报告

传输和发病机理的Swine-Origin 2009 A (H1N1)流感病毒在雪貂和老鼠

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科学2009年7月24日:
北京大学出版社325年版,5939年,页484 - 487
DOI: 10.1126 / science.1177238

“猪流感”病理

引起的疾病的临床表现swine-origin 2009 A (H1N1)流感病毒和它的传播性不是完全理解。明斯特et al。(p。481年;7月2日),并在网上发布玛蒂et al。(p。484年;7月2日在线发表)用雪貂,人类流感的建立模型,来评估的发病机理和传播能力的2009 a (H1N1)病毒分离株与代表季节性H1N1病毒。结果有助于解释非典型症状出现到目前为止,包括肠胃不适和呕吐中观察到许多病人。虽然结果变量,似乎2009 A (H1N1)病毒可能不太有效地通过呼吸道飞沫传播高度传染性的季节性H1N1病毒相比,表明可能需要额外的病毒在哺乳动物适应之前我们看到表型观察在早期的大流行。

文摘

最近的报告轻微到严重的流感样疾病在人类引起的小说swine-origin 2009 a (H1N1)流感病毒强调需要更好地理解这些病毒在哺乳动物的发病机制和传输。在这项研究中,选择2009 A (H1N1)流感病毒分离株在小鼠致病的能力进行了评估和雪貂并与当代季节性H1N1病毒传播的能力通过呼吸道飞沫天真的雪貂。与季节性流感H1N1病毒相比,2009 A (H1N1)流感病毒引起的发病率增加,肺组织中复制到较高的浓度,恢复肠道的鼻内接种雪貂。2009年甲型H1N1流感病毒在雪貂相比表现出低效的呼吸道飞沫传播的高度传染性表型季节性H1N1病毒。2009 A (H1N1)流感病毒的传播被描述绑定进一步证实病毒血凝素的特异性sialylated多糖受体(在人类宿主)利用直接受体结合和人类存在剂量依赖的相关性肺tissue-binding化验。

2009年6月11日,世界卫生组织(世卫组织)将全球流感大流行警戒级别提高到6级,大流行阶段,针对小说的出现和全球传播甲型流感(H1N1)病毒,其中包含的前所未有的组合基因的猪起源(1)。导致这一事件的报道增加了数量的流感样疾病患者在多个领域和相关的住院和死亡的墨西哥在3月和4月(2)。2009年4月15日和17日,两个不相关的例发热呼吸道疾病的儿童居住在相邻县在南加州被证实是由于感染swine-origin (H1N1)流感病毒(3,4),以下简称为2009 A (H1N1)流感病毒。在2009年3月至6月21日,已经有超过44000例实验室确认的人类病例报告的2009 A (H1N1)流感病毒感染在六大洲85个国家(5)。尽管大多数确诊病例与简单的个体发生,发热、上呼吸道疾病的症状与季节性流感类似,已经有超过180人死亡,和大约40%的感染者经历了症状,包括肠胃不适,呕吐,这是高于季节性流感的报道(6)。目前病死率全球疫情是不确定的,就像人的总数2009 A (H1N1)流感病毒感染(7)。

导致大流行性病毒的产生的因素是复杂的,知之甚少;然而,一种新型流感病毒的能力造成重大疾病和通过空气传播大流行性流感毒株的关键属性(8- - - - - -10)。因此,了解固有的毒性和2009 A (H1N1)流感病毒的传播性,相对于季节性流感病毒,对公共卫生执行适当的反应很重要。

因此我们有特点的发病机理和传播能力三个2009 A (H1N1)流感病毒在雪貂(独立于鼻咽拭子)(Mustela putorius furo)模型,概括不仅人类疾病严重程度,而且有效传播的季节性H1N1和H3N2流感病毒和穷人的传播禽流感(H5和H7)流感病毒(11- - - - - -14)。加州/ / 04/2009 (CA / 04)病毒从儿科患者简单的孤立,上呼吸道疾病;/墨西哥/ 4482/2009 (MX / 4482)病毒分离出一个29岁女性患者严重呼吸道疾病;和德州/ 15/2009 (TX / 15)病毒隔离从儿科患者致命的呼吸道疾病。三2009 A (H1N1)流感病毒与一个代表性的季节性H1N1病毒相比,布里斯班/ 59/2007(布里斯班/ 07;H1N1流感(14)。迄今为止,2009 A (H1N1)流感病毒表现出高的基因组序列的身份(99.9%)和缺乏先前确定的分子标记甲型流感病毒毒性或遗传性(1)。之间的推导氨基酸序列比对三种病毒,我们研究显示一些差异。这些观察血凝素(HA),神经氨酸酶(NA),聚合酶(PA)核蛋白(NP)和非结构化NS1 NS2蛋白(表S1)。病毒传播在Madin-Darby狗肾细胞(MDCK)或受孕的鸡蛋(15)。

呼吸道飞沫传播的实验中,三个雪貂鼻内注射106点状单位(PFU)病毒(15)。大约24小时后,inoculated-contact动物对建立了通过将一个天真的雪貂的三个相邻的笼子穿孔一面墙壁,使呼吸道飞沫的交换不直接或间接接触(11)。直接接触传播实验进行同样的,除了天真的雪貂被放置在同一个笼子里每个接种的雪貂,在那里他们共享一个共同的食物和水源。接种和接触动物监测临床体征在14天内。传染性病毒的传播是评估通过滴定在鼻腔清洗和检测在恢复期的血清特异抗体(11)。三个额外的接种雪貂从每个病毒感染组安乐死在接种后3天传染性病毒在组织评估(15)。

雪貂接种CA / 04病毒没有表现出明显的临床症状,但显示轻微的迹象不活动(相对不活跃指数(RII) = 1.0)。TX MX / 4482 / 15或病毒感染导致更明显的临床特征,包括在RII略有增加(1.2)。大大增强减肥观察所有雪貂的2009 A (H1N1)流感病毒与季节性流感病毒,比布里斯班/ 07 (P< 0.05)(表1)。一个雪貂感染通过直接接触传播从TX / 15-inoculated雪貂安乐死在接种后10天,因为过度减肥,和三个六MX / 4482 -接种雪貂安乐死结束前的实验时间,因为严重的嗜睡或过度减肥(表1)。雪貂接种的2009 A (H1N1)流感病毒隔离棚高峰中感染病毒的滴度意味着鼻腔洗早在接种后第1天(107.1 - -7.7空斑形成单位/毫升)(无花果。S1和S2)的浓度持续≥104.4空斑形成单位/毫升接种后5天。2009年甲型H1N1流感中显示动力学和布里斯班/ 07病毒类似,也是持续5天雪貂的滴度≥104.7空斑形成单位/毫升。布里斯班/ 07年相比,CA / 04, TX / 15, MX / 4482的下呼吸道病毒检测高滴度(105.8 - -6.0空斑形成单位/ g肺组织)和肠道。对于后者,病毒滴度检测在直肠拭子或组织样本收集整个肠道(表1和图S3)。没有任何证据表明病毒血症或传染性病毒在大脑中,肾脏,肝脏和脾脏组织的任何病毒测试(图S3)。

表1

复制和传播2009年的甲型H1N1流感病毒和季节性的H1N1病毒在雪貂。

把这个表:

符合实验获得传输数据与现代人类H1N1和H3N2病毒(11,14,16),季节性流感H1N1病毒(布里斯班/ 07)有效地通过直接接触和呼吸道飞沫传播的所有接触雪貂摆脱病毒早在第一天接触后(无花果。S1和S2)。直接接触传播之间观察到的所有动物对CA / 04, TX / 15日和MX / 4482病毒;传染性病毒从鼻中恢复过来洗,血清转化中检测出所有接触动物(表1和图S1)。然而,2009 A (H1N1)流感病毒不通过呼吸道飞沫传播到每一个接触雪貂,和传输延迟了5天之后暴露在两个或更多的六组感染雪貂(图S2)。呼吸道飞沫传播2009年的甲型H1N1流感病毒是显著降低与呼吸道飞沫传播的季节性流感病毒(P≤0.01)(表1)。打喷嚏经常被观察到在布里斯班/ 07-inoculated雪貂但很少观察到CA / 04 - TX / 15 -,或MX / 4482 -在研究期间接种雪貂,这类似于罕见的打喷嚏在雪貂感染禽流感病毒(11)。总的来说,这些发现表明,2009 A (H1N1)流感病毒引起呼吸道疾病相对升高季节性H1N1病毒在雪貂,尽管高效直接接触传播,病毒表现出低效率的呼吸道飞沫传播与当代人类季节性流感病毒(11,14)。

绑定流感病毒的靶细胞是由病毒性哈,和绑定偏好特定sialylated多糖受体是一种H1N1病毒在雪貂(传输效率的关键因素14,17,18)。我们检查了glycan-binding (H1N1) 2009公顷的属性通过直接受体结合(存在剂量依赖的相关性18)和人类肺tissue-binding化验使用重组表达可溶性CA / 04公顷(19)。直接多糖受体结合试验,CA / 04 HA表现出剂量依赖性只绑定一个α2-6多糖(6′SLN-LN),只有最小的绑定α2-3聚糖(图1)。虽然CA / 04公顷的绑定模式类似于1918年的甲型流感病毒的HA(南卡罗来纳/ 1/1918 (SC18)], CA / 04公顷的亲和力大大低于SC18公顷(无花果。S4和S5)。检查组织结合CA / 04 HA表明它结合统一的顶端表面人类气管(代表上呼吸道)组织部分(图2)。这个绑定模式与主要分布α2-6 sialylated聚糖顶端表面的气管组织(19)和α2-6绑定的CA / 04 HA试验直接绑定。虽然CA / 04显示了一些绑定小窝,不像气管绑定广泛,符合最小α2-3绑定中观察到的直接绑定化验。

Fig. 1

Dose-dependent direct receptor-binding of CA/04 HA. A streptavidin plate array consisting of representative biotinylated α2-3– and α2-6–sialylated glycans were used for the assay. The biotinylated glycans include 3′SLN, 6’SLN, 3′SLN-LN, 6′SLN-LN, and 3′SLN-LN-LN. LN corresponds to lactosamine (Galβ1-4GlcNAc), and 3′SLN and 6’SLN correspond to Neu5Acα2-3 and Neu5Acα2-6 linked to LN, respectively. The assay was carried out as previously described (18) for an entire range of HA concentration from 0.01 to 40 μg/ml by precomplexing HA:primary antibody:secondary antibody in the ratio 4:2:1 in order to enhance the multivalent presentation of HA. The binding signals for HA concentrations below 1 μg/ml were at background level, and so their concentrations are not shown on the x axis. The y axis shows the normalized binding signal as a percentage of the maximum value.

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图1

存在剂量依赖的相关性直接受体结合CA / 04公顷。生物素化的链霉亲和素板阵列组成的代表α2-3——和α2-6-sialylated聚糖用于试验。生物素化的聚糖包括3′SLN, 6 'sln, 3′SLN-LN, 6′SLN-LN,和3′SLN-LN-LN。LN对应lactosamine (Galβ1-4GlcNAc),和3′SLN和6 'sln对应Neu5Acα2-3 Neu5Acα2-6与LN,分别。进行了试验(如前所述)(18)整个HA浓度范围从0.01到40μg /毫升precomplexing哈:主要抗体:二次抗体比4:2:1为了提高HA的多价表示。绑定信号为HA浓度低于1μg /毫升在背景水平,所以他们的浓度没有显示x轴。的y轴显示的是归一化绑定信号最大值的百分比。

Fig. 2

Human tissue binding of CA/04 HA. Shown to the left is the binding of CA/04 HA at 20 μg/ml concentration to the apical surface (white arrow) of human tracheal tissue sections (green; propidium iodide staining is in red). The apical surface of tracheal tissue is known to predominantly express α2-6–sialylated glycans (19). The binding of the recombinantly expressed HA to the human tissues was carried out as previously described (19) by precomplexing HA:primary antibody:secondary antibody in the ratio 4:2:1 in order to enhance multivalent presentation of HA. Shown to the right is the minimal binding of HA at 20 μg/ml concentration to the alveolar tissue section. The sialic acid–specific binding of HA to the tracheal tissue section was confirmed by means of blocking HA binding to the tissue section pretreated with 0.2 U of sialidase (recombinant from Arthrobacter ureafaciens).

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图2

人体组织结合CA / 04公顷。左边显示的绑定CA / 04 HA 20μg /毫升浓度的顶端表面(白色箭头)人类气管组织部分(绿色;propidium碘染色是红色的)。气管组织的顶端表面是主要表达α2-6-sialylated聚糖(19)。绑定的重组表达HA对人体组织进行了如前所述(19precomplexing公顷):主要抗体:二次抗体比4:2:1为了提高多价的哈。显示正确的最小绑定20公顷的μg /毫升浓度肺泡组织部分。唾液acid-specific绑定HA的气管组织切片证实通过阻断HA绑定唾液酸酶的组织切片使用0.2 U(重组节细菌属ureafaciens)。

受体结合部位(RBS) 2009 A (H1N1) (20.),在这项研究中,使用比较与SC18和最近的季节性流感H1N1病毒(表2)。之间的相似性在绑定模式CA / 04 HA和SC18公顷可能来自大多数相似或类似的“苏格兰皇家银行之间残留,包括Asp190和Asp225,“标志”的氨基酸的人适应H1N1让最佳接触α2-6聚糖。苏格兰皇家银行SC18之间的主要差异和CA / 04 145公顷在职位,186,189,219,227。CA / 04 HA提供额外的锚定的Lys145接触唾液酸(20.)。残留在186、187和189年将形成一个与Asp190交互网络(18,20.)。对于SC18哈,这个网络包括Thr187氧原子,Thr189和Asp190 (18)。以类似的方式,在CA / 04 HA这个网络可能由Ser186的氧原子,Thr187, Asp190。219年和227年的残留186反过来影响残留的取向。残留的比较219年和227年(表2)表明,这两种氨基酸是疏水性,如Ala219和Ala227 SC18公顷(观察),或者是残留,如Lys219和Glu227(如季节性流感的观察)。2009年甲型H1N1流感已经有Ile219和Glu227交互的结果是一组既不是完全疏水也不是完全充电。这种组合可以破坏残基的疏水性或离子网络186年,219年和227年,扰乱最佳接触α2-6 sialylated聚糖(图3)。分析(H1N1) 2009公顷的苏格兰皇家银行(RBS)提供了一个解释α2-6-binding低亲和力的CA / 04 HA与SC18公顷相比,尽管类似绑定模式(图S4)。综上所述,不同的的glycan-binding属性(H1N1) 2009公顷相比SC18和最近的季节性流感与观察到的差异在雪貂呼吸道飞沫传播。

表2

Glycan-binding残留甲型H1N1病毒。残留物被组织成network-forming集群。所示的糖单元(编号图3),这使得接触集群,最后一行所示。特定的氨基酸2009 H1N1已经用红色突出显示。SolIS_3_06,所罗门群岛/ 3/06;Bris_59_07 /布里斯班/ 59/07;NewCal_20_99新喀里多尼亚/ 20/99;TX_36_91,德克萨斯州的一个/ / 36/91。

把这个表:
Fig. 3

Structural model of CA/04 HA bound to α2-6 oligosaccharide. The contacts of CA/04 HA with an α2-6 oligosaccharide (Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc) were analyzed through the construction of a structural model as previously described (20). Shown in the figure is the illustrated representation of the glycan-binding site of CA/04 HA; the side chains of the key amino acids are shown in stick representation (carbon, gray; oxygen, red; nitrogen, blue). The α2-6 oligosaccharide is shown as a stick representation (carbon, green; oxygen, red; nitrogen, blue) and labeled blue starting from the nonreducing end Neu5Ac-1 to the reducing end Glc-5. The potential destabilization of the interaction network due to the Ile219/Glu227 combination is highlighted in the red dotted circle.

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图3

结构模型的CA / 04 HA绑定到α2-6低聚糖。联系人的CA / 04 HAα2-6寡糖(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc)分析了通过构建结构模型(如前所述)(20.)。图中所示的是glycan-binding站点的说明表示CA / 04公顷;关键氨基酸的侧链所示贴表示(碳、灰色;氧气,红色;氮、蓝色)。的α2-6低聚糖显示为一根棍子表示(碳、绿色;氧气,红色;氮、蓝色)和标记蓝色从nonreducing结束Neu5Ac-1减少Glc-5结束。的潜在不稳定的互动网络由于Ile219 / Glu227组合是在红色突出显示虚线圆。

评估新型H1N1病毒的致病性在另一个哺乳动物的物种,我们接种BALB / c小鼠鼻内和三个2009 A (H1N1)流感病毒隔离,然后确定病毒复制,发病率(以减肥),50%小鼠感染剂量(中期50致死量(LD),和50%50)滴度。除了CA / 04和TX / 15 /墨西哥/ 4108/2009 (Mx / 4108;H1N1流感病毒,从住院的情况下获得非致命的感染,包括在鼠标致病型实验。2009年甲型H1N1流感病毒分离株(LD没有杀死老鼠50> 106空斑形成单位或50%鸡蛋感染剂量(宰牲节50)),它只显示瞬时减肥(表3);然而,所有三个2009 A (H1N1)流感病毒复制有效在小鼠肺事先主机适应(表3)。通常情况下,人类流感H1N1亚型的病毒复制小鼠有效只有在它们适应生长在这些动物(21)。中期50病毒的滴度,通过检测小鼠的肺接种后3天,明显低(中期50= 100.5 - -1.5空斑形成单位或开斋节50),表明这个模型的高传染性。我们下决定是否2009 A (H1N1)流感病毒复制系统在鼻内感染后鼠标,致命的禽流感病毒(H5N1)的特点从人类分离但不是1918 (H1N1)病毒(17,22)。所有小鼠感染CA / 04, TX / 15日或MX / 4108病毒检测不到(< 10空斑形成单位/毫升)的病毒在整个脾脏、胸腺、大脑和肠道组织,表明2009 A (H1N1)流感病毒并没有扩散到肺外器官的老鼠。

表3

2009 A (H1N1)流感病毒的致病性BALB / c小鼠。

把这个表:

引起的疾病的全部临床表现2009 A (H1N1)流感病毒和它的传播性不是完全理解。目前的研究表明,总体发病率和肺病毒滴度高的雪貂感染2009 A (H1N1)流感病毒分离株与季节性H1N1病毒感染者。此外,检测2009 A (H1N1)流感病毒在雪貂的肠道组织符合胃肠道参与人类2009 A (H1N1)在一些情况下(6)。虽然2009 A (H1N1)流感病毒表现出类似复制动力学季节性H1N1病毒接种上呼吸道的雪貂,2009 A (H1N1)流感病毒并没有传播到所有天真的雪貂通过呼吸道飞沫。缺乏有效的呼吸道飞沫传播表明,可能需要额外的病毒在哺乳动物适应达到high-transmissible表型观察与季节性H1N1或1918年大流感病毒(14,17)。

这是演示之前(17在雪貂)呼吸道飞沫传播的效率与α2-6-binding亲和力的病毒HA。事实上,一个氨基酸的突变HA的有效传输SC18病毒导致病毒(NY18)传播效率低下(图S5)。NY18公顷的α2-6-binding亲和力大大低于SC18 HA(图S5)。在类似的方式,大幅降低α2-6-binding亲和力比SC18 CA / 04 HA HA与低效率的2009 a (H1N1)流感病毒呼吸道飞沫传播(图S5)。

改编的聚合酶碱性蛋白2 (PB2)也很重要高效雾化呼吸甲型H1N1流感病毒的传播(14,17,23)。一个氨基酸替换从谷氨酸、赖氨酸在氨基酸位置627支持高效的流感病毒复制在较低的温度下(33°C)中发现的在哺乳动物(哺乳动物气道,有助于高效的传播14,23)。20世纪流感大流行的所有三个包含人类适应PB2基因由病毒引起,一般而言存在赖氨酸在627位置之间的人类流感病毒,而谷氨酸发现禽流感病毒分离株在这个位置,未能在雪貂(有效的传播14)。与布里斯班/ 07病毒和其他季节性H1N1病毒,所有2009 A (H1N1)流感病毒迄今为止禽流感的血统PB2基因具有一种谷氨酸在剩余627 (1)。PB2的表型是由氨基酸在627的位置,可以通过突变产生选择或重组,以及自适应变化的苏格兰皇家银行应密切监测作为增强病毒传播的标记。

支持在线材料

www.sciencemag.org/cgi/content/full/1177238/DC1

材料和方法

无花果。S1, S5

表S1

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  24. 我们感谢p·布莱尔(圣地亚哥海军卫生研究中心),g . j . Demmler(德克萨斯儿童医院,休斯顿),c . Alpuche-Aranda[学院记录Referencia Epidemiologicos,墨西哥),和世卫组织流感参考和研究合作中心(墨尔本)促进获得病毒。我们也感谢x Lu和a . Balish病毒和诉Veguilla的准备统计分析。R.S.承认财团的功能性作者提供多糖的标准和支持会研究和技术联盟和国家综合医学科学研究所的美国国立卫生研究院(通用汽车57073 andU54 GM62116)。共焦显微镜的人类肺组织部分进行w . m .凯克怀特黑德研究所的生物成像设备基础。这份报告的调查结果和结论是作者的,不一定反映资助机构的意见。
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