文摘
哮喘患者的一个子集已知尽管用糖皮质激素治疗肺功能的逐步丧失。本研究的目的是确定风险因素的一秒钟用力呼气量下降(FEV1在难治性哮喘患者。
总的来说,136年不吸烟的难治性哮喘患者招募了1998年和1999年之间。后续评估进行5 - 6岁在98年晚些时候病人。临床特点及炎症标记物的预测效果进行分析在基线(哮喘发病和持续时间、特异反应性、气道高反应性,血液和痰液嗜酸性粒细胞,并呼出空气中一氧化氮的分数(F伊诺在随后的post-bronchodilator FEV下降)1。
患者高F伊诺(≥20磅)有一个多余的下降为40.3(95%可信区间(CI) 7.3 - -73.2)毫升·年−1而较低的患者F伊诺。F伊诺≥20磅与相对风险为1.9 (95% CI, 1.1 - -2.6)的加速(≥25毫升·年−1FEV)下降1。患者的基线FEV1≥80%的预测,这种关系更加强烈:90与FEV加速下降29%1(F伊诺≥20磅与F伊诺< 20磅的分别;相对风险为3.1 (95% CI, 1.7 - -3.4)。
呼出一氧化氮是一种预测加速难治性哮喘患者肺功能的下降,特别是在一秒钟用力呼气量仍然是正常的。
在大多数患者中,可以控制哮喘吸入糖皮质激素,治疗哮喘的基石。然而,∼5 - 10%的哮喘患者都是耐火材料甚至高剂量吸入或口服皮质类固醇疗法1,并可能发展多年来持续的气道阻塞2,3,这与发病率和死亡率的增加有关4。因此,它是至关重要的识别患者减少响应类固醇治疗和发展持续的气道阻塞的风险处于初期阶段。这些患者应密切关注和考虑小说平喘的药物,以防止疾病的发展5。
哮喘被认为是一种持续的气道阻塞气道结构和功能变化的结果6,可能与异常支气管上皮细胞的损伤和修复反应,继承或收购7。遗传7和环境因素2的确与加速肺功能下降有关哮喘。
最近的证据表明,气道炎症本身可能是一个重要贡献者肺功能的逐步丧失。在纵向研究,加速一秒钟用力呼气量下降(FEV1)与严重的哮喘急性加重有关8和cd8 + t细胞在支气管活检9。横断面研究严重哮喘显示血液中嗜酸性粒细胞持续的气道阻塞和之间的联系10、痰3和支气管活检11。
本研究的目的是评估肺功能下降的速度和识别的风险因素加速下降的难治性哮喘患者。总共136名不吸烟的成年人与难治性哮喘招募了1998年至1999年参与一项研究旨在识别不同临床表型的哮喘和加速肺功能下降的风险因素3,12,13。这组病人后来重新评估5 - 6年。潜在的风险因素,包括病人的临床特点(年龄哮喘发作,持续哮喘,特异反应性和气道高反应性),和三个不同的无创性气道炎症的标志(在外周血嗜酸性粒细胞和诱导痰,呼出空气中一氧化氮的分数(F伊诺)评估相关的基线和肺功能的变化。
方法
主题
在1998年至1999年之间,136例难治性哮喘患者招募参与这项研究3,12,13。从两个教学和八位肺脏nonteaching医院在荷兰被要求识别不吸烟患者的难治性哮喘门诊。总共152名患者研究协调员通过电话接洽,要求参与。其中,16个病人拒绝参与,主要原因缺乏运输或时间。
病人必须履行的标准“困难/哮喘”作为欧洲呼吸学会工作组定义的188bet官网地址14。所有患者的历史情景性呼吸困难和哮喘,FEV记录的可逆性1> 12%的预计值或吸入气道高反应组胺。吸入皮质激素的患者接受高剂量(≥1600天μg·−1倍氯米松或等效)结合长效支气管扩张剂> 1年。所有患者症状和在过去的一年中至少有一个严重的恶化需要口服糖皮质激素,或被接受长期口服皮质类固醇治疗。最大允许10 pack-yrs吸烟史。
病人被重新评估,以确定肺功能的变化随着时间的推移,5 - 6岁以后。患者临床稳定没有哮喘急性加重≥1个月之前他们实验室参观。评估访问被推迟,当患者每天服用强的松课程或者抗生素治疗哮喘发作前的一个月。
横断面研究的结果已经先前描述3,13。研究伦理委员会批准的莱顿大学医学中心(荷兰莱顿)和所有其他参与医院。所有患者给予书面知情同意。
设计
病人接受了一个广泛的评估协议在1998年或1999年。病人特征(年龄、性别、特应性地位,哮喘和哮喘发作持续时间),肺功能(pre -和post-bronchodilator FEV1,吸气肺活量(IVC),气道高反应肺容积和扩散能力),F伊诺和外周血中嗜酸性粒细胞诱导痰检测。鼻旁窦的计算机断层扫描和24小时进行了食管pH值测量,和心理问卷完成。这些测试的结果(除痰嗜酸性粒细胞F伊诺)据报道,每个病人的个人胸部医生,谁,如果有必要,开始治疗之前不明身份的加重或共病的因素。病人密切监测和治疗自己的胸部医生之间的1998/1999和2004/2005。在2004/2005,短的病史是最大bronchodilation之前和之后执行和肺功能。肺功能相同的设备和标准化方法的基线。
测量
历史以
所有患者接受了结构化病历为了评估病人的特点,包括症状的严重程度、药物使用和持续时间的哮喘3。后者估计第一次攻击的呼吸困难或喘息。
异位的地位和外周血嗜酸性粒细胞
过敏性状态评估的得分0 - 4由特定免疫球蛋白E小组共同aero-allergens (UniCAP;法玛西亚普强,乌普萨拉,瑞典)。血液中嗜酸性粒细胞是衡量标准自动细胞计数。
F伊诺在呼出空气
F伊诺显示测量值进行标准化的方法15,斯文使用化学发光分析仪(诺亚270 b;美国西弗斯,博尔德有限公司)。空气吸入后“没有自由”(< 2磅)残余体积肺活量,主题表现缓慢呼气肺活量持续呼气流量的策略100毫升·s−1在研究开始的时候(标准)。高原的水平F伊诺与时间确定和表达为十亿分之。
肺量测定法和组胺挑衅测试
FEV1和缓慢的印度河流域文明测量之前和之后30分钟进行吸入400μg舒喘灵和80年μg ipratropium溴化通过卷间隔,根据标准方法。FEV的预测值1从先前的研究中得到了印度河流域文明16。
一年一度的肺功能下降是毫升·年计算−1通过减去post-bronchodilator FEV 2004/20051从post-bronchodilator FEV 1998/19991。Post-bronchodilator FEV1是选择而不是pre-bronchodilator FEV吗1为了避免变量的影响评估FEV平滑肌收缩1下降。
气道及组胺反应表示为挑衅浓度导致FEV下降了20%1(电脑20.组胺)使用标准的测量潮汐的呼吸方法17。
痰
痰是诱导和加工根据验证协议18,充分利用样本的方法。生理盐水溶液吸入三次5分钟监测FEV频繁1。
分析
线性回归是用来分析潜在的预测因素之间的关联和FEV下降1(毫升·年−1)。基线FEV1是包含在分析作为协变量。F伊诺、痰液和血液嗜酸性粒细胞和电脑20.组胺是对数转换之前分析来实现数据的正态分布。结果表示为回归线的斜率(B)和95%可信区间(CI),这表明因变量的增加每增加一个单位的独立变量。
潜在的预测和修改因素分析了连续和两个独立的变量,使用以下对比:哮喘发病年龄≥15与< 15年(中位数为整个集团);哮喘持续时间≥18与< 18岁(中位数为整个集团);特应性与nonatopic;个人电脑20.组胺≤1.0与> 1 mg·毫升−119;外周血中嗜酸性粒细胞> 0.45与≤0.45×109·L−1(当地实验室的正常价值);基线FEV1≥80与< 80% pred(中位数为整个集团);诱导痰中嗜酸性粒细胞≥2与< 2%20.;和F伊诺≥20与< 20磅。后者的值是根据接受者操作特征(ROC)分析。这一分析被用来找到截止值F伊诺这将加速肺功能下降患者识别(≥25毫升·年−1)。一个分界点F伊诺具有高特异性的青睐。这一分析表明,一个F伊诺19.1与水平的敏感性为0.48,特异性为0.80,而一个F伊诺21.9与水平的敏感性为0.44,特异性为0.82(0.64曲线下的面积)。因此,一个F伊诺值20磅的选择。值20磅的100毫升·s−1对应于∼35磅的50毫升·s−121。
使用逻辑回归估计优势比(ORs)与95%的CIs FEV加速下降1,定义为≥25毫升·年−1。FEV下降1< 25毫升·年−1被认为是生理16。大量的病人达到利益的结果,口服补液盐是不恰当的估计相对风险;因此,他们被回馈到相对风险(RRs)22。
结果
招募的136名患者在1998年或1999年,98年可以重新评估。9例失访,九不同意,两人失踪在基线,肺功能数据12太禁用的哮喘或伴随疾病参与后续访问,和六个病人已经死了(由于哮喘和五由于疾病)。没有参加和不参加的病人之间的基线特征的差异(表1⇓)。
中位数(范围)随访间隔为5.7(4.3 - -6.8)岁。中位数post-bronchodilator FEV的变化1下降了12.6毫升·年吗−1。FEV加速下降1(≥25毫升·年−1观察到39%的患者。中位数(范围)FEV下降1在这些患者是54.7毫升·年(27.1 - -173.7)−1。
中位数(范围)剂量吸入糖皮质激素不同略有基线和随访之间(1600(1600 - 4800)和1600(0 - 12800)μg,分别)。皮质类固醇剂量的变化没有关系,FEV下降1没有区别,中等剂量的口服糖皮质激素之间的基线和随访。
潜在的预测因素,FEV下降之间的联系1
FEV1和F伊诺(弱)与肺功能下降(B 0.7, 95%可信区间0.1 - -1.3)和B 29.1, 95% CI -6.5 - -64.7)当进行连续的独立变量。没有显示任何其他因素与肺功能的下降。当使用变量之间的对比,F伊诺含量≥20磅的证明是FEV增加下降1相比之下,F伊诺水平< 20磅,过度下降为40.3毫升·年−1患者的F伊诺B≥20磅(40.3,95% ci 7.3 - -73.2)。进一步分析显示,患者F伊诺值≥20 ppb FEV加速的风险下降了57%1(≥25毫升·年−1)患者的比例为30%F伊诺< 20磅(相对危险度1.9,95%可信区间1.1 - -2.6;表2⇓)。
当调查基线FEV之间的交互1和F伊诺看来基线FEV1修改的预测效果F伊诺FEV在下降1。因此,FEV的下降1在四个独立评估小组,根据水平F伊诺(< 20与≥20磅),FEV底线1(< 80%与pred≥80%)。一个患者F伊诺≥20磅,FEV1FEV≥80%的人最大的下降1(中位数下降(范围)43.5毫升·年(14.0 - -173.7)−1,p = 0.003 (Kruskall沃利斯);图1⇓)。患者的正常基线FEV1(pred≥80%),而不是那些基线FEV1< 80%,pred有关系F伊诺FEV和下降1(B 72.5, 95%可信区间39.5 - -105.6)。增加了10倍F伊诺与一个额外的FEV下降172.5毫升·年−1(图2⇓)。在基线FEV患者1pred≥80%,这些的F伊诺≥20 ppb FEV加速的风险下降90%1相比之下,那些年的29%F伊诺< 20磅(相对危险度3.1,95%可信区间1.7 - -3.4;表2⇑)。
讨论
目前的多中心时间埋葬136例难治性哮喘患者随访研究表明,高F伊诺水平预测加速肺功能下降。没有关联肺功能下降和其他潜在的预测因素,除了基线FEV1。一个患者F伊诺≥20磅(尽管高剂量吸入或口服糖皮质激素)和FEV1正常范围内的风险3.1倍加速肺功能下降在接下来的5年。高浓度的F伊诺难治性哮喘患者可能反映一个还未确定有害过程在气道壁,这是相对对高剂量的吸入或口服糖皮质激素,并最终导致肺功能的丧失。
F伊诺是哮喘的一个标志,在临床实践中日益被视为一个有价值的工具诊断和指导治疗23。这种非侵入性测试很容易执行,可再生的,安全,耐受性良好,即使在严重哮喘患者。F伊诺水平增加哮喘24与其他降低气道炎症的标志25并减少剂量依赖性的方式与抗炎治疗26。然而,哮喘患者F伊诺水平仍然很高,尽管皮质类固醇治疗27,28。目前的研究表明F伊诺> 20磅的预测更FEV快速下降1在这些病人。
在目前的研究中,一些临床和炎症参数视为潜在的预测因子,但结果表明,只升高F伊诺水平与加速肺功能下降有关。这不同于以前的研究显示在整个哮喘人口率之间的关联和短时间的哮喘肺功能下降,nonatopic地位和支气管高反应性29日。当前的横断面研究结果也不同于那些在慢性严重哮喘患者显示关联的嗜酸性粒细胞的血液10、痰3和支气管活检11与持续的气流限制。这可以解释为不同的哮喘的人群正在研究(严重而不是轻微),或由不同的研究设计(纵向与横向)。另一种解释当前的结果和以往的研究之间的差异可能是一些潜在的风险因素,如痰嗜酸性粒细胞和气道高反应性,无法评估在所有的难治性哮喘的患者,这可能影响研究对这些因素的力量。然而,痰液嗜酸性粒细胞之间的相关系数和肺功能下降,本研究仅为0.09。> 1000名患者的样本大小是需要为了获得统计学意义与此相关系数很低,这可能是临床相关。
目前的研究可能会有一些限制。首先,FEV的下降1是基于测量,只有两个间隔的5年。虽然已经完成了几个肺功能测量不同诊所在这5年期间,他们不是标准化对设备、术前用药法和哮喘控制,因此没有用于这项研究。两个研究访问,是尽一切努力来衡量FEV1肺功能相同的设备,在相同剂量的吸入沙丁胺醇和ipratropiumbromide之后,在一段时间的稳定的疾病,最大相似性。此外,截止点的选择二分分析中使用的潜在风险因素可能会被批评。然而,所有截止点要么是基于中值(哮喘持续时间和FEV在哮喘发病年龄1),当地正常的值(血嗜酸性粒细胞),建议从流行病学研究(气道反应和痰液嗜酸性粒细胞),或者在的情况下F伊诺ROC分析。
本研究的主要发现是如何解释呢?越来越多的证据表明,没有导致气道损伤,炎症和重塑。在哮喘、呼出一氧化氮主要来源于肺内的航空公司。它是由本构和诱导没有合成酶合成(间接宾语)使用l精氨酸作为衬底。气道炎症促进伊诺表达式以及过氧化物生产,没有形成有效的氧化剂过氧亚硝基互动30.。这“nitrosative压力”的长期存在,导致细胞损伤,还可以促进类固醇阻力。有趣的是,inflammation-induced促进当地聚胺合成精氨酸酶活性的增加30.,这可能会引起气道重塑,最终哮喘肺功能下降。
高浓度的F伊诺严重哮喘患者尽管皮质类固醇治疗观察。这可能指向类固醇抗呼吸道的炎症过程,或抗炎药物剂量不足的炎症。进气阀打开,由主要人类上皮细胞,确实不是类固醇敏感31日,严重气道炎症可能克服类固醇对伊诺表达的影响30.。另一个可能性是伊诺生产地区的航空公司,或几乎没有,可吸入型皮质类固醇激素,如外围航空公司,或者患者不符合皮质类固醇治疗。虽然不能完全排除,后一种可能性不大可能升高F伊诺水平曾被观察到在其他几个临床试验哮喘成年人接受吸入或口服糖皮质激素被仔细评估27,28。综上所述,伊诺表达式不能充分抑制了糖皮质激素,因为(相对)皮质类固醇激素不敏感或类固醇剂量不足。
本研究为临床实践和未来研究可能产生影响。目前的结果表明,F伊诺可以识别风险的病人在早期肺功能下降,加速疾病的“沉默”阶段。重要的是,这些病人不能区别于其他的难治性哮喘患者临床理由或肺功能标准的基础上。因此,它可能是有用的,包括F伊诺测量的难治性哮喘患者的评估,以确定那些可怜的哮喘的风险结果和那些可能有资格获得新的哮喘治疗或个性化治疗策略5,23。然而,需要进一步的确认目前的结果在一个包含一系列前瞻性随访研究标准化的肺功能测量。
总之,目前作者表明,高浓度的呼出一氧化氮分数预测加速一秒钟用力呼气量下降的难治性哮喘患者,尤其是肺功能仍然正常。高浓度的呼出一氧化氮分数在这些病人可能反映了航空公司的持续伤害,和当前的研究结果值得进一步研究机制的有害的过程,这是相对对高剂量的吸入或口服糖皮质激素。
感兴趣的语句
语句对I.H. van Veen P.J.斯德克已,S.A. Gauw和K.F.瑞芭可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
确认
作者要感谢贝拉timmer(肺学部门,莱顿大学医学中心,莱顿,荷兰)技术援助,以及参与医院的位肺脏在荷兰合作:pi van明镜和g·维斯(Slotervaart医院,阿姆斯特丹);A.H.M. van der Heijden和h雷克(骑Kruis医院,Beverwijk);B.J.M. Pannekoek(瑞尼格拉夫Gasthuis,代尔夫特);得出Berendsen,范克拉林金K.W.和j . van den Berg (Bronovo医院,海牙);H.G.M. Heijerman和交流Roldaan (Leyenburg医院,海牙);A.H.M. van der Heijden (Spaarne医院,Heemstede);H.C.J. van Klink (Diaconessenhuis莱顿);C.R. Apap即(圣Antoniushove Leidschendam);答:Rudolphus和K.Y. Tan(圣Franciscus Gasthuis,鹿特丹)。
- 收到了2007年10月15日。
- 接受2008年5月7日。
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