipah患者在现代靶向治疗时代的预后改善:由注射。EPOPROSTENOL
多环芳烃治疗的第一个重大突破出现在20世纪90年代初[17].在一项涉及81名PH值与原发性(现特发性)或家族性PAH相对应的受试者的随机对照试验中,与常规治疗相比,持续静脉注射epoprostenol可改善临床、功能和血流动力学参数[8,17].生存优势也得到证实,对照组有8例死亡,而epoprostenol组无一例死亡。然而,有人认为这两组没有很好地匹配,因为本研究中的对照组可能有更严重的疾病,从研究登记时6分钟步行距离(6MWD)的较低值可以证明这一点。即便如此,美国和欧洲专家中心对连续患者队列的后续分析证实了epoprostenol治疗提供的生存优势[14,18].这些研究证实,接受该药物治疗的患者1年、3年和5年的中位生存率明显优于接受常规治疗的匹配历史对照或根据NIH方程估计的相应生存率。
Ipah生存和靶向治疗:来自随机对照试验的证据
21世纪的开始恰逢一系列特定多环芳烃疗法的成功临床开发。大量III期试验表明,内皮素受体拮抗剂、PDE-5和前列环素类似物治疗类别在不同病因的多环芳烃中应用时,可显著改善血流动力学、临床和功能[1,6,19].此外,有新的证据表明,当使用不同药物类别的连续治疗组合时,收益会增加,正在进行额外的调查,以评估“前期”方法[1,6,19].在这些治疗性研究中,患者的纳入标准自然倾向于主要关注那些在随机化后3-6个月内死亡风险较低的稳定疾病患者。此外,研究人员倾向于使用反映临床恶化时间的综合评分形式的不太可靠的恶化标记[1].事实上,唯一明确表明与靶向治疗相关的生存益处的研究是Simonneauet al。[20.],其中加入西地那非的效果(与安慰剂)到长期治疗的评估。然而,应该指出的是,G异形杀手et al。[19],该研究评估了所有已发表的随机对照试验,发现新型多环芳烃特异性疗法作为一个群体时可带来生存益处。
研究人员经常采用的另一种策略是比较在随机临床试验计划扩展阶段接受积极治疗的患者的1年、2年和3年生存率与使用NIH方程计算的估计生存率[3.,8].使用这种方法的研究人员通常报告了良好的患者预后,1年生存率≥90%,2-3年生存率为80%,与NIH方程估计的数据非常有利。然而,这些分析也存在很大的偏差,因为参与这些试验的患者通常是已知PAH的“流行”病例,通常临床稳定。因此,这些患者似乎具有极好的生存率,但这只是因为他们的估计生存率是基于一个主要使用PAH发病人群的结果数据得出的方程。
法语pah注册表
在流行人群中存在生存偏见的证明
法国多环芳烃登记的一个关键特征是明确区分了发病和流行患者群体,其管理方法与已公布的国家和国际指南相一致。在这方面,检查特发性、遗传性或因接触厌食素而发展的多环芳烃患者群体尤其具有信息量,因为在这些人群中,生存率通常不受合并症的影响[3.,21].在法国PAH登记中,354例患者被登记并随访了3年,对应于56例事件和298例流行病例。对这些独特且具有良好特征的当代人群的分析表明,事件患者表现出无可争议的更糟糕的总体结果,证实了流行PAH患者的生存偏倚[21,22].此外,这种生存偏差不仅在事件人群和流行人群进行比较时很明显;即使在流行人群中,一项四分位数分析发现,与长期诊断的患者相比,最近诊断为多环芳烃的患者病情更糟[22].
与NIH注册表相比,改善了患者的生存率,并开发了一个新的方程来预测21世纪接受治疗的事件人群的生存率
来自法国登记的事件队列的数据显示,与NIH方程预测的生存期相比,PAH患者的预后在现代管理时代有所改善[21].从登记中,确定了190例患者队列,对应于56例事件病例和134例流行患者,这些患者在研究入学前的3年内被诊断出来。只纳入这一部分流行人群的基本原理是尽可能避免流行病例固有的生存偏倚,特别是那些患有长期疾病的病例。因此,根据诊断到研究开始之间的延迟,对从诊断到诊断的生存估计进行了调整,这样患者仅从研究开始时开始被纳入生存分析。例如,一名患者在诊断后1年招募,并进一步随访了3年,被认为在12个月时进入风险集,并在36个月时被删减(即。进入研究后24个月)。这一严格定义的人群的1年、2年和3年生存率分别为82.9% (95% CI 72.4-95.0%)、67.1% (95% CI 57.1-78.8%)和58.2% (95% CI 49.0-69.3%),比NIH方程预测的生存率提高了10-15%。单因素分析显示,女性患者、NYHA-FC I和II症状患者、运动能力相对保留(通过6MWD评估)和心肺血流动力学指数(较低)的患者生存率提高P类风湿性关节炎以及较高的心脏指数)[21].有趣的是,与美国登记处的调查结果相反,平均P巴勒斯坦权力机构未显示具有预后相关性,这一观察结果支持更同时代人群的早期发现[18].
多变量分析发现,女性、更大的6MWD和心排血量是特发性、家族性或厌食症诱导的PAH发病患者生存的独立预测因素[21].这允许对该人群的生存进行建模,并生成一种新的风险预测方程,可以比现有的NIH等效方法更好地估计生存[22].然而,重要的是要强调,这个新的“法国”方程并不是设计用来作为临床研究的比较,而是强调不同多环芳烃亚组之间的可变死亡风险。
法国关于多环芳烃存活的研究中没有考虑到的一个重要因素是治疗对未来死亡风险评估的潜在影响。的确,报告慢性静脉注射epoprostenol治疗患者结果的研究证实,对治疗的反应与初始临床和血流动力学特征一样,是一个至关重要的预后因素[14,15].即便如此,当法国登记方程应用于四项随机对照试验及其相关扩展研究中纳入的PAH患者的前瞻性队列时,其有效性得到了证实,揭示了方程预测的生存率与观察到的生存率之间的良好一致性[23].此外,最近发表的一项德国研究的数据也同样表明,在现代管理时代,治疗反应转化为长期结果[24],证实了最近发表的指南中所强调的治疗靶点的相关性[1].
开发其他预后方程来估计pah患者的结果:芝加哥,苏格兰和揭示经验
从20世纪80年代初开始,原始的美国NIH方程被用于PAH患者的预测[12,13].然而,最近已经使用现代患者队列的数据开发了几个更新、更适用的模型,基本上使NIH方程过时了。肺动脉高压联系(PHC)登记收集了人口统计学和功能数据,并分析了在美国伊利诺伊州芝加哥一个单一中心接受治疗的当代PAH患者队列的生存[25].该注册表确定了NIH方程中使用的相同的血流动力学变量,基于类似的方法方法推导出特发性、家族性和厌食素诱导的PAH患者的新方程。然而,PHC注册的延长研究期包括PAH特异性治疗出现之前和之后的患者。因此,过去20年不断变化的治疗前景的现实可能已经潜在地影响了该研究的生存分析,因为在现代治疗时代招募的患者通常被认为具有更良好的预后[19].
French和PHC登记方程仅适用于特发性、家族性和厌食症诱导的PAH患者,而评估早期和长期肺动脉高压疾病管理登记(REVEAL)研究人员开发了一个包括世界卫生组织(WHO) I组PAH所有亚组患者的方程[26].由于REVEAL从更大的人群中收集数据,与法语和PHC PAH注册方程相比,由此产生的预测模型也包含了更多的变量。在新诊断的PAH患者中使用相关的22点REVEAL风险评分系统已被验证为帮助预测生存概率的有用工具[27].
由于担心在其他人群中导出的登记方程可能缺乏普遍性,英国的研究人员分析了基线人口统计学、功能状态和肺血流动力学,以开发一个多维风险评分,该评分将专门适用于英国的PAH患者[28].“苏格兰综合评分”(SCS)是通过对182例PAH发病患者使用基线死亡率预测指标来预测预后的工具。8分制评分系统采用6个基线变量(年龄、性别、病因、6MWD、P类风湿性关节炎和心排血量),将患者分为不同的预后组。在特发性和遗传性PAH患者的独立队列验证后,该算法的临床应用也得到了证实[28].有趣的是,SCS的预测准确性与PHC登记方程相当,可能高于法语登记[3.,25].
用于开发PHC注册表的队列之间的一个重要区别[25]和REVEAL [26]方程式和他们的法语[22]及英国[28]的问题是,在流行患者中,两个美国研究小组都没有对诊断和进入研究之间的时间延迟进行调整。因此,没有尝试在招募的流行患者中消除潜在的幸存者偏见,这一考虑可能会影响美国方程的性能。即便如此,REVEAL调查人员试图开发一种工具,可以适用于事件和普遍情况;在这方面,最近的分析表明REVEAL方程在偶发人群和流行人群中都表现良好[27].
结论
过去30年发表的关于IPAH的生存数据可能不可靠,因为分析往往主要集中在已知比事件人群有更好生存的流行人群。然而,最近对多中心队列进行了细致和严格评估的研究表明,与历史上的患者相比,IPAH患者的总体预后有所改善。使用来自这些特征良好的队列的不同基线患者变量,已经开发和验证了许多注册方程。未来的研究可能会越来越多地关注不同结局变量基线变化的预后相关性[24].尽管取得了这些重大进展,但多环芳烃的治愈仍然难以捉摸,患者的生存率仍然很低,这凸显了对新型治疗方案的迫切需求。因此,正如国际指南所强调的那样,患者应在专门的中心接受临床医生的管理,这些临床医生精通PAH患者的诊断、评估和随访,并熟悉其各种治疗的复杂性。同样重要的是要强调,即使最大限度的药物治疗也未能改善或表现出临床恶化的患者预后非常差,应常规评估肺移植[1].
脚注
出处
已提交文章,经同行评审。
有关编辑评论,请参阅171页.
本文的部分结果已于2011年2月25-26日在意大利米兰举行的第四届肺部罕见疾病和罕见药物国际会议上发表。
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- 收到了2012年5月20日。
- 接受2012年6月6日。
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