文摘
为了调查是否增加气道关闭是一个组件(AHR)气道高反应、气道关闭是在62年中诱导支气管哮喘相比,41 nonasthmatic nonobese(控制)和20 nonasthmatic肥胖(肥胖)科目。
气道关闭和气道变窄,肺量测定法测定用力肺活量的变化百分比(%ΔFVC)和改变用力呼气率(ΔFER),分别。多重回归分析被用来评估气道高反应性的决定因素,剂量反应评估的斜率(DRS)。
DRS在哮喘患者显著增加而控制但不肥胖和控制之间的不同。呼吸量测定法的预测logDRS基线拿来,ΔFER,身体质量指数(BMI)和%ΔFVC。BMI和logDRS之间有负相关关系的回归,暗示保护作用。
目前的研究结果表明,气道关闭的程度在诱导支气管收缩,气道高反应的是一个决定因素独立于气道狭窄的水平。然而,在调整了气道关闭,肥胖似乎防止气道高反应性。
增加气道关闭已经严重哮喘发作的风险更大1,2和要求口服类固醇治疗3。放射成像研究表明,通风不良的数量或nonventilated肺部区域与哮喘的严重程度来衡量临床症状和肺功能1,4。这些研究表明,增加气道关闭在哮喘是疾病严重程度的一个重要标志。它最近被提议(AHR)气道高反应敏感的小鼠可以归因于增加对小气道关闭2。然而,增加气道关闭的角色在哮喘气道高反应性因素,定义为一个夸张的和无限制的反应刺激气管平滑肌,尚不清楚。
目前尚不清楚气道关闭的程度不同哮喘和nonasthmatic科目。利用放射性核素淋巴显像,王et al。5没有发现不同的体积nonventilated肺部哮喘之间以残余体积和nonasthmatic科目。后methacholine-induced支气管收缩,气道关闭增加正常的受试者6,7,但很少有比较气管支气管狭窄期间关闭的程度哮喘和nonasthmatic科目。米兰et al。8发现气道关闭,测量的相对变化用力肺活量(FVC)和在一秒用力呼气量(FEV1),类似于哮喘和rhinitic科目;然而,这两种气道高反应性组织。肥胖的力学效应9- - - - - -11可能使nonasthmatic对象增加气道关闭在支气管挑战12。如果气道关闭气道高反应性是一个重要的机制,那么增加气道关闭在肥胖受试者将提高响应能力。
气道关闭很难直接测量,但据估计间接通过一系列生理技术,如肺量测定法3,8、氮冲刷1,7和放射性核素淋巴显像5,6。使用肺量测定法,气道关闭FVC所代表的传统已经改变。先前的研究已经报道FVC的挑衅醋甲胆碱浓度变化导致FEV下降了20%1(电脑20.)3,13或并发FVC和FEV的变化18在科目比较气道关闭不同大小的支气管收缩。自从FEV的变化1是气道狭窄的累积效应和气道关闭14,这些指标反映了FEV比例的变化1这是由于气道关闭。吉本斯et al。3表明,气道关闭的贡献FEV的变化1哮喘受试者之间差别很大,不与气道高反应性的严重程度,用电脑20.。这使他们有理由推测,气道关闭和AHR不是由于相同的机制。然而,来测试这个建议有必要评估气道狭窄和气道的贡献分别关闭。吉本斯et al。3分区气道变窄,FEV的变化来衡量的1/ FVC比率或用力呼气率(带),从气道关闭,衡量FVC的变化。他们发现了一个广泛的反应在哮喘受试者,从那些带的变化主要是那些FVC是主要的变化。同样,使用这种方法,Sorknesset al。14检验的独立贡献在严重哮喘气道狭窄和气道关闭基线。在当前研究中并发FVC和带的变化被用来确定的独立贡献气道狭窄气道高反应性和气道关闭。
本研究的目的是确定是否增加气道关闭导致人类哮喘气道高反应性的病理生理学。假设是,增加气道关闭在支气管狭窄,标准化后气道狭窄,会增加响应醋甲胆碱在哮喘和肥胖nonasthmatic科目。为了测试这个多元回归模型被用来确定因素导致气道关闭,然后确定气道关闭导致AHR的程度,调整后气道狭窄和其他重要因素。
方法
主题
数据编制协议略有不同,但从四个研究使用相似的技术。入选标准和病人描述研究是相同的。哮喘病患者是从哮喘诊所招募皇家王子阿尔弗雷德医院(Camperdown、新南威尔士、澳大利亚),通过研究志愿者数据库Woolcock医学研究所(土地、新南威尔士、澳大利亚)和大学的悉尼(悉尼、新南威尔士、澳大利亚)。Nonobese nonasthmatic nonasthmatic(控制)和肥胖(肥胖)受试者招募员工Woolcock研究所的医学研究,悉尼大学的肥胖和新陈代谢和服务和睡眠障碍性呼吸在皇家王子阿尔弗雷德医院诊所。哮喘受试者被诊断出的哮喘,哮喘症状一致的前12个月,并被吸入糖皮质激素和/或β2受体激动剂药物。Nonasthmatic受试者无呼吸道疾病史。肥胖受试者身体质量指数(BMI) > 30公斤·m−215。所有受试者不吸烟者和没有其他伴随的心脏或呼吸系统疾病。批准的研究中心悉尼地区卫生服务伦理审查委员会(协议号x04 x02 x02 - 0217 - 0057 - 0014和x05 - 0285)和所有科目给书面知情同意。
研究设计
受试者在一个单一的访问学习。哮喘受试者低剂量乙酰甲胆碱的挑战(最大剂量的12.2μmol)和nonasthmatic科目高剂量的挑战(最大剂量的200μmol)。哮喘受试者保留使用短效β2受体激动剂6 h和长时间表演β2前24小时测试的受体激动剂。
数据来自62哮喘,41控制和20名肥胖受试者。肺量测定法测量了整个醋甲胆碱挑战62年哮喘和16个对照组,且仅在基线和完成后的挑战在25个控制和20名肥胖受试者
呼出一氧化氮
呼出一氧化氮的分数(F伊诺)用离线测量方法根据美国胸科学会的规范16。一个呼气流速保持在200毫升·s−1和呼出的空气是由化学发光分析仪分析了离线(模型42 c;热环境仪器,富兰克林,美国马)。两个独立的呼吸从每个主题和平均记录进行分析。F伊诺值以上13磅的被认为是正常范围内17。
醋甲胆碱的挑战
醋甲胆碱挑战(ICN Pharmaceuticals Inc .,科斯塔梅萨、钙、美国)在哮喘受试者进行,与累积剂量范围0.1 - -12.2μmol nonasthmatic学科,与累积剂量0.15 -200μmol使用可可剂量计(美国路易斯维尔PDS仪表有限公司)与氧气在30 psi。呼吸量测定法的测量是按照美国胸科学会的建议18;FVC演习举行了至少6 s和直到高原用力呼气容积的跟踪观察。Quanjer的预测值et al。19被使用。
气道对乙酰甲胆碱在FEV的百分比变化1(%ΔFEV1)。在挑战,气道狭窄是评估的变化带(ΔFER)和气道关闭的百分比变化FVC %ΔFVC)。FEV的比例变化1这是由于气道关闭测量%ΔFVC / %ΔFEV1,称为收盘指数。剂量反应的斜率(DRS)计算两个点斜FEV的变化1挑战除以年末μmol的剂量20.,21提供持续气道的反应。AHR是定义为DRSΔFEV > 6.8%1·μmol−1。
结果变量和数据分析
哮喘之间比较的基线特征和应对醋甲胆碱和控制,和肥胖和控制受试者使用两个示例等于方差未配对t检验。收盘指数计算后的挑战和哮喘之间相比,控制和肥胖受试者使用方差分析。多元回归分析是用来评估气道关闭和AHR的决定因素,评估logDRS。所有使用皮尔逊系数相关性进行评估。一个假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
学科特点
表1⇓包含哮喘的基线特征、控制和肥胖的科目。哮喘组没有不同于对照组在年龄、身高、体重指数,但基线肺功能受损。F伊诺在哮喘受试者水平高于对照组。与控制相比,哮喘患者有增加对乙酰甲胆碱反应,FEV衡量1和FVC,但不是拿来。这些变化所诱导的醋甲胆碱低剂量比控制哮喘患者(p < 0.001),导致更高的意思是DRS在哮喘受试者(p < 0.001)。共有54 62哮喘气道高反应性受试者。
肥胖受试者年龄比对照组增加了F伊诺但没有基线肺功能各不相同。醋甲胆碱反应,FEV衡量1,拿来和FVC类似于肥胖及对照组。DRS值两组相似。
气道关闭测量肺量测定法
为了估计的贡献气道关闭FEV的变化1,%ΔFVC策划反对%ΔFEV1在62年的哮喘和16 FVC和FEV的对照组1测量在挑战(图。1⇓)。哮喘和对照组有显著线性关系在个体(中值R2(内部四分位范围)的哮喘病患者的0.95(0.89 - -0.98)和0.77(0.68 - -0.94)在控制)。肥胖受试者肺量测定的数据以最后一剂疫苗后基线和步骤的挑战,需要计算的收盘指数(%ΔFVC / %ΔFEV1)作为基准剂量在最后一步的变化的挑战。为了比较三组,哮喘的收盘指数计算、控制和肥胖受试者。收盘指数在哮喘和对照组没有不同于个人回归测量在挑战(p = 0.43为控制哮喘和0.69)。均值±扫描电镜收盘指数在41个控件(0.54±0.03)从62年哮喘受试者之间没有显著性差异(0.60±0.02;p = 0.18),但明显低于20肥胖受试者(0.72±0.04;p = 0.001),这表明更大的关闭发生在肥胖的科目。没有关闭指数之间的相关性和logDRS (p = 0.37)。
为了估计的独立影响气道狭窄和气道关闭期间的挑战,FEV的变化1、FVC、带在挑战在哮喘和对照组比较。图2⇓说明了代表两个哮喘和两个对照组的变化。在图2中一个⇓和b, FEV的变化1主要是由于带的变化;而在图2 c⇓和d, FEV的变化1主要是由于FVC的变化。这些例子代表极端的连续的反应,与大部分的受试者在下降。为了确定气道关闭之间的关系和气道变窄,%ΔFVC策划反对带在挑战哮喘和对照组(图3所示⇓)。绝对带是策划,而不是%ΔFER,说明基线拿来的角色在气道关闭的程度的挑战。
单变量分析使用数据合并哮喘,进行控制和肥胖受试者判断气道关闭的肺活量的预测,表明%ΔFVC与基线带(r = -0.31;p = 0.0004),但与ΔFER (r = 0.11;p = 0.21)或体重指数(r = 0.14;p = 0.12)。此外,日志F伊诺没有与%ΔFVC (p = 0.43),但与ΔFER (r = 0.25;p = 0.009)。使用多元回归分析、减少基线拿来ΔFER增加和增加体重指数显著增加%ΔFVC (R的独立预测指标2邻接的= 0.17,F = 9.53;p < 0.0001)。
为了确定独立贡献气道狭窄的气道高反应性和气道关闭,进行了单变量和多变量分析logDRS作为结果。LogDRS与基线带(r = -0.48;p < 0.0001), %ΔFVC (r = 0.41;p < 0.0001),ΔFER (r = 0.23;p = 0.03)和体重指数(r = -0.19;p = 0.03)。多元回归分析表明,增加%ΔFVC,减少基线拿来,增加ΔFER和BMI增加logDRS (R的重要预测因子2邻接的= 0.36,F = 18.72;p < 0.0001)。在后一种回归,BMI -β系数,建议增加BMI的保护作用。
讨论
目前的研究表明,气道关闭引起的支气管挑战的大小是由基线呼吸道口径,气道狭窄和BMI的程度。在调整了这些因素,气道关闭的大小显著,气道高反应性的严重性独立的贡献。然而,在占气道关闭的影响,增加BMI对气道高反应性的严重程度具有保护作用。
FVC的变化是一种间接测量气道关闭,基于假设任何体积变化是由于残余体积的增加反映出气体捕获3。可能这些变化代表航空公司关闭附近而不是完全关闭;然而,导致无法探测流区域,代表严重under-ventilated肺单元。因为FEV1既反映了气道关闭和气道狭窄,一个强大的FVC和FEV的变化之间的相关性1在挑战预期;然而,此前并没有被证实这种关系的斜率是否增加哮喘主题,与健康对照组相比,或者如果它改变与增加支气管收缩。
FVC和FEV的变化之间的关系1提供了一个估计的FEV的比例变化1这是由于气道关闭。有一个FVC和FEV的变化之间的线性关系1在挑战在哮喘和对照组在目前的研究中,报告的结果符合年轻和年老的哮喘22。强线性FVC和FEV的变化之间的关系1意味着,在个别科目的贡献气道关闭FEV的变化1一定范围内是一致的反应通常在支气管激发试验观察。宽变化的斜率这种关系在哮喘和nonasthmatic受试者表明气道关闭的贡献FEV的变化1比其他人更大的在某些科目但山坡上不不同哮喘和对照组之间。此外,气道关闭的贡献的一致性FEV的变化1在受试者表明,斜坡主题之间的巨大差距可以归因于基线特征。米兰et al。8也报道了斜坡在哮喘气道高反应性和rhinitic科目类似。然而,增加斜率在老年哮喘患者被发现,相比之下,年轻的哮喘患者22与哮喘患者相比,慢性阻塞性肺病患者8,在目前的研究中,在肥胖与控制。临界关闭压力的变化,由于失去弹性反冲老年哮喘患者和慢性阻塞性肺病和腹腔压力提高隔膜的肥胖11,可能会导致气道关闭发生在更高的肺容积。因此,气道关闭会增加贡献FEV的变化1在支气管的挑战。
之间没有显著相关性收盘指数(%ΔFVC / %ΔFEV1)和AHR,剂量测量的响应斜率,在目前的研究。这一发现与吉本斯的研究是一致的et al。3没有发现气道关闭之间的相关性和气道高反应性的严重程度来衡量个人电脑吗20.。吉本斯et al。3使用对数线性插值计算在PC FVC的变化20.浓度,所以FVC的下降是标准化FEV 20%的变化1。收盘指数在目前研究还标准化FVC的变化相对于FEV的变化1。因此,在这两项研究,气道关闭已经标准化的测量相对于FEV的变化1,而不是相对于气道狭窄的大小。已经看到,在目前的研究和长臂猿et al。3研究中,气道狭窄的相对贡献和气道关闭FEV的变化1主题之间有很大的差别。因此,标准化的变化FVC FEV的变化1不适合决定AHR的独立贡献气道关闭。
因为FEV的变化1既反映了气道狭窄和气道关闭14,任何分析的独立贡献气道狭窄气道高反应性和气道关闭必须使用FEV以外的措施1。吉本斯et al。3是第一个使用带分区气道狭窄的贡献从整个气道反应来衡量FEV吗1。在目前的研究中,气道关闭的大小来衡量%ΔFVC由基线决定呼吸道口径衡量基准拿来,气道狭窄的程度来衡量拿来和体重指数的变化。基线水平的作用,缩小关闭表明,有一个关键的决定因素气道大小,下面哪个航空公司完全关闭。基线水平的减少,增加对这个关键口径缩小将推动航空公司。这种效应是一致的计算模型肺阻抗的变化引起的支气管收缩23。此外,功能余气量减少肥胖受试者9据弹性反冲和损失哮喘受试者的亚种群24,25也将推动航空公司这个关键口径。BMI的行列式气道关闭的作用是一致的最近的研究显示夸张FVC随年龄减少肥胖受试者26。
调整后气道狭窄和基线水平的口径,气道关闭的大小仍然是气道高反应性的严重程度的一个重要决定因素。这表明,过度FEV的变化1在哮喘是一个影响广泛的缩小和外围关闭。这与以前的研究报道一致不均匀通风和通风在哮喘受试者支气管收缩后完全丧失5,27。
在目前的研究中,在考虑了其他重要的因素,BMI与DRS有显著负相关。BMI的解释这个明显的保护作用与AHR是未知的,但有几个可能的机制,包括增加肺的弹性反冲28或再分配的醋甲胆碱和/或其他肺部气流区域后关闭基底航空公司。目前作者推测,气道关闭的分布可能是一个重要的因素区分关闭导致哮喘病患者的气道高反应性增加,气道高反应性,增加了关闭,防止肥胖。利用放射性核素淋巴显像,王et al。5报道,气道关闭哮喘之间不同的分布和nonasthmatic科目。关闭在nonasthmatics主要在肺基地,而在哮喘受试者闭包的分布是不完整的,与周边顶端和基部肺楔形的缺陷区域5。基底通风似乎在肥胖受试者受损29日,这表明关闭可能局限于基底肺区即。从地形上类似于nonasthmatics5。贝et al。27用计算机模拟表明,气流分配会发生极端事件的收缩或关闭的航空公司,推动扩张和防止大规模关闭在保持开放的航空公司。因此,均匀增加基底气道关闭的肥胖可以重定向气流,导致大范围的扩张,从而防止极端的支气管收缩。
目前的研究表明,基线呼吸道口径,气道狭窄的程度和身体质量指数都是因素决定的大小在支气管狭窄气道关闭。在调整了这些因素,增加气道关闭以肺量测定法仍是一个独立的行列式的严重性气道高反应性。然而,尽管身体质量指数增加气道关闭的大小,它可防止气道高反应性,这表明地形分布而不是气道关闭的大小可能是一个重要的行列式气道高反应性。
支持声明
d·查普曼的接受者从哮喘基金会奖学金新南威尔士州(圣伦纳德、新南威尔士、澳大利亚)和哮喘的合作研究中心(Camperdown、新南威尔士、澳大利亚)。
感兴趣的语句
没有宣布。
确认
作者要感谢g·福特(加拿大卡尔加里大学,卡尔加里,AB)和a . Skelsey (Woolcock医学研究所,Camperdown新南威尔士、澳大利亚)的援助的手稿。作者也想表达自己的感激和感谢评审人员对这个手稿的重要贡献。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2007年8月31日。
- 接受2008年7月10日。
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