文摘gydF4y2Ba
突变骨形态形成蛋白受体2型(gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba)导致家族性肺动脉高血压(FPAH),但外显率降低,女性明显的过多了。此外,基因表达数据暗示oestrogen-metabolising酶CYP1B1表明雌激素或雌激素代谢物的有害作用。我们检查了遗传和代谢改变雌激素代谢在主题的标志gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变。gydF4y2Ba
基因型的gydF4y2BaCYP1B1 Asn453SergydF4y2Ba(gydF4y2BaN453SgydF4y2Ba)确定为140gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者(86女性和54岁男性)。从这些学科的嵌套,尿雌激素代谢物水平的病例对照研究(2-hydroxyoestrogen (2-OHE)和16α-hydroxyoestrone(16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba影响的女性(5))进行了突变携带者gydF4y2Ba与gydF4y2Ba6个突变携带者)的影响。gydF4y2Ba
女性,有四倍高外显率为野生型基因型纯合子(N / N)比N / S和S / S基因型(p = 0.005)。符合这一发现,2-OHE / 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba比率为2.3倍低影响突变携带者比未受影响的突变携带者(p = 0.006)。gydF4y2Ba
我们的研究表明,雌激素和雌激素代谢的变化修改FPAH风险。进一步研究雌激素的作用与深刻的性别偏见这种疾病可能产生新的见解,也许,治疗干预措施。gydF4y2Ba
家族性肺动脉高血压(FPAH)引起,80%的家庭,由常染色体显性突变基因编码骨形态形成蛋白受体2型(gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba)。然而,目前尚不清楚为什么gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变的外显率降低,为什么,与突变是青春期后,女性比男性更容易患上FPAH 2.5倍gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。多余的成年女性表明雌激素作为可能的疾病修饰符,也是pre-pubertal女性与男性之间的患病率较低gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。雌激素的有害作用FPAH支持研究表明雌激素是一个强有力的肺血管平滑肌细胞的有丝分裂原gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
最近,我们的研究gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者涉及改变雌激素代谢作为FPAH在女性的外显率的关键因素。使用基因组表达阵列rt - pcr证实了,我们发现显著减少记录水平的细胞色素P450 1 b1 (CYP1B1;细胞色素p450的家庭影响雌激素代谢的关键酶)女性与女性的影响gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。CYP1B1肺中高度表达,这是一个修改器几个癌症,包括肺癌和乳腺癌gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。CYP1B1会刺激雌激素的氧化二羟基(2-OHE)和4-hydroxy (4-OHE)雌激素,并开始新陈代谢环境毒素,包括烟草烟雾gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
氧化的雌激素也会发生羟基化的C-16位置由其他P450酶,主要导致16α-hydroxyoestrone(16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba)在肝外组织中gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。数据显示,与弱者有丝分裂原2-OHE, 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba通过持续激活雌激素受体刺激细胞增殖。除了比2-OHE促有丝分裂的,16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba也可能是更多的基因毒性。因此,个体代谢更大比例的雌激素16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba会增加疾病的风险而导致的促有丝分裂的和基因毒性雌激素的影响,如乳腺癌和前列腺癌gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
我们提出,雌激素可能导致FPAH,变化,风险可能被改变了gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba。为了验证这一点,我们之间的关系进行了研究gydF4y2BaCYP1B1 Asn453SergydF4y2Ba(gydF4y2BaN453SgydF4y2Ba)遗传多态性和FPAH外显率gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者gydF4y2Ba19gydF4y2Ba。我们还确定了尿2-OHE / 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba比,生物措施之一gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba活动,在一群女性从我们的多态性研究嵌套。我们的基因和生化结果表明,不平衡的雌激素代谢可能导致FPAH的发病机理,并进一步分析的路径可能导致新的生物标记和治疗治疗各种形式的多环芳烃。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
范德比尔特肺动脉高血压(PAH)研究注册表提供了研究基础,在本研究的受试者招募。注册表中包含参与者与特发性肺动脉高压,以及参与者与FPAH影响,血统亲属的影响和不相关的所有年龄的家庭成员。研究对象的注册表,大多数人现在死去,被招募gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba范德比尔特肺动脉高压中心(美国纳什维尔,TN),肺动脉高压协会(美国马里兰州银泉)和美国国立卫生研究院(贝塞斯达,医学博士,美国)临床试验网站(gydF4y2Bahttp://clinicaltrials.govgydF4y2Ba)。gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变被发现在一个大比例的家庭FPAH其次是注册表。这些突变是异构的,包括胡说,错义和转移变化,以及insertion-deletion突变导致拼接错误。此外,检测到gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba基因突变在位置异构。gydF4y2Ba
在这项研究中,受试者患有FPAH谁了gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变被认为是影响gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者(资产管理公司)。那些从未被诊断出患有FPAH但有gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变被认为不受影响gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者(联电)。临床信息资产管理公司,包括心导管数据和治疗方案,可以从病史和记录。专家医生在他们的地理区域确定主题与FPAH影响,和我们的调查人员审查的所有病历诊断的准确性。我们定义FPAH诊断,通过尸检结果显示plexogenic肺部动脉病没有替代的原因,如先天性心脏病、临床和心导管标准。这些标准包括平均肺动脉压力> 25毫米汞柱与肺毛细血管或左心室压力< 15毫米汞柱,排除其它原因造成的肺动脉高压,按照公认的国际标准的诊断标准gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。所有科目指定为联华电子被医生看到样品后1年内收购,和没有症状或多环芳烃在样本采集时间的迹象。gydF4y2Ba
范德比尔特大学医学中心(美国纳什维尔,TN)机构审查委员会批准的所有研究协议。所有的参与者给通知书面同意参与遗传和临床研究。样本获得的诊所访问或住院治疗,或邮寄gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba组全血和DNA的工具包。gydF4y2Ba
为我们的gydF4y2BaCYP1B1 N453SgydF4y2Ba多态性研究,140gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba他们招募了突变携带者,其中包括86名女性和54岁的男性。这些主题相关的临床特点是表1中列出gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。随后,尿的嵌套病例对照队列研究雌激素代谢物进行了11个女性gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者。这个群是由五个女性患者之前被诊断为FPAH联电(资产管理公司)和六个女性。相关临床特点的资产管理公司中这群嵌套表2中列出gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。必须满足以下标准包含在嵌套病例对照队列研究:1)生活;2)女性;3)目前没有怀孕;4)没有怀孕在过去1年;5)不hysterectomised或卵巢切除术;和6)目前未采取外源类固醇激素。联电没有资格如果服用处方或非处方药物或补品。gydF4y2Ba
一夜之间12 h尿空集合了从所有参与者先前建立的协议。尿液样本得到了绝经前女性的月经周期的mid-luteal阶段(4 - 6天前开始估计下一个月经期)和随后的月经期确认。尿液储存在4°C在冰箱冰或直到处理存储。以防止氧化代谢物在存储期间,50毫克的抗坏血酸添加到50毫升尿液·毫升(1毫克gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)和样品充分混合。样本整除成锥形管和储存在-80°C的24小时内收集。gydF4y2Ba
实验室分析gydF4y2Ba
从全血基因组DNA分离使用Puregene®DNA净化设备(Gentra,明尼阿波利斯,美国)基因分型结果根据制造商的协议。如前所述,建立lymphoblastoid细胞系生长在参与者的rpmi - 1640含15%胎牛血清,青霉素μg·100毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba和链霉素100μg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在T-25烧瓶提供RNA。细胞生长∼1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞/瓶的存在与否和孵化嘌呤霉素(100μg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba收获之前)16 h。细胞收获使用RNAeasy迷你工具包包括可选DNase治疗(试剂盒Inc .)、瓦伦西亚、钙、美国)gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。我们进行了gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba基因突变检测基因组DNA的测序外显子和外显子内含子边界和rt - pcr分析如前所述gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。所有检测到的gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变在这项研究之前报道,在最近的一次总结,包括检测gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
基因分型的样本gydF4y2BaCYP1B1 N453SgydF4y2Ba遗传多态性(rs1800440)都使用了TaqMan SNP检测,C_11642651_30从应用生物系统公司(美国CA福斯特城)。样本放大与环球大师(应用生物系统公司)和混合在7500上运行和分析实时PCR系统(应用生物系统公司)使用等位基因歧视循环条件。三个样品进行pcr员工蒙蔽受试者的表型;nontemplate控制也包括在内。基因分型数据的准确性直接DNA测序的∼15%的样本进行了检测分析,结果在100%的一致性。gydF4y2Ba
所有尿雌激素代谢物研究样本在蒙蔽的方式运行。样品在室温下解冻,离心机2000×gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟,10毫升的清晰的尿液为每个分析提取。尿雌激素代谢物是量化使用单克隆抗体类酶测定(Estramet 2/16gydF4y2BaTMgydF4y2Ba;Immuna保健、蓝贝尔,PA,美国)。这个试验以前通过气相色谱-光谱方法进行验证,发现可靠地测量2-OHE和16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba水平gydF4y2Ba24gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba。绝经前女性的尿液样本pre-diluted 1:4使用制造商的稀释剂和化验根据制造商的协议。尿液样本都是运行在六个一组,控制,和标准一式三份。样品,控制和标准用移液器吸取成单个超小型电子管在六个一组,与190年μL水解缓冲区添加到每个管后跟2 h覆盖在室温下孵化。中和缓冲(200μL /)添加到酶消化使样例pH值为7.0,和75μL每个样本添加到两个96 - microtitre板(一个用于2-OHE和一个16α-ohe的决心gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)涂上多克隆兔子anti-mouse免疫球蛋白。立即使用之前,洗盘子被激活与缓冲区使用自动档板(1575 Immunowash Bio-Rad模型;Bio-Rad实验室Inc .)、大力神、钙、美国)根据制造商的包插入。到各个试验板增加了75μL共轭缓冲溶液包含metabolite-specific 2-OHE:碱性磷酸酶或16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba:碱性磷酸酶。盘子是密封和孵化3 h在室温下,然后用一个自动档板根据制造商的插入。稳定paranitrophenyl磷酸(100μL)被添加到每个好,和酶产品(颜色染料)是免费的抗原的浓度成反比(雌激素代谢物)。gydF4y2Ba
吸光度是阅读活动通过终点分析Bio-Rad iMark微型板块吸光度读者(Bio-Rad实验室Inc .)后60分钟405海里添加磷酸paranitrophenyl解决方案。数据是减少使用微型板块经理6应用软件(Bio-Rad实验室Inc .)。四个参数合适浓度的对数曲线gydF4y2Ba与gydF4y2Ba吸光度在405海里了s形的标准曲线的线性范围ng·1 - 15毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba的尿液。尿肌酐测定的数量在重复使用商用比色测定(Ortho-Clinical诊断,罗切斯特,纽约,美国),使用雌激素代谢物水平正常化。结果各代谢物的浓度被报告为nanogrammes每毫克每毫升肌酐。每个病人的样本化验在一起在一个单一的分析来消除inter-assay变异。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
我们使用卡方测试来确定gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba基因型在哈迪温伯格平衡,确定假定值资产管理公司之间的差异中观察到的基因型频率和联华电子。之间的关联gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba考察了基因型和FPAH外显率条件逻辑回归计算优势比和95%置信区间。由于样本容量问题,我们结合杂合子(N / S)以及该数据统计分析(S / S)。详细的谱系分析表明,受试者也远亲来证明使用统计方法来评估遗传标记和疾病状态之间的联系使用家庭数据。gydF4y2Ba
所有尿雌激素代谢物在六个一组,进行了实验室试验和记录的平均值为每一个主题。占任何非正常数据分布和一致性分析,统计学意义是评估使用非参数统计技术和双向测试,被认为具有统计显著性的假定值< 0.05。尿雌激素代谢物水平AMC和联华电子组之间相比,使用非参数Mann-Whitney u测验(Wilcoxon rank-sum测试)。雌激素代谢物值表示为±gydF4y2BasdgydF4y2Ba或中位数(四分位范围)。gydF4y2Ba
假定值都是双面的。统计分析了使用Windows的统计软件包SPSS(16.0版本;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
的分布gydF4y2BaCYP1B1 N453SgydF4y2Ba基因型在140科目测试资产管理公司之间的比较(n = 92)和联华电子(n = 48)据性。女性(n = 86),资产管理公司(n = 62)的基因型频率显著不同于联华电子(n = 24)(卡方8.06,自由度(df) 1, p = 0.005),和一个更大的外显率在主题为野生型基因型纯合子(n / n)(表3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。与N / N基因型相比,该集团的调整优势比N / S和S / S基因型为0.248 (95% CI 0.092 - -0.669),表明女性之间的四倍高外显率与N / N该N / S和S / S基因型。在男性中没有区别(n = 54)(卡方0.69,df - 1, p = 0.407)资产管理公司和联电之间。gydF4y2Ba
嵌套病例对照研究评估尿代谢物在11个不吸烟的女性从基因型研究。五个资产管理公司(年龄52.4±15.3岁)的平均身体质量指数(BMI) 23.7公斤·mgydF4y2Ba−2gydF4y2Ba,三个五个是绝经后。六个联电(年龄57.3±10.8岁)是健康的不吸烟者没有已知的疾病,服用任何药物,平均体重指数为25.4公斤·mgydF4y2Ba−2gydF4y2Ba,五个六人绝经。gydF4y2Ba
例(资产管理公司)和控制(联电)并没有统计上的不同年龄(p = 0.463),体重和身高(BMI;p = 0.268),月经初潮年龄,怀孕,平价或月经状态。尿肌酐水平并没有统计上的不同情况下和控制(0.84gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.16 mg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba;p = 0.361)gydF4y2Ba
没有在统计上有显著差异的雌激素代谢物的浓度,虽然尿代谢物的总和(2-OHE和16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba比联电)测量是更高的资产管理公司,就像16α-ohe水平来衡量gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。重要的是,2-OHE / 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba比低2.3倍相比,资产管理公司联华电子(0.65gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.48纳克/毫克每毫升肌酐;p = 0.006),不同的分离在两组之间的值的范围(表4所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。这些发现被分层不变到绝经后受试者(0.57 (n = 3)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.47 (n = 4) ng /毫克每毫升肌酐;p = 0.034)和绝经前科目(0.76 (n = 2)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba1.83 (n = 1) ng /毫克每毫升肌酐;p = 0.221)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
外显率的女性,男性2.5倍的差距,以及我们最近发现的转录水平主要oestrogen-metabolising酶(CYP1B1)可能修改在女性疾病风险,表明雌激素或雌激素代谢物可能影响多环芳烃的风险gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变携带者gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。这进一步的去追求,我们的基因型决定的gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba先前多态性与乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌,还测量了雌激素代谢物在资产管理公司和联华电子。我们发现,资产管理公司更有可能gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2BaN / N比联电,2-OHE / 16α-ohe都较低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba比率在尿CYP1B1活动逐渐减弱雌激素代谢产物一致。我们的研究结果表明,雌激素或雌激素代谢产物参与FPAH的发病机理,并提供了一个重要线索对理解疾病外显率的性别差异背后的机制。gydF4y2Ba
虽然FPAH是一种常染色体显性遗传疾病,女性的优势(2.5∼雌性一男),减少外显率和变量的诊断年龄强烈建议修改的组合风险敞口可能促进其发病机制进行交互gydF4y2Ba27gydF4y2Ba。然而,性疾病仍是最明确的修饰符,这表明雌激素可能是重要的。也表明雌激素的附加功能包括药理协会雌激素暴露发病多环芳烃和多环芳烃的怀孕gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。此外,我们的研究数据注册也表明,较少的女性诊断和死亡发生在儿童时期相比,男性(13%的女性gydF4y2Ba与gydF4y2Ba男性的21%,p = 0.031之前对不同年龄18岁;图2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba),但相反的成年人。较小的成年男性和女性组之间差异可能反映了额外的重要性因素在疾病的病理生理学gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba突变载体。gydF4y2Ba
实验数据对雌激素的作用在肺血管疾病影响雌激素的倡导者不合适血管增殖和细胞损伤,但也作为肺vasoreactivity的抑制剂。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,雌激素促有丝分裂的,促进肺血管平滑肌细胞的增殖,而抗雌二醇药物它莫西芬块这种效果gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。在慢性缺氧模型雌激素变弱肺动脉vasoreactivity和急性缺氧性肺血管收缩gydF4y2Ba28gydF4y2Ba。发病机理的雌激素的影响gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba相关FPAH与假设是一致的多环芳烃主要是由前导和抗凋亡部队在肺血管床gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
多基因家族的CYP酶代谢许多内源性和外源性的化合物gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。CYP1B1雌激素代谢的关键酶与几个hormone-regulated癌症,包括乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌。是一个活跃的肝外oestrogen-regulated组织中高度表达的酶,如乳腺癌,而且在肺,这表明CYP1B1是重要的局部代谢雌激素平衡的控制gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。有趣的是,CYP1B1转录激活雌激素和雌激素代谢物,gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba羟化的雌激素受体,雌激素在2-OHE 4-OHE代谢物gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba。因此,雌激素不仅基质,但活化剂CYP1B1活动之间的直接交互的雌激素受体,雌激素反应元件gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba基因。gydF4y2Ba
雌激素和雌激素代谢物的前导。然而,并不是所有影响雌激素代谢产物是相等的。特别是,4-OHE和16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba施加更大的促有丝分裂的比2-OHE和基因毒性效应,使得4-OHE 2-OHE的比率和/或16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba重要的原因是hormonal-based癌症gydF4y2Ba32gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba36gydF4y2Ba。例如,有人提出,代谢支持16α-ohe 2-OHEgydF4y2Ba1gydF4y2Ba通路可能是乳腺癌高危对象的保护gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba。2-OHE / 16α-ohe的比例大幅降低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba我们观察到与联电相比,资产管理公司是一致的比率越低的期望是不利于这些学科已经发展中多环芳烃的遗传风险增加。gydF4y2Ba
符合这一发现,2-methoxyoestradiol及其合成类似物2-ethoxyoestradiol拥有强有力的anti-mitogenic属性。这些化合物,类似于2-OHE,是雌激素的代谢产物不可能对抗雌激素的雌激素的影响。事实上,在monocrotaline-induced肺动脉高压大鼠模型,治疗2-methoxyoestradiol和2-ethoxyoestradiol预防肺动脉高压恶化和降低死亡率gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba炎症反应和血管重塑的衰减gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba。在我们的研究结果支持这样的结论比某些non-oestrogenic代谢物的雌激素可能保护,甚至治疗的好处,在肺动脉高压。gydF4y2Ba
虽然目前的研究是第一次,据我们所知,提出可能的贡献gydF4y2BaCYP1B1 N453SgydF4y2Ba基因型和雌激素代谢物PAH,我们的结果是一致的与肿瘤的研究人员与该多态性在几个oestrogen-regulated癌症。例如,在家族性乳腺癌的风险,学习个人GreenleegydF4y2Baet al。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba发现2-OHE / 16α-ohe高出40%gydF4y2Ba1gydF4y2Ba比率在受试者杂合的(N / S)或纯合子(S / S)与纯合子(N / N)基因型。我们的发现增加的外显率(更高比例的资产管理公司)中N / N该等位,以及降低2-OHE / 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba在资产管理公司与联电相比,比率表明,雌激素代谢造成的变化gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2BaFPAH遗传变异可能影响疾病。gydF4y2Ba
我们的研究有几个优点,包括标本的可用性的一个世界上最大的FPAH注册,标准化样本集合的方法。然而,一些限制在我们的研究中值得谨慎解读其调查结果,并提出进一步研究的重要性。首先,排除由家庭历史的范围内,大多数的受试者纳入我们的分析是不相关的。虽然一小部分是远亲,这个群体的主题不符合推荐标准使用家庭遗传分析的测试,这可能提高功率检测基因型差异gydF4y2Ba41gydF4y2Ba。其次,我们假设雌激素和雌激素代谢产物是重要的在多环芳烃可能额外CYP1B1变化和/或其他酶参与雌激素代谢可能也很重要。这是特别相关,因为雌性激素的形成和代谢是一个复杂的过程,涉及多个酶除了CYP1B1,包括芳香化酶、CYP1A1、CYP3A4和儿茶酚gydF4y2BaOgydF4y2Ba甲基转移酶。事实上,肺动脉高压与肝脏疾病有关,这也主要发生在女性,最近与雌激素活性变化与芳香化酶的编码基因多态性有关酶gydF4y2Ba42gydF4y2Ba。第三,尽管我们都试图招募AMC和联电多环芳烃研究注册成员符合研究标准,和对象的数量用于这项研究代表了所有已知的一个重要部分FPAH病例在北美,数量仍然很小。尽管大型2-OHE / 16α-ohegydF4y2Ba1gydF4y2Ba比率差异我们观察到资产管理公司和联电之间在统计学上意义重大,尽管小数量的主题,我们需要扩大我们的研究包括更多的科目。最后,我们研究了雌激素代谢物之前报道在其他疾病是重要的性别差异,但没有测量其他潜在重要的雌激素代谢物可能影响风险。gydF4y2Ba
总之,我们的结果支持假设雌激素代谢可能扮演的角色的变化发展的FPAH, FPAH的风险是受变化的影响gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba。女gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba与N / N基因型突变携带者gydF4y2BaCYP1B1 N453SgydF4y2BaFPAH有更大的外显率,与之前一致的证据表明,这种基因型是降低2-OHE / 16α-ohe吗gydF4y2Ba1gydF4y2Ba率,从而更多的促有丝分裂的基因毒性的活动。正如预期的那样,女性gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba资产管理公司已经统计2哦/ 16α-ohe低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba比率比女性gydF4y2BaBMPR2gydF4y2Ba联华电子。总的来说,我们的研究结果支持的可能性雌激素发挥直接和有害作用FPAH的发展,FPAH的风险是受变化的影响gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
支持声明gydF4y2Ba
来源的支持:国家卫生研究院国家心、肺、血液研究所P01 HL72058, K12 RR1 7697和P01 HL072058(贝塞斯达,医学博士,美国);和范德比尔特一般临床研究中心授予M01 RR 000095 NCRR / NIH(美国纳什维尔,TN)。gydF4y2Ba
感兴趣的语句gydF4y2Ba
没有宣布。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者感谢那些慷慨地贡献许多病人和家庭的工作。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2009年1月21日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2009年3月23日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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