文摘
共济失调毛细血管扩张(t)是一种罕见的、进步的,多系统疾病,有大量复杂和多样的表现随年龄的变化而变化。t过早死亡患者死亡的主要原因是呼吸道疾病和癌症。呼吸系统症状包括免疫功能紊乱导致复发性上、下呼吸道感染;吞咽功能失调产生的愿望由于神经退行性赤字;低效的咳嗽;和间质性肺疾病/肺纤维化。营养不良是一个重大的疾病。增加辐射敏感度和增加患癌症的风险时应牢记请求放射性调查。积极主动监视下的肺部疾病和治疗这些不同方面的多学科专业知识经验的国家多学科国际诊所这个语句的基础在t肺部疾病的管理。给予神经管理是本文档的范围。
文摘
复杂呼吸道表现共济失调毛细管扩张需要定期、主动的多学科管理http://ow.ly/Solqe
介绍
共济失调毛细血管扩张(t) (Louis-Bar综合症;人类208900)是一种常染色体隐性疾病由基因突变引起的自动取款机(ataxia-telangiectasia突变)(11 q22.3)。这个基因表达无所不在地和编码蛋白激酶(ATM激酶)中起着关键作用的控制double-strand-break DNA修复。Orphanet注册中心估计的平均发病率在1/100 t 000名儿童(1]。最可靠的估计与t的人数,至少在英国,每百万(32),因此个人临床医生可能在治疗这种疾病经验有限。患者的患病率估计1/150 000年欧洲t [3]。生活在欧洲,410 t为免疫缺陷病人目前在欧洲社会上市注册表(4]。临床医生面对病人或家庭与儿童t将希望获得必要的经验,专业知识,建议和正在进行的研究,并做出适当的推荐。重要的是,病人和管理专业人员获得适当的专家意见和建议,这种罕见的疾病。
t是一个进步,多系统疾病,有大量复杂和多样的表现随年龄的变化而变化(表1)。
这个条件是非常变量的临床情况和肺的严重性,免疫和神经系统表现不同病人之间潜在的严重性相关突变和任何残余ATM激酶活性(5]。它最近建议名字t应该取代ATM综合症。ATM综合症是神经退行性疾病多系统参与由于缺乏或ATM蛋白水平降低和激酶活性6]。综合征的特点是存在运动障碍,如小脑性共济失调、肌张力障碍、舞蹈病和肌阵挛,与系统性异常如免疫缺陷、恶性肿瘤、oculocutaneous毛细管扩张和α-fetoprotein水平的增加。共济失调的疾病最常见的礼物在第三或第四年的生活。评价的重要的第一步应该α-fetoprotein测试幼儿出现共济失调。诊断应该证实了基因测试来确定突变和测量的产品自动取款机基因,蛋白激酶ATM。这个诊断测试可能仅在专业实验室可用。
t患者过早死亡,死亡的主要原因是呼吸道疾病和癌症。最小估计每年为白人患者死亡率是19.5/1000年龄在15 - 19年,据报道为非洲裔患者(高3倍7]。在两个t患者群,一个未来(中位年龄在死亡估计修改kaplan meier存活曲线)和一个回顾,平均生存时间分别为25年,19年。有一个广泛的死亡年龄。死亡交叉第25和第75百分位数前瞻性群组在18岁和28岁,14岁和28年回顾性队列。在这两个军团,寿命没有相关神经损伤的严重程度(8]。大型法国注册中心研究显示,患者的预后t没有改变自1954年以来,kaplan meier 20年存活率报告为53.4% (9]。
这篇文章的范围
本文探讨了t的呼吸系统方面,包括慢性和复发性感染;支气管扩张和间质性肺病(ILD);免疫缺陷与t;和愿望症状由于不配合的吞咽。共济失调的管理本身和发育迟缓是超出了本文的范围。
我们的目标是肺部疾病的表型进行分类,分析自然历史和描述当前最佳实践监测和治疗策略对肺部疾病的各个方面。没有随机对照试验对t的呼吸道并发症的治疗。本文作为共识声明总结现有的证据和最佳实践,旨在制定未来平移,流行病学和临床研究议程。因此,我们不能正式评估的证据使用等级(分级的建议评估、开发和评价)(http://taskforces.ersnet.org/about-task-forces/item/how-to-apply-for-ers-funding)。
方法
这个多学科欧洲呼吸协会(人)工作组包括范围广泛188bet官网地址的有经验的临床医生(呼吸道、传染病、免疫学、神经学和遗传学领域,物理治疗师和语言和语言治疗师)以及一个病人代表国家英国病人慈善t (l . Yarlett与t是一个年轻人的父母和t协会董事会主席)。本文档是由公司结合循证方法,可用和临床经验的项目组成员。然而,一个正式的等级没有执行的证据,因此,本文档不包含对临床实践的建议。这个语句的过程采用由专责小组所有成员同意。每个成员请求帧的重要临床问题管理t的肺部疾病。文献搜索是由美国Zinna基于框架的问题,涵盖了从2000年到2015年。此外,所选论文的引用进行进一步审查相关证据。手搜索t临床研究会议文摘书是由美国Zinna和j·巴特。出版物印刷的英语被选作进一步的检验。观察性研究(没有发布系统评价或随机对照试验)来自MEDLINE / PubMed、Embase,科克伦中央注册的对照试验,CINAHL(累积索引护理和盟军卫生文献)收集和Cochrane协作。 The scientific evidence relevant to the delegated subject area was reviewed. Results were discussed by all members of the task force. The final document was written by the chairs of the task force (J. Bhatt and P. Merkus). The draft manuscripts were reviewed by all task force members to ensure appropriateness and relevance, and the final document was accepted by all task force members.
表型t的呼吸道疾病
病因学、自然历史和体格检查
主要有三个公认的肺部疾病表型。1)免疫功能紊乱导致反复上下呼吸道感染(rti),这反过来又可以导致支气管扩张;2)肺部疾病与不正常的吞咽和低效的咳嗽由于神经退行性赤字,这就增加了风险的愿望,因此也可能导致或加重支气管扩张;和3)ILD /肺纤维化。
有很大的重叠,上面描述的初始表现症状表型。例如,长期或间断胸闷湿/潮湿的咳嗽可能是由于咳嗽清除气道分泌物障碍与困难,或感染相关的免疫缺陷,但也可能是由于愿望。相比之下,ILD通常与相关tachypnoea引起干咳,发出爆裂声,低氧血和手指泡吧没有病毒或细菌感染。
免疫缺陷
这是多因素疾病,减少循环T -和B细胞数量(胸腺输出减少,增加细胞凋亡所致)和异常淋巴细胞功能(受限制的抗原受体体验、B细胞异常类切换和干扰天真的B - T细胞内稳态)导致的临床表型(10,11]。抗体的可变严重性缺乏相关干扰天真的B - t细胞内稳态,可能因为减少B和t细胞生产与干扰V (D) J重组基因段,因此有限B和t细胞受体曲目。还有一个T-cell-dependent记忆b细胞数量的减少11]。最常见的体液免疫缺陷明显减少或缺乏血清IgA免疫球蛋白2,对疫苗的抗体反应受损12]。血清免疫球蛋白水平可以是正常的,即使一些免疫球蛋白减少子类,尽管古典t的一个子集(≤10%)患者将严重的早发性hypogammaglobulinaemia [13)和增加IgM水平(14]。患者t增加血清IgM课程水平表现出明显更严重的疾病(12]。患者免疫球蛋白2或免疫球蛋白4似乎缺乏rti的风险更高15]。古典t患者通常有两个删除突变导致总没有ATM激酶活性,而温和的表型患者至少有一个错义或剪切位点突变导致ATM与一些激酶活性的表达(见表现型和基因型相关部分)。变异患者t后发作的疾病,那么严重缺乏抗体(5,10,11]。
在t细胞免疫也可以影响:胸腺异常发展,缺乏Hassall小体和corticomedullary分化,受损的迟发过敏性反应或淋巴组织对有丝分裂原的反应和CD4淋巴细胞的数量减少16]。t细胞淋巴细胞减少是一个普遍观察到的实验室发现t的人,但其临床意义尚不清楚,事实上,一个t患者没有显示对古典机会性感染,例如卡式肺仍然知之甚少。
应对免疫工作
常规儿童免疫工作,包括减毒活病毒疫苗、诊断前通常会得到一个t和/或识别相关的免疫缺陷(12]。报告不良事件的患者t活疫苗是罕见的管理后,和大部分疫苗是很17]。
患者t能够使保护性抗体常规儿童(共轭)如白喉和破伤风疫苗,但应对23-valent肺炎球菌多糖疫苗(PPV)似乎是变量。Nowak- wegrzynet al。(12)报道,69%的患者显示保护性的抗体水平检测血清型PPV,而其他研究已经报道贫困这个免疫抗体反应(18,19]。免疫反应7价肺炎球菌结合疫苗(PCV)似乎是足够的,有两个——增加了7.5倍基线后免疫所有7种血清型(20.]。后续升压剂后与PPV PCV似乎增加响应PPV23抗体水平,尽管在基线上增加肺炎球菌抗体滴定度低(1.5 - 7倍的增长)t比对照组患者(9 - 34倍增加)19]。
灭活流感疫苗通常是给所有t患者及其家人联系;没有数据可以在减毒活疫苗鼻流感疫苗,但正如上面提到的其他减毒活疫苗病毒疫苗已经容忍患儿t [12]。这通常是向那些规定的免疫球蛋白替代疗法,甚至随着注射免疫球蛋白可能不包含特定的季节性流感病毒的抗原抗体(16]。水痘带状疱疹疫苗(带状疱疹)也已经提供给那些没有经历过水痘和多发地,那些不深刻的免疫力低下。接触后预防带状疱疹免疫球蛋白和阿昔洛韦通常被认为是在那些深刻的免疫抑制16]。人类乳头状瘤病毒疫苗是灭活疫苗,基于理论与t对女孩来说尤为重要的明显异常反应乳头瘤病毒引起的皮肤疣,和一般倾向恶性疾病包括癌。卡介苗疫苗并不是经常使用,但是可以考虑用于患者的风险增加结核病接触(取决于地理区域和父母从tuberculosis-endemic国家起源),除非有深刻的t细胞淋巴细胞减少症(21]。
实验室异常与临床感染
Nowak- wegrzynet al。(12没有发现rti的频率之间的相关性和缺乏免疫球蛋白,IgA免疫球蛋白的子类。
类型的感染
一些回顾性病例系列(包括(8、15、20、22)发表和未发表的(s . Zielen变态反应学部门,肺病学和囊性纤维化,儿童医院,歌德大学Theodor-Stern Kai,法兰克福/主要,德国;个人通信))显示高患病率的复发和慢性上下RTI,后者随着年龄的增长而变得越来越普遍。复发性感染的定义做了这些报告不同,如。5个或5个以上呼吸道症状复发性呼吸道感染(肺炎)以外的每年一年或一个集肺炎(23)或三个以上呼吸道感染/冬季需要抗生素或严重/非典型响应一个感染(10]。初步结果从一个小前瞻性研究发现高度显著差异的儿童t(中值(范围)11(2-25)年)和年龄组在症状评分,集,天症状和错过了天的幼儿园,学校或工作。然而,严重的感染住院在流行出奇的低,但长期病毒感染后咳嗽患者经常出现在t (s . Zielen;个人沟通)。
放射检查确诊的支气管扩张似乎建立了第一个十年的结束9,17,23]。支气管扩张的患病率从10%变化(17)到47% (23在这些系列)。工作组的成员的经验表明,积极的监测和积极的多学科治疗延迟发病或企稳支气管扩张。
微生物学t的肺部疾病
不是所有研究微生物感染的确认(9,10,12,22),即使这是可用的,样品的性质是获得异构(鼻咽吸入、咽喉拭子、咳嗽棉签、痰或支气管肺泡灌洗或血清学证实血液测试)(17,23,24]。孩子可以咳嗽和痰显微镜和文化产生痰(23),咳嗽咽拭子在那些不能24)通常是每一次访问太阳系时进行。nonexpectoring患者诱导痰或支气管肺泡灌洗(被入侵,是最后一招)有时需要麻烦的孩子呼吸道症状但阴性微生物结果(23]。
病毒
呼吸道感染是常见的在儿童早期t年(12,23]虽然重叠与正常老年性易受病毒感染早期很难梳理。可以检测出常见呼吸道病毒甚至在预定nonurgent诊所访问(24];然而在t病毒感染的作用和影响仍有待确定。
免疫缺陷的进展吗?
免疫系统中t可能是异常从出生。只有几个进步免疫缺陷患者的报告(25,26]。一个回顾性研究12)没有发现差异的患病率Ig不足。t患者不会出现频率增加或更严重的免疫异常随着年龄的增长,一般来说,对于大多数患者免疫缺陷的严重程度(包括临床血液和免疫标记(11])似乎并没有显著恶化。如果在以后的生活中反复呼吸道感染存在,那么其他贡献的因素(如。咳嗽、吞咽困难、神经肌肉异常或潜在的肺部疾病)是一个更可能的解释(27]。
免疫替代和预防性抗生素治疗
没有进行安慰剂对照试验对预防性抗生素治疗或免疫替代疗法。
抗生素
rti影响患者生存和死亡的一个独立危险因素在t。有一个大变化的实践处方为t患者预防性使用抗生素。一个大型注册研究(9]表明抗生素预防(对封装细菌有效,如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)可能在疾病的早期阶段是有益的,但这是基于推断从其他免疫缺陷疾病。比例高(74%)的儿童t规定预防性抗生素(24在和non-evidence-based标准不一致。纵向随访研究(平均随访时间5年)发现,30(68%)的44个病人开始在早期预防性抗生素,目的是减少细菌性呼吸道感染的频率和严重程度(27]。的比例t患者有慢性呼吸道症状和慢性大环内酯物抗生素使用较低的病人在美国(12活着离开36 t患者和0 65 t患者继发于肺部疾病去世的);但是比较数据对于一个t患者没有慢性呼吸道症状没有可用的(17]。
没有根除的对照试验提供证据铜绿假单胞菌殖民/感染[24在t]。有趣和使用方法在囊性纤维化,口服环丙沙星和nebulised粘菌素似乎青睐的临床医生。在那些更高级的疾病,结合静脉antipseudomonal经常使用抗生素。
预防性抗生素治疗被认为是个体根据当呼吸道感染的负担高,但微生物耐药性和副作用应该始终牢记。
免疫球蛋白替代
决定开始搞笑替代治疗是临床理由在这些儿童反复呼吸道感染的历史和较低的特殊抗体反应尽管助推器免疫(16]。bpd患者血清免疫球蛋白浓度低年龄但保护性抗体反应严重或复发性感染的儿童疫苗,没有历史不需要替代疗法(12]。因此有宽变化替代治疗的病人的比例(表2)。
从美国的系列12)(范围)起始年龄的中位数注射。Ig治疗4(1.9 - -10.7)岁。复发性呼吸道感染减少频率,持续时间和严重程度(12,23)和所有的孩子注射。Ig增加他们的总体幸福23]。补充Ig政府在个人与t降低用力肺活量(FVC) %预测。这种联系可能是由于更大的频率rti在那些患有更严重的免疫缺陷,因此占肺功能较低。这是一个明显的偏见更严重的病人治疗注射。搞笑(28的情况),也由N系列oordzij等。(13),其中包括t hyper-IgM和严重免疫缺陷患者。这些发现表明,组织的识别可能的风险降低肺功能可能有助于在t直接关心和改善临床结果。如果搞笑疗法被认为是最中心的管理皮下搞笑,这是目前推荐严重immundeficiencies [29日- - - - - -31日]。
间质性肺病
ILD 25(25.8%)出现在97 t患者有慢性呼吸道症状或肺部疾病列为死因(32]。这些患者感染过程的证据前开始的肺病。他们中的许多人先前治疗癌症。的发病年龄平均(范围)ILD 17.5(9-28)年。ILD的体征和症状前影像学证据是干咳21 25例,呼吸困难在12个25例,发热25例中的11个。所有10个患者咳嗽> 1个月的持续时间、呼吸困难、发热和听诊的异常变化对胸片间隙的变化。没有持久的临床改善后抗生素治疗。ILD可能出现即使没有明显的免疫缺陷。t的组织学模式ILD并不适合一个特定的美国胸科学会/人类别在特发性间质性肺炎,ILD和可能代表一个独特的阶层。t ILD的组织学是独特的,这是唯一的特点是肺纤维化和慢性炎症与淋巴细胞或lymphohistiocytic细胞非典型上皮和间质细胞的存在和大型深染和pleiomorphic细胞核。 Bronchoalveolar lavage fluid contains >70% lymphocytes, 20% macrophages, <5% neutrophils and no eosinophils or neoplastic cells [32]。糖皮质激素的反应是稍后讨论(32]。
临床检查通常不会导致ILD的诊断,为非特异性的症状和体征。限制性肺疾病的肺功能测试可能表明存在一个间隙的过程。一个胸部x光扫描(图1)通常被认为是合理的对任何一个t患者肺部症状不汇充分有力的治疗后感染,因为不成像的后果远远低于任何担心,病人可能会从这个剂量的辐照组织损伤。同样,即使是高分辨率计算机断层扫描(CT) (图2)通常被认为是合理的(尽管磁共振成像(MRI)可能成为技术选择,稍后讨论)作为肺活检证实ILD的诊断。然而,诊断过程如肺活检的好处应该权衡风险与麻醉和手术在诊断和治疗辐射(参见后面的一节)。
ILD的病因学和发病机理和t患者的肺纤维化是未知的。各种潜在的触发/贡献者包括非典型或病毒感染和慢性愿望,以及免疫缺陷本身的影响(ILD在免疫缺陷描述,尽管更典型的滤泡bronchiolitis-lymphoid间质性肺炎图)可能起到了重要的作用。在最大的系列报道(32)之间不存在相关性ILD和异常搞笑水平的发展。这些患者给予化疗似乎有不同的类型与肺纤维化ILD支配。
只有用全身糖皮质激素治疗在疾病的早期临床和影像学的进步。19岁的患者25 ILD在24个月内死于疾病发作。没有病人开始全身糖皮质激素治疗> 1年发生之后间隙变化还活着的时候,虽然五个病人早期与糖皮质激素还活着时的评估。因此,高度怀疑是保证这样ILD患者可以早期和积极治疗。用糖皮质激素治疗的好处需要权衡与潜在的副作用包括诱发或加重糖尿病或骨质疏松症。后者可能是继发于早期营养不良和监禁轮椅。有动物实验证据表明ATM不足导致的骨质疏松性表型小鼠由于减少骨形成和骨吸收增加(33)或加速细胞老化(34]。
其他noninfective弥漫性肺部疾病的原因(可能模仿ILD)在t包括肺实质参与继发性淋巴瘤(35,36)和肺纤维化辅助化疗治疗恶性肿瘤(37]。肺迅速衰退的风险后,使用化疗药物,如博来霉素t中描述,可能是由于一个潜在的缺陷在损伤修复38]。这些代理t患者使用时是非常小心,如果有的话,他们似乎有相同的影响培养t纯合子细胞电离辐射(39]。淋巴细胞性间质性肺炎被报道为弥漫性肺部疾病的另一个原因在t这对糖皮质激素治疗(40]。
呼吸监测
潜在的神经介入[41)可以让它很难获得可靠的可再生的动态肺功能测试,需要任何努力和协调。然而,一些研究人员已经表明,肺功能测试有一定的修改可以可靠地执行和重复性良好,患者t,以便它可以用来追踪肺功能下降的速率随时间(23,28,41- - - - - -43]。
标准的肺量测定法
测试的重现性是增加了稳定病人的头部和脸颊,而病人执行用力呼气策略,优化的喉舌和评估系统的泄漏,因此大多数t青少年能够以最小的修改进行肺量测定法(41]。煤层瓦斯曲线符合推荐的再现性标准但经常不符合其他标准建议强制肺量测定法(43),往往会低估呼吸功能。
米cG早期- m不规则的et al。(41)发现,大多数青少年测试正常功能余气量(FRC),接近于正常的肺活量,高剩余体积(RV)、肺活量下降和低最大呼气压力,建议或呼气肌肉无力和不协调和困难到期房车。自从FRC只需要测量被动合作,他们认为这最可靠的测量肺个人可能无法执行最大吸气和呼气演习。随着肺活量% pred值不与FRC % pred值,肺活量减少% pred值t青少年可能代表困难完成到期(即。由于肌肉无力或协调问题),而不是小肺容积。自FVC预测值在t常常低,连续的肺量测定法的解释可能最好被执行相对于个体的基线研究相比,而不是正常的预测值(43]。Berkunet al。(42]研究了年轻群体的儿童t(平均8.8(3.7 - -19.3)岁(范围))。他们发现,最大流量的上升时间是三到四倍的时间比健康值在大多数病人(250 - 350 ms与70 - 80 ms健康人群)。这延迟启动的呼吸可能不是由于阻塞性肺疾病本身,但在部分二次神经功能障碍和延迟处理之前开始呼气呼吸。(年轻的)t患者通常不超过1 s,呼气用力呼气量在1 s (FEV1)可能不是一个精确的参数来描述支气管阻塞在这个特定的组和FEV0.5可能是一个更好的指标(43]。
阻塞性和混合模式中发现一小部分患者t [23,28,41,42]。当可再生的阻塞性模式观察基线煤层瓦斯循环,支气管扩张剂可逆性评估以确定是否支气管扩张剂和吸入糖皮质激素可能会是有益的。脉冲示波测量法,非侵入性的测试,可以测量气道阻力,是一种选择的孩子无法可靠地进行肺量测定法。
阻塞性模式的可能原因包括理想通过缺乏协调而呼吸的肺功能测试;支气管扩张;小航空公司参与由于感染或没有愿望;和哮喘或其他巧合的呼吸道疾病。
完全无法到期房车和呼气时间短可能会导致降低FVC, FEV很高1/ FVC比和限制性肺疾病的出现。如果怀疑是限制性的模式,这需要确认评估肺活量和其他静态肺容积(使用身体体积描记法或气体稀释技术)。然而,正如许多病人依赖轮椅和可能无法执行所需的呼吸演习,身体体积描记法通常不是一个实际的选择。如果可用,氦稀释为测量提供了一个effort-independent替代肺容积(44]。
限制模式的可能原因包括次优的肺功能测试通过缺乏协调而呼吸、肌肉疲劳、吸气肌肉功能障碍,ILD和脊柱侧凸或其他胸壁畸形。
米cG早期- m不规则的et al。(28]探索一些潜在因素降低肺功能在t。他们发现≥11岁女性,男性有更高的染色体断裂和需要补充γ-globulin FVC % pred较低有关,但身体质量指数(BMI)百分比或胃管位置的营养补充。观察提供的一些安慰的一个子集25人接受肺功能测试在不止一个场合/平均2年,没有明显下降。
气体交换
一氧化碳(肺的扩散能力DLCO)有时被认为是测量,特别是提供证据的气体交换障碍在评估ILD的病人。然而,先进的t等严重的退化性神经功能障碍和疾病相关的测试,尤其是次呼吸DLCO测量可能不可行;测量DLCO可能需要通过呼吸技术。因此,有理由密切关注替代终端,如临床条件(呼吸速率和精力和听诊)、经皮血氧饱和度在休息一夜之间(和在运动或氧饱和度如果可能的话)。
年轻人有更高级的肺部疾病监测2型呼吸衰竭恶化为血碳酸过多症评估通过毛细管血液气体或end-tidal二氧化碳监测。慢性呼吸功能不全出现在八个孩子(意味着±sd动脉氧张力78±5毫米汞柱)的平均年龄10年。肺泡肺换气不足也诊断出两名患者(平均动脉二氧化碳张力< 52毫米汞柱;正常范围35 - 45毫米汞柱)[23]。
研究外周气道功能在t缺乏。
睡眠呼吸障碍
作为神经疾病的进展,减少肺储备发展在十八九岁的时候,睡眠呼吸问题可能导致呼吸道发病率。米cG早期,米不规则的et al。(4512日)执行夜间多导睡眠图青少年与t值(范围)16岁(13-20)年。所有受试者在研究是坐在轮椅上的和中值(范围)FVC 44 (16 - 82) % pred。作者发现,大多数t青少年意外有罕见的部分或完整在睡眠时上气道阻塞和最小夜间低氧血。有睡眠效率降低了,可能部分是由于他们的基础神经病学方面的疾病。之间不存在相关性FVC和睡眠效率t主题,与主题与囊性纤维化,睡眠中断的大小与肺部疾病(低FEV的严重性1),但并不是直接与夜间低氧血的程度或肺换气不足(46]。没有研究无创通气的使用在一个t睡眠呼吸障碍,但是根据其他神经肌肉疾病,如果有证据表明气体交换或睡眠异常分裂然后补充氧气或无创通气支持应考虑(44]。
咳嗽和黏膜纤毛的清除
肺部疾病的某些方面在t可能归因于进步神经衰落。协调和最大吸气和呼气的努力需要生成有效的咳嗽和清除气道分泌物。呼吸和咳嗽涉及循环运动行为,要求小脑协调(t)受损,很可能无序肌肉控制(除了肌无力)加剧了呼吸功能下降。呼吸肌肉功能异常导致的神经下降会导致减少潮汐卷和无效的咳嗽41]。下降的最大呼吸肌肉功能被发现是一个标记t患者的疾病进展和呼吸衰竭(41]。肺病的临床指标由于上呼吸道损伤肌肉和呼吸系统可能包括慢性虚弱或dyscoordinate咳嗽和长时间或困难的呼吸系统疾病的康复。缺乏调节患者的t是谁坐在轮椅上可能导致肺功能恶化。
在儿童和青少年神经肌肉软弱,那些吸气肺活量< 1.1 L的证明是在住院的风险增加由于低rti [44]。因此,测量的肺活量也可以用作替代标记物呼吸肌肉力量。从这个角度来看,一个t患者接近一样患有其他疾病导致神经肌肉损伤,如杜氏肌肉营养不良症(DMD)和脊髓性肌萎缩,尽管不协调和疲劳是更重要的贡献者在t肺部疾病,除了肌肉无力。
评估最大吸气和呼气压力(分别MIP和议员)是一种行之有效的呼吸肌肉力量和协调的标志(47]。
呼吸肌肉力量训练(RMST)把重点放在增加吸气和呼气肌肉的作用产生能力(48)当疾病进展导致呼吸状态恶化dyscoordinate和受损的咳嗽和黏膜纤毛的清除(愿望由于吞咽功能障碍)。非常缺乏A-T-specific数据是可用的,但最近的一项纵向研究评估肺量测定法,主观感觉呼吸困难,MIP、议员和24周吸气肌肉之前和之后的生活质量培训计划在11 t患者和9名健康志愿者。表明,吸气肌训练是有效改善通气模式,肺容量、呼吸肌肉力量和健康和活力域t患者的生活质量。吸气肌训练可能是一种有效的辅助治疗药物治疗患者t [49]。是否接受安全减少RMST渴望改善后,已被证明对一些其他神经退行性疾病是不评估在这项研究中50]。
黏膜纤毛的清除受损后复发性感染和愿望,在t都常见。由此产生的粘膜损伤和二级纤毛运动障碍进一步削弱分泌间隙。气道间隙理疗,用在囊性纤维化或原发性纤毛运动障碍可能调动粘液在更低的航空公司。措施改善肺间隙,防止肺不张t患者可能是有益的,特别是那些更高级的神经衰落,咳嗽和受损的黏膜纤毛的清除。这是外推从证据和经验从其他慢性呼吸系统疾病,虽然这些不能说,即使在证据基础是恒星。这类干预措施包括使用胸部理疗,翼阀治疗和咳嗽辅助装置。在其他神经肌肉疾病障碍,方案可能会增加在发作的急性疾病(51,52]。t患者显著降低吸气量前咳嗽、FVC咳嗽,咳嗽流峰值、峰值咳嗽流最大呼气流量比和峰值的数量每策略比健康对照组(53]。此外,尽管咳嗽流峰值随着年龄的增加,每年的增长率明显低于正常。因此,t患者虚弱的咳嗽比健康对照组相似的年龄和咳嗽加剧随着年龄(53]。咳嗽辅助装置(即沙鲁克,爱德蒙和莉莉-儿童医院,示巴医学中心,拉马丹,以色列;个人沟通)使用一项小型研究中一些成功的五个病人显示,FVC显著提高,峰值咳嗽流和mid-expiratory流动。
物理治疗建议采用哪些技术优化气道间隙之前不可逆的结构发生肺损伤是可取的,虽然没有坚实的证据基础给t的具体建议。某种形式的规律的运动,甚至在年轻的孩子仍在向下移动和没有轨迹的肺和神经衰落,通常是被大多数专家建议父母和看护者照顾孩子一个t。
没有研究的功效nebulised食盐水,rhDNase或吸入甘露醇动员t的粘液。在一般的患者中,吸入疗法可能不是很有效,因为神经方面的疾病。根据研究在其他组患者(non-cystic纤维化支气管扩张或气管软化),很有可能,但不确定rhDNase可能是无效的。高渗盐水或吸入甘露醇可能会带来一些好处在一些病人54),这是由轶事(n = 1精心挑选的这些药物临床试验病人和专家的经验与t照顾孩子。
在t基因型和表型的相关性
知道,有异质性的干扰t和F的免疫调节机制iorilliet al。(55]假定的存在与否ATM蛋白临床异质性和免疫缺陷的最好解释。最近工作已确认,表明突变导致了患者完全丧失的ATM激酶活性明显更有可能患反复呼吸道感染,更需要预防性抗生素,相比之下,那些漏水的拼接网站或错义突变导致的表达一些正常或突变激酶活性残留。这些结果表明,少量的保留ATM功能预防免疫缺陷的发展(10,11]。米icolet al。(9)在一个大法国注册分类研究突变根据预期的ATM产品的功能活动是完全丧失言论或活动(类或null)或减少表达式或一些剩余活动(B类或hypomorphic)。他们发现rti hypomorphic患者死亡率的主要风险因素的突变自动取款机零突变,而那些有更高的患癌症的风险在年轻的年龄(主要是血液学的恶性肿瘤)。他们提出,rti hypomorphic突变患者死亡率增加与两组相比零突变;这可能是解释为后来的癌症发病组与hypomorphic突变(9]。然而,重要的是要注意,在一个大型的儿童早期临床发病ATM蛋白是缺席,表明经典表型存在于大多数孩子与t (56]。
营养对肺部疾病和免疫功能的影响
几个小的横断面研究表明,t患者表现出高营养不良,身材矮小和瘦体重减少56- - - - - -59](e·斯图尔特,et al。英国诺丁汉大学儿童医院儿科国家诊所,诺丁汉大学医院NHS信托,诺丁汉,英国;个人沟通)。比例高(58%)的t患者BMI低于第三百分位,尽管显然足够的能量摄入尤其是直到青春期的早期,这可能反映了底层hypercatabolism由于氧化应激和炎症(57]。有一个进步随着年龄的增长而降低BMI (57,59](e·斯图尔特et al。;个人沟通)。营养不良的发病之间的关系取决于营养平衡和营养需求,和一个病人t减肥或不能正常生长如果被吸收的能量摄入量小于他们的每日总能量消耗。众多因素,包括神经退化,有限的食物摄入量与进步的疾病、吞咽困难和/或吞咽不协调,有限的体力活动,激素的变化,性腺机能减退,胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良,胰岛素样生长因子- 1(生长调节素C)的异常表达和低水平的胰岛素样生长因子结合蛋白质3,感染和一个关联的hypercatabolic状态导致可怜的增长(56,60]。在囊性纤维化,肺部炎症似乎与静息代谢率的增加有关。急性加重慢性肺病的静息代谢率增加,它返回一个基准面后几周炎症治疗(61年];类似的因素很可能(但不是证明)在t分摊。t能引起严重的胰岛素抵抗[62年),但临床诊断糖尿病似乎很少(63年- - - - - -66年];160年土耳其系列报道患者体细胞生长迟缓是常见的,但只有两个弗兰克糖尿病患者(67年]。目前尚不清楚糖尿病的存在也会影响肺部疾病以任何方式,但糖尿病应该牢记在peri-operative管理(见后)。
一个人体测量评估基于简单的测量,如体重和身高,不足以确定身体成分的变化。使用更准确的评估身体细胞群(BCM) bioimpedance评估等方法59](Pommering,部门的营养和营养学,皇家布里斯班和妇女医院,布里斯班昆士兰,澳大利亚;个人沟通),营养不良的患病率在t患者被发现高(69%)。特别注意,三个孩子确定为超重或肥胖的使用标准的人体测量学是确定为营养不良(n = 2)或适度BCM-depleted (n = 1),随着年龄的增长和BCM枯竭恶化,所有参与者> 9岁被确定为营养不良(59]。
营养状况恶化感染相关性增加发病率和死亡率(68年]。
儿童营养不良是特别关注的,因为它不仅statural发展产生的不利影响,但也可能影响肺发展(69年]。胃造口术可能需要改善营养、质量和数量的减少aspiration-related风险和提高生活质量相关的进餐时间t的人(70年]。
Dyscoordinate吞咽,愿望,gastro-oesophageal回流和胃造口术
在球肌肉功能障碍会导致吞咽功能障碍和慢性愿望,这可能会导致和加剧肺部疾病71年,72年]。在t, dysphagic问题通常出现在第二个十年的生活(72年]。但是,与患者神经肌肉疾病如DMD和脊髓性肌肉萎缩症,患者t愿望是dyscoordinate吞下的原因是多因子的而不是由于主要肌肉无力。由于小脑共济失调、运动过度和球障碍介入的所有导致dyscoordination口腔运动和吞咽动作。经验的项目组成员,与神经肌肉萎缩症患者有厚的一致性问题,因为疲软的吞下(73年),患儿t观察有薄的一致性问题,这已被证明videofluoroscopic吞下(vfs)评价研究71年)报道,愿望发生最频繁在老年患者用吸管喝薄液体。
咳嗽与食物或交通堵塞可能会显示不正常的吞咽和愿望。可怜的体重可能是过度的热量支出的指标由于增加摄入足够的热量(呼吸或困难的工作56- - - - - -58]。
疲劳,而不是衡量或划定在临床研究,对t病人特点和可能会进一步导致愿望和低效的咳嗽。口咽的吞咽困难和愿望是普遍的,在老年患者似乎进步与t(第二个十年)。吞咽困难的发生似乎配合减少营养状况虽然在横断面研究不可能区分营养缺乏的原因或结果吞咽困难(71年]。既不存在也没有咳嗽在进餐时间被发现的一个可靠指标气道污染在吞咽,沉默的愿望发生在71%的病人的愿望在videofluoroscopy检测。vfs的黄金标准是评估的潜在异常的咽期吞咽,只能推断从临床观察。影像学证实吞咽功能障碍通常用于指导治疗的患者t虽然没有普遍共识工作组成员对此和一些只依赖临床评估包括观察和颈部听诊在进餐时间。明智地使用vfs协议已捕获dysphagic开发模式,同时限制辐射推荐(71年]。这是通过限制vfs的持续时间和学习只有那些老年患者(大部分是> 9岁儿童)与t口咽吞咽困难的临床证据(如。咳嗽或窒息或两餐之间,口水过多或非常长进餐时间定义为平均> 40分钟)和/或rti复发或其他原因不明的体重下降百分比或损失的重量。每个病人平均总videofluoroscopy时间∼1分钟(40 - 90年代)。这对应于估计有效剂量为0.1毫西弗(10 mrem)(一个典型的胸部x光照片提供了一种有效剂量的0.02 - -0.04毫西弗)(71年]。理智的看待这个问题,自然背景辐射的年平均剂量为2.2毫西弗(在英国74年)或∼3 mSv每年在海平面和6毫西弗在高海拔地区,如丹佛,在美国75年]。
定期审查由语言和语言治疗师是至关重要的,以便适当的早期建议改变喂养等常规消除稀薄的液体,节奏缓慢的液体摄入,容易咀嚼食物,等。可以了。建议身体姿势保持正直的稳定的脖子的位置,以免缩短在吃喝是至关重要的。持续关注关于愿望和/或适当的营养应该为胃造口术插入及时转诊。在Lefton- g赖夫et al。(70年]系列中,16%的患者接受了胃造口术放置nonpalliative原因。这项回顾性研究表明,胃造口术安全位置和护理满意度(容易进餐时间)可以实现当一个t患者鼻饲管放置在年轻的年龄。尽管很难定义胃造口术放置的最佳年龄,显著进步的体重下降,长度和BMI z得分似乎从8岁起开始(e . Stewartet al。;个人沟通)。儿童发病患者的疾病预测的进展和吞咽障碍可能受益于早比晚喂食管的位置(70年]。即使显著增加的体重或体重指数z分数可能没有见过胃造口术之后插入一个t和其他静态或进步的严重的神经系统疾病,一个几乎普遍改善健康相关的生活质量分数报告(70年,76年]。缓解药物管理以及喂养似乎对孩子的健康产生积极的影响在大多数[6 - 12个月76年]。此外,延迟插入胃造口术更有可能是与较差的预后相关(70年,77年]。
在t脊柱侧凸
没有系统的发病率和自然历史的研究t的脊柱侧凸,虽然老文献提到是很常见的(78年]。严重特发性脊柱侧凸(6.7/1000)也被描述在一个t血亲(79年),可能有类似的解释在t运营商增加乳腺癌的风险。数据从诺丁汉诊所21]表明,存在明显的脊柱侧凸在18 80名患者(22.5%)。绝大多数的脊柱侧凸患者有古典t;只有两个(11.1%)的18个脊柱侧凸患者有非典型t。脊柱侧凸的年龄范围在诊断5-19年,男性和女性也同样普遍和三个(16.7%)的18两个需要脊柱手术患者有严重的脊柱侧凸。
因此在青少年脊柱侧凸是更常见的神经系统疾病的进展和病人花长时间坐在轮椅上,倾向于依靠相同的手肘,虽然不可能说如果有因果关系,反向因果关系或协会。脊柱侧弯从轻微到严重不等。进步的神经肌肉疾病已经表明,脊柱侧凸加重的限制性肺疾病由于“负载”之间的失衡或改变呼吸力学和“泵”或呼吸肌肉力量(80年]。尽可能保持辅助移动(如。用步行代替轮椅)可能防止脊柱侧凸和肺功能的进一步恶化,但是还需要进一步的研究来维持这个临床观察。
在t诊断辐射的风险
所有形式的患者t异常敏感,治疗剂量的电离辐射(81年]。在体外、成纤维细胞和淋巴母t该节目对电离辐射的敏感性增加,许多radiomimetic和自由基产生代理(82年,83年]。增加细胞和染色体辐射敏感度的基础形式之一的高度敏感和合理具体的诊断测试用于诊断一个t [84年]。辐射敏感度的现有证据患者t是基于观察的患者接受放疗治疗癌症诊断之前,t。接触的儿童t治疗剂量的电离辐射导致死亡结果是放射治疗的严重不良反应。然而,没有数据的不利影响诊断放射学或CT扫描患者的t。在没有任何证据的务实方法是紧随其后的是大多数这个工作组的成员使用诊断射线照相和CT扫描。因此一个x光照片可以执行等诊断脊柱侧凸的评价,因为避免可能导致延误或错过了诊断和必要的治疗。临床医生和放射科医生应该考虑每个研究的风险和益处,尽可能减少辐射;应该避免重复摄影,甚至在生命早期暴露于诊断x射线在普通人群中与儿童白血病的风险增加有关85年]。
肺部CT扫描提供了优秀的评价,但CT的缺点是辐射,尽管技术创新使其减少(86年]。有时使用一个低剂量CT扫描,特别是ILD被怀疑。因为辐射剂量成正比的人体成像、CT扫描限制在一个特定区域的担忧进一步减少了剂量。在可能的情况下,应该使用最小的辐射剂量。Nonradiation成像研究,如核磁共振扫描或胸超声胸膜疾病(尤其是后者)有时会考虑。MRI不是通常用于肺由于无法想象充气肺泡;然而,病变的肺,如。崩溃和整合、支气管扩张及支气管壁增厚(87年与肺泡出血[]或88年),可以看到在磁共振成像作为一种非特异性airspace-filling过程,类似于CT扫描发现,CT扫描和可以提供类似的信息没有辐射的增加;这些模式正越来越多地使用。磁共振扩散加权成像技术已被证明是一个可靠的技术来检测肺改变患者的各种免疫缺陷疾病(89年,90年]。CT扫描和核磁共振结果可比性是严重程度的支气管和实质的改变。甚至t,它最近首次证明核磁共振可以价值评估肺的变化程度和严重程度的儿童和成年人,可能成为未来形态的选择,特别是如果可以缩短扫描时间和分辨率改善(91年]。
癌症在t
t癌症的详细讨论超出了本文的范围。∼20%的t患者一生中开发一个恶性肿瘤。绝大多数的这些是淋巴的来源。没有共识关于最优策略治疗儿童t发展造血的恶性肿瘤。历史上,许多孩子已经接受治疗,比传统的方法更密集non-A-T类似恶性血液病患者(治疗方案利用低剂量放射治疗和替代radiomimetic博来霉素等药物和神经毒性药物,化疗和修改协议,以避免药物高风险儿童发展第二恶性肿瘤(拓扑异构酶抑制剂))。虽然这些不太密集的方法可能源于认知,这些孩子不会容忍强化治疗,实际上是没有数据支持这一观点21]。然而,很明显,儿童t需要修改某些组件的强化治疗(21]。
围手术期管理t患者接受手术
t可能需要全身麻醉患者支气管镜检查和支气管肺泡灌洗,肺活检,胃造口术插入或脊柱侧凸手术。迄今为止已经有证据不足的情况下在t麻醉风险,和一个完整的评价应该执行麻醉前(92年,93年]。仔细评估一个协议在高危ventilator-dependent主要是神经肌肉疾病的孩子允许在全身麻醉下进行手术干预,降低术后并发症,并与一个好的结果在大多数(94年]。类似的详细评估患者进行t通过大多数专家管理这些病人。患者t风险增加的愿望和一些可能需要术后通气支持。t可与胰岛素分泌受损有关,胰岛素抵抗的风险增加,葡萄糖耐受不良和2型糖尿病62年,95年,96年]。Peri-operative血清血糖控制监测煽动的适当的治疗是很重要的。琥珀酰胆碱的使用可能会导致高钾血症患者重要的神经病变和肌肉无力。最大的系列描述21 t的全身麻醉病人34集共有41个程序花了15年时间(1995 - 2009)。麻醉风险与其他医学上复杂的儿科患者。所有患者在一个多学科中心,允许特定疾病peri-operative优化和术后随访。所有幸存下来,没有麻醉并发症和意外的招生儿科重症监护室。四分之一的患者需要补充氧气24小时手术后。所有住院病人医院内患者所设置,尽管20%的人能够回家那天手术。儿科重症监护对稳定和优化已被证明是有益的,尤其是对于紧急程序(97年]。
组织关心t的肺部疾病
呼吸道疾病在t是复杂的,其理解和管理需要多学科的输入。目前的方法是基于最小的最佳可用证据在t和推断其他更常见的疾病,如囊性纤维化。t的肺部疾病是在许多方面与囊性纤维化肺病的恶化和后遗症(慢性肺脓毒症、支气管扩张和慢性鼻窦炎)(23]。承认这种相似性,囊性纤维化患者的早期参与呼吸内科医生是可取的监测肺功能和优化胸部护理,包括早期积极的抗生素治疗,良好的气道间隙技术和戒烟建议包括避免二手烟(23]。然而,神经和免疫对肺部疾病的贡献在t与囊性纤维化和强调需要多学科的专业知识来管理这个毁灭性的疾病。
几个多学科诊所在欧洲(英国、荷兰、挪威、法国和德国)和其他地方(以色列,巴尔的摩(美国马里兰州)和布里斯班(澳大利亚)管理患者t。这些诊所为这种罕见的多系统疾病提供多学科的专业知识。
这些诊所之间的合作和建立一个跨国病人注册表和前瞻性研究将有助于确定各种预防性抗生素政权的结果,常规的有效性与根据需要,口服而注射。在t抗生素治疗。希望这种合作将使性能的随机对照试验和一种改进的证据基础疾病。
当前实践
免疫学和感染
1)常规免疫为每个病人的调查,包括总搞笑水平和子类,特定的破伤风免疫球蛋白抗体,流感嗜血杆菌B和肺炎链球菌血清型和immunophenotyping外周血。
2)以来,风险由疫苗可预防疾病的发展是致命的,共济失调患者telangectasia (t)获得所有可用免疫呼吸道病原体(包括肺炎球菌多糖疫苗后肺炎球菌结合疫苗)和灭活年度流感疫苗。
3)易受感染的临床历史被认为是三个以上呼吸道感染(rti)冬季需要抗生素或严重/非典型响应一个感染。早期积极治疗用抗生素和气道间隙。
4)如果复发rti在以后的生活中,其他贡献的因素(如。咳嗽或吞咽困难,神经肌肉异常,潜在的间质性肺病(ILD))是积极的调查。
5)预防性抗生素治疗呼吸道感染的负担时被认为是高,如果有相关的特定多糖抗体缺乏当有支气管扩张。通常的决定是基于管理者的判断,病人和医生。优势(疾病和更好的生活质量的持续时间较短)是权衡缺点(微生物耐药性和副作用)。
6)免疫替代疗法被认为是当低丙球蛋白血症和/或特定的抗体缺乏一起存在的历史反复呼吸道感染或支气管扩张,或者当其他预防措施,如疫苗和抗生素不会导致临床症状改善RTI不管免疫异常的严重程度。
7)定期监测微生物呼吸样本进行启动和早期积极治疗。
呼吸监测
8)基线呼吸量测定法试图在孩子长大来执行测试。定期评估肺功能可以提供宝贵的信息微妙的肺部疾病的进展,即使没有临床症状。这也表现在呼吸道疾病和peri-operative评估和早期干预。定期评估至少每年两次提供的印象肺下降的程度和支持积极的早期干预。
9)咳嗽峰值流量以及用力肺活量演习,被认为是t的临床评估患者的中流砥柱。
10)定期气道间隙和措施增加咳嗽和黏膜纤毛的间隙被大多数专家建议与t照看孩子。这是加强了如果呼吸道症状恶化。使用nebulised食盐水或吸入甘露醇可能是一个有用的助手在一些病人气道间隙。
11)夜间多导睡眠描记术被认为是与t青少年,尤其是在那些谁有临床怀疑睡眠呼吸异常,快速进步的肺功能下降或发展中脊柱侧凸。
12)进步,弥漫性肺部疾病不响应积极的抗生素治疗,物理治疗和免疫球蛋白替代,这愿望似乎并没有贡献应该导致考虑t noninfective肺病的原因,包括ILD和肺纤维化和早期治疗皮质类固醇。
营养和吞下
13)评估营养摄入充足和安全的每年应至少执行。提供补充热量通过口服或肠内应该进行营养状况恶化。早期胃造口术插入可能需要在那些不安全的吞咽或营养摄入不足。胃造口术的位置被认为是当t患者年轻,开始出现进步的营养不足,呼吸恶化和愿望次要吞咽困难是对常见的保守措施(如。改变饮食习惯和医疗治疗)或者当喂养扰乱日常生活活动。
杂项
14)尽早且频繁地继续理疗,缓解了挛缩和脊柱侧弯的发生和影响。胸壁支撑通常用作阿,但没有治疗,过程,但可以有负面影响至关重要的能力,可以减少呼吸系统合规和潮汐通风。脊柱稳定使用各种不同的手术技术已经成为标准方法治疗脊柱侧凸患者的神经肌肉疾病,脊柱侧弯;然而,手术治疗的时机需要单独由常规和主动监测。
15)疾病多学科研究peri-operative评估肺功能的优化和后续应该保障改善结果。
16)虽然医疗模型在不同的国家会有所不同,多学科“一站式”服务条款应由所有subspecialities目标在这罕见的毁灭性的疾病。
脚注
社论评论看欧元和J2015;46:1557 - 1560 (DOI: 10.1183/13993003.01456 -2015)。
利益冲突:没有宣布。
出处:提交文章,同行评议。
- 收到了2015年9月1日。
- 接受2015年9月8日。
- 版权©2015人队。
犯错的文章都是开放和分布式根据创作188滚球软件共用署名非商业性4.0许可证。