摘要
慢性血栓栓塞性疾病的特征是没有肺动脉高压的持续性肺血栓栓塞性闭塞。肺内膜切除术的早期手术治疗可改善症状并预防疾病进展。我们试图评估有症状的慢性血栓栓塞性疾病患者肺内膜切除术的结果。
在2000年1月至2013年7月期间，发现了患有有症状的慢性血栓栓塞性疾病、平均肺动脉压基线<25 mmHg的右心导管患者，并接受了肺内膜剥脱术。术后6个月和1年对患者进行重新评估。
共有42例患者接受手术，中位住院时间为11天。无住院死亡率，但40%的患者发生并发症。术后1年，95%的患者存活。95%的纽约心脏协会I或II功能类患者在6个月时症状有显著改善。通过剑桥肺动脉高压结局回顾问卷评估，生活质量有显著改善。
在这一精心挑选的慢性血栓栓塞性疾病患者队列中，肺内膜切除术导致症状和生活质量的显著改善。考虑到已知的手术发病率和死亡率，适当的患者选择是至关重要的，手术应仅在专家中心进行。
摘要
肺内膜切除术改善慢性血栓栓塞性疾病患者的症状和生活质量http://ow.ly/AeECt
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一种严重的疾病，它是由肺动脉中的血栓栓塞解决不足引起的。其特点是血管重塑导致肺动脉压持续升高和肺血管阻力导致右心室衰竭[1］．这是一种进行性疾病，如果不及时治疗，通常是致命的，死亡率与诊断时的平均PAP相关。在当前治疗时代之前的历史数据显示，平均PAP >为50 mmHg的患者5年生存率约为10%，而平均PAP <30 mmHg的患者预后相当好[2，3.］．
治疗的选择，也是唯一潜在的治疗选择，是肺动脉内膜切除术(PEA)的肺动脉清除术[3.］．确定CTEPH患者的可操作性的适当决策可能具有挑战性，并考虑到患者的症状和功能障碍，肺动脉高压(PH)的严重程度，以及血栓栓塞病变的手术可及性和共存的共病[4，5］．
1997年，英国剑桥的帕普沃斯医院(Papworth Hospital)首次实施了PEA, 2000年，该医院被委托为英国提供PEA服务。自那时以来，已有1000多例手术，机构和手术经验不断增加，结果得到改善，符合第一个国际CTEPH前瞻性登记报告的4.7%的院内死亡率[6］．我们中心的住院死亡率目前为2-3% [7长期生存率也有所提高，术后5年有条件生存率达90% [8］．
在全球大量经验丰富的PEA中心，生存率的提高和相关发病率的降低导致了PEA在更具挑战性的患者群体中取得成功，如老年患者[9]和远端节段病变较多的患者[10］．同样，在风险谱的另一端，PEA手术也被考虑用于严重慢性血管闭塞但休息时肺血流动力学接近正常的患者;我们将这一组定义为“慢性血栓栓塞性疾病”(CTED)。其基本原理是改善症状和运动耐受性，并希望通过早期干预，预防继发性小血管病变和右心衰的发展[10- - - - - -13］．随着手术结果的改善，我们被鼓励将PEA的适应症扩展到CTED患者，特别是我们之前在PEACOG研究中发现的认知功能没有下降[14］．然而，在CTED患者中PEA的结果之前没有正式的综述。
本研究的目的是评估有症状的广泛CTED患者在没有目前定义的PH(平均PAP >25 mmHg)的情况下进行PEA的结果。
患者与方法
豌豆通路
在我们每周的多学科会议上，我们与肺动脉高压医生、放射科医生和PEA外科医生一起讨论所有转到帕普沃斯医院的CTEPH新患者。患者有症状和运动受限，超声心动图不能解释为左心疾病，肺功能检查和影像学不能解释为肺实质疾病时，选择手术。至少使用两种成像方式(常规肺血管造影、ct肺血管造影(CTPA)、磁共振肺血管造影)评估血栓栓塞病变的手术可及性。数据在专用的PH和手术数据库中进行前瞻性输入。
被认为是PEA的患者被邀请到帕普沃斯医院与PEA护士专家和首席PEA外科医生进行术前讨论。对于CTED患者，讨论了手术治疗症状的选择或定期随访的保守治疗的选择。可能发生严重并发症或死亡的最低风险为5%。决定接受PEA手术的患者术前在下腔静脉安装一个过滤器。PEA的执行遵循与加州大学圣地亚哥医学院(圣地亚哥，CA, USA)使用的类似原则[15］．
患者在PEA后3-6个月被邀请到Papworth医院进行全面复查，包括纽约心脏协会(NYHA)功能分级、6分钟步行测试(6MWT)和右心导管(RHC)。健康相关生活质量(QoL)采用剑桥肺动脉高压结局回顾(CAMPHOR)问卷进行测量。这是一份针对特定疾病的问卷，包括三个部分，评估症状、活动水平和生活质量;它呈负加权，得分越高，生活质量越差，功能限制越大[16］．PEA后12个月再次评估除RHC外的相同变量。3-6个月时也进行了随访成像，但此处未报道。
海星队列
我们从我们的数据库中确定了2000年1月1日至2013年7月1日在帕普沃斯医院接受PEA的CTED和基线RHC平均PAP <25 mmHg的患者。从数据库和患者病历中收集基线特征、围手术期数据和术后评估结果。从患者病历中收集最后一次静脉血栓栓塞(VTE)的日期。最后一次VTE至诊断的时间定义为最后一次肺栓塞至诊断CTED的时间。CTED诊断日期由基线RHC日期确定。住院生存期定义为从住院到出院的生存期。住院和重症监护室(ICU)的住院时间从手术日期计算到出院。重大并发症定义为至少有以下一种:住院死亡、因任何原因返回手术室、再次插管、气管造口术、气胸、颅内出血和任何导致住院时间超过2周的轻微并发症。2014年1月31日执行数据库锁定。
统计分析
使用STATA版本12 (StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行统计分析。分类变量以比例表示。采用正态数据的Shapiro-Wilk检验检验连续变量是否符合正态分布，以均数±表示sd或中位数(四分位差(IQR))。
使用Fisher精确检验对分类数据进行比较。配对学生t检验用于比较正态分布变量的均值。Wilcoxon符号秩检验用于比较不能用正态分布近似的数据。p<0.05为显著。本服务评估研究由帕普沃斯医院(Papworth Hospital)研发部(参考编号S01864)批准。
结果
2000年1月至2013年7月，1019名患者在帕普沃斯医院接受了PEA。其中，42名患者符合CTED的标准。
人口统计资料
所有患者在CTPA中都有慢性血栓栓塞梗阻的证据，尽管他们至少接受了6个月的有效抗凝治疗，并记录了治疗依从性。在进行血流动力学评估时，所有患者均未接受任何肺部血管扩张剂治疗。基线特征显示在表1而且2．
患者平均年龄49±16岁，女性占60%。90%的患者有静脉血栓栓塞病史，三分之一的患者有一次以上的静脉血栓栓塞发作。所有患者均有症状，最常见的症状为劳力性呼吸困难，均表现为NYHA功能II或III类限制。排除那些联合手术的患者，没有发现明显的心肺合并症的证据来解释患者的症状(表2)。
在RHC中，平均PAP和PVR轻度升高，中位IQR为21 (5)mmHg和164 (104)dyn·s·cm−5，不符合现行肺动脉高压定义标准，心脏指数处于正常下限，为2.6±0.5 L·min−1·米−2．患者在CAMPHOR问卷的所有三个领域得分都很高，表明与健康相关的生活质量较差。
总结了静脉血栓栓塞的共病和危险因素表3．22例(52%)患者至少有一种合并症，也可导致呼吸困难和运动能力下降。
所有患者术前均接受下腔静脉滤器植入，其中36例成功安装。
手术的结果
所有患者均有显著的双侧血栓栓塞性疾病负担。根据Jamieson分类的动脉内膜切除术标本总结于表4，大多数患者为双侧2型疾病，并提供了患者的PEA样本图1．
本研究纳入的患者肺内膜切除术标本，36张图片可用，6张图片不可用。
4例患者同时行手术治疗(冠状动脉瘘关闭1例，因既往心内膜炎导致严重三尖瓣反流而行三尖瓣修复2例，冠状动脉搭桥术1例)。1例患者既往行胸骨切开术进行心外膜起搏。
所有患者在中位住院时间(IQR)为11(6)天，ICU住院时间为3(2)天后出院时均存活。所有并发症包括主要和次要的列表显示在图2．最常见的是室上性心律失常，有6例患者需要心脏复律。大多数伤口问题较小，与浅表感染有关，只有两名患者需要真空辅助闭合。6例患者术后需要持续气道正压无创通气支持，主要用于治疗再灌注损伤引起的缺氧。17例(40%)患者出现严重并发症。3例患者不得不返回手术室(因为心脏填塞、血胸和室上性心动过速而无心输出量)。4例患者有气胸，其中2例需要胸腔引流。有6个小的硬膜下血肿不需要干预。3例患者需要再次插管(再灌注损伤n = 2例，胸骨切开n = 1例)。队列中第一例患者脱机困难，需要气管造口术。
本研究患者在肺内膜剥脱术中遇到的围手术期并发症。室上性心动过速;CPAP:持续气道正压通气;SDH:硬膜下血肿;VTE:静脉血栓栓塞;下呼吸道感染。#:重度眩晕，腰丛神经病变，糖尿病酮症酸中毒。
截至2014年1月31日，2例(5%)患者出院后死亡。一例是77岁的女性，她在PEA和乙肝病毒感染29天后死于当地医院事后剖析确诊为急性肺栓塞由于静脉解剖结构不佳，术前未植入下腔静脉滤器，因硬膜下小血肿暂时中断抗凝。第二例患者为男性，47岁，患有精神疾病，术后4个月诊断为小复发性肺栓塞。他在PEA发生115天后突然在家中去世。一个事后剖析没有进行检查，他的死亡被列为不明原因的猝死。
术后评估
在数据库锁定时，2014年1月底，39例患者平均在术后6个月进行了首次全面复查，31例患者在pea后1年再次复查。术后结果显示在表5．
术后一年内95%的患者恢复到NYHA功能I和II类，症状有显著改善(无花果3而且4)。在6个月时观察到总评分(中位数(IQR))和CAMPHOR问卷的所有三个领域的显著改善，并持续到1年(无花果3 b而且4摄氏度）;总分从基线时的40(33)分增加到PEA后6个月时的11(30)分(p<0.001)和PEA后1年时的11(37)分(p<0.001);症状分别从15(13)例增加到4(12)例(p<0.001)和5(12)例(p<0.001);活动分别从10(9)到5 (6)(p = 0.002)和4 (11)(p<0.001);生活质量分别从14(14)下降到2 (11)(p = 0.003)和1 (12)(p = 0.001)。平均PAP从基线的21 (5)mmHg下降到pea后6个月的18 (5)mmHg (p = 0.005)， PVR从164 (104)dyn·s·cm下降−5达到128 (60)dyn·s·cm−5分别(p < 0.001)。心脏指数无变化(均数±sd)为2.6±0.5 L·min−1·米−2在基线与2.5±0.4 L·分钟−1·米−2在pea后6个月(无显著性)。6分钟步行距离(6MWD)(平均值±sd)6个月时明显改善，1年时保持这种改善(基线372±117米)与术后6个月413±90米(p = 0.04)，术后1年421±113米(p = 0.008))。6MWD的个别变化说明在图4 b．与基线相比，运动时的最低氧饱和度有所改善，在pea后1年这是显著的(基线91% (6)%)与术后6个月93(5)%(无显著性)，术后1年93 (3)% (p = 0.008))。
患者结局的个体变化:a)纽约心脏协会(NYHA)功能分级和b)研究期间剑桥肺动脉高压结局回顾(CAMPHOR)评分。PEA:肺内膜切除术。
a)纽约心脏协会(NYHA)功能分级，b) 6分钟步行距离，c)研究期间剑桥肺动脉高压结局回顾(CAMPHOR)总分患者结局的个体变化。PEA:肺内膜切除术。
讨论
cteh是VTE的一种常见的未被识别的并发症，在肺栓塞发作后的2年内，每25名患者中就有一人会受到cteh的影响[17- - - - - -20.］．然而，11个月影像学检查显示持续灌注缺陷的患者可能高达50% [21］．因此，后者中的一些人很可能患有CTED，当超声心动图没有发现PH值的证据时，症状就会被忽略。
我们对CTEPH自然史的有限知识是基于当前治疗时代之前的历史数据。轻度PH(平均PAP <30 mmHg)和“边缘性PH”(平均PAP 21-24 mmHg)患者被认为预后良好，仅应用抗凝治疗进展为重度PH的概率较低[2，3.]，尽管这些研究缺乏关于血栓负担严重程度的信息。最近，一项对10例轻度CTEPH患者的小队列研究报告了保守治疗后功能状态的改善和良好的生存期。然而，所有患者均无静脉血栓栓塞病史，其中6例被诊断为“不能手术”疾病[22］．
本研究将CTED作为一个临床实体，尽管有广泛的血栓栓塞性疾病和轻度的血流动力学异常，但在RHC静止时没有发现当前阈值定义的PH值。已经证实，在急性血栓栓塞症中，>60%的肺血管必须被阻塞才能形成PH [23]，但严重PH与血管闭塞不成比例是CTEPH常见的表现，并归因于继发性小血管病变的发展[24］．目前尚不清楚为什么有些患者出现PH，而另一些患者没有，尽管在影像学上可以看到类似的血管闭塞负担。在这个系列中，CTED的发生率似乎很低，占可手术的CTEPH患者的4%。
我们的队列，如这里所报道的，与CTEPH注册患者相比[6)更年轻(49岁与60岁)，更有可能以前有肺栓塞(90%比79%)。有人可能会推测，我们的患者是在病程早期被诊断出来的，因此他们没有时间出现ph值。然而，从最后一次静脉血栓栓塞到确诊的中位时间为14个月，这与登记患者相似，这一事实并不支持这一观点。我们认识到CTEPH是一种异质性疾病。我们队列中的人口统计学差异可能是由于年轻患者在无法恢复到肺栓塞前的健康状态时寻求医疗照顾。
我们的CTED患者报告的劳力症状似乎与他们的血流动力学和右心室功能不相称。大多数研究是在休息时进行的，可能缺乏检测早期小血管病变或亚临床右室损伤的敏感性，尽管即使在休息时心排血量也处于正常的下限，并且患者在6MWT(次最大运动测试)期间明显饱和度降低。增加生理死亡空间(VD/VT通过心肺运动试验(CPET)测量，已知是CTEPH患者呼吸效率低下的主要原因。这被描述为血管闭塞的可能后果，并被认为与血流动力学损害无关[25］．从我们队列中选择的一小组患者参加了一项研究，观察血栓栓塞性疾病患者的CPET。这项研究表明，CTED患者右心室对运动的适应能力受损，运动时气体交换效率低下[26］．此外，我们使用电导导管衍生的压力-容积环对右心室力学进行的研究表明，这些患者的右心室舒张延迟[27］．
给予CTED患者肺内膜切除术，目的是改善症状、运动能力和生活质量，并希望在广泛的血栓负担下预防疾病进展。我们的研究表明，在这组患者中，手术治疗可以安全进行，无住院死亡率和95%的1年生存率。然而，PEA并不是一个小手术，即使在专家机构进行，也有相当大的围手术期风险。我们的并发症发生率与其他系列一致[6，9考虑到手术过程的复杂性和患者的合并症，这可能是意料之中的。
pea的中期结果非常好，症状、功能能力和生活质量均有显著改善。患者报告的结果测量越来越多地被用作从患者角度评估治疗结果的测量工具。我们观察到CAMPHOR总分的中位数(IQR)评分降低了29(3)分，其中症状、活动和生活质量域分别减少了11(1)、5(3)和12(3)分，反映了患者症状和生活质量的显著改善。这与PEACOG试验报告的CTEPH患者在pea后12周和52周观察到的变化相似[14］．诊断时的总樟脑评分已被证明是CTEPH患者临床恶化的独立预测因子，每增加10分，临床恶化的发生率增加51% [28］．
关于运动能力，配对数据分析显示，在PEA后6个月时平均步行距离增加了30米(95% CI 3-57米)，在PEA后1年增加了54米(95% CI 16-93米)。在cteh和CTED患者中，6MWT的最小重要差异尚未确定，但在PAH患者中估计为33 m [29］．我们从早期研究(用波生坦治疗轻度症状性肺动脉高压患者)中了解到，早期接受NYHA功能分级的PAH患者在治疗后6分钟步行仅有小幅改善[30.］．
我们研究的主要局限性是缺乏保守治疗的CTED患者的比较队列，以及比较手术患者和未手术患者的长期生存数据。
建议将CTED患者尽早转诊到PEA专家中心，由多学科CTEPH团队进行综合评估。客观测量运动限制使用运动导管和心肺运动试验可能有助于确认症状是由于血栓栓塞性疾病，而不是合并症。考虑到大约每20名接受PEA治疗的CTED患者中就有1人可能在手术后一年内死亡，并且假设既往PH值处于“临界值”的患者与我们的队列患者相当，对于这些表现出血流动力学稳定性和95% 5年生存率的患者来说，保守治疗是一个安全的选择[2］．然而，患者可能还没有准备好忍受持续的功能限制和生活质量下降，因此寻求其他治疗方案。目前建议对不能手术的CTEPH患者进行靶向药物治疗[31在可手术性疾病和发生显著小血管病变的概率较低的CTED患者中尚未确立作用。紧急介入技术，如经皮球囊血管成形术[32- - - - - -35可能在未来CTED患者的治疗中发挥作用，但需要更多关于安全性和长期结果的可靠数据。
总之，我们得出结论，在这个精心挑选和单独咨询的广泛可手术血栓栓塞性疾病的CTED患者队列中，PEA导致症状改善，更好的功能状态和生活质量，相关发病率和死亡率与CTEPH患者相似。考虑到围手术期并发症及其不经治疗的预后可能良好的事实，CTED的手术治疗只能在专家中心进行。需要对CTED的自然史进行进一步的研究，建议详细讨论目前的证据，包括每种治疗方案在个体患者基础上的风险收益比。
致谢
作者要感谢我们的肺内膜剥脱专家护士Anie Ponnaberanam和Maureen Rootes (Papworth医院，剑桥，英国)对前瞻性数据收集的帮助。我们要感谢英国和爱尔兰的肺动脉高压转诊医生对病人护理的贡献。
脚注
有关编辑评论，请参阅1401页．
支持声明:这项研究得到了国家健康研究所(NIHR)剑桥生物医学研究中心的支持。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年3月15日。
- 接受2014年7月29日。
- ©2014人队
