文摘
慢性血栓栓塞肺动脉高血压不适合肺部动脉内膜切除术,有效的药物治疗。
在一个开放的不受控制的临床试验,104名患者(平均±扫描电镜年龄62±11岁)与不实用的慢性血栓栓塞肺动脉高压治疗50毫克西地那非t.i.d。在基线,病人有严重肺动脉高压肺血管阻力(863±38达因·s·厘米−5)和一个6分钟的步行距离310±11米。八个病人在世界卫生组织功能II级,76年第三类和20在第四类。
3个月的治疗后,有明显的血液动力学的改善,降低肺血管阻力为759±62达因·s·厘米−5。6分钟步行距离显著增加到361±15米后3个月的治疗,366±18米经过12个月的治疗。的一个子集67患者接受单剂量50毫克西地那非在初始catheterisation心。这不是预测的急性血液动力学的影响的长期结果。
在这个大系列患者慢性血栓栓塞肺动脉高压操作,开放的西地那非治疗导致显著的长期功能改进。西地那非的急性效应可能无法预测治疗的长期结果。
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是已知的肺血栓栓塞并发症,影响多达3.8%的患者持续症状在急性肺栓塞1。CTEPH被视为不同的诊断实体pre-capillary肺动脉高压(PH)的特点是肺血管障碍由于持久性和纤维组织肺血管内的血栓栓塞材料2。如果未经治疗,CTEPH导致进步的PH值与其他肺血管重塑nonobstructed肺血管,这与肺动脉高血压(PAH)分享同源性3,4。此外,它会导致随后的右心衰和过早死亡5。
在中央肺动脉障碍物,首选的治疗肺thromboendarterectomy (PTE)6。然而,如果周围血管障碍不认为适合手术切除或肺微血管阻塞的存在提出由于巨大失衡CTEPH的严重程度和肺血管造影形态障碍物,除了口服抗凝药物治疗可能表示7。
数据的使用特定的肺血管活性的治疗在CTEPH稀疏。在大多数的多环芳烃的新疗法的随机对照试验,CTEPH已明确排除在外8,9。到目前为止,只有一个研究,调查了在吸入性伊洛前列素的影响严重的PH值,包括患者CTEPH操作的一个子集。在这项研究中,研究药物的反应CTEPH患者没有明显不同于其他子组,虽然响应出现较小的大小相比,在特发性肺动脉高压病人10。成功使用的应用波生坦静脉注射epoprostenol和不实用的CTEPH系列也报告了情况11- - - - - -15。最近,一个小操作CTEPH病人系列用口服西地那非治疗描述;然而,一些数据是可用的关于长期治疗16。
以前的报告显示急性肺血液动力学的影响的西地那非和一群患者吸入性伊洛前列素,包括相当数量的不实用的CTEPH病人,表明磷酸二酯酶5是参与vasoconstrictive过程;然而,这个发现的长期临床意义尚未评估17。
在本报告中,只有长期治疗的疗效和安全性研究口服西地那非和西地那非的相关性的急性血液动力学的影响患者的长期结果CTEPH不是候选人PTE很详细。
患者和方法
吉森PH诊所(吉森大学肺中心内科医学部门,吉森大学医院,吉森,德国),专业咨询中心、PH患者诊断和评估他们的潜在疾病和治疗方案。慢性血栓栓塞的诊断使用胸计算机断层扫描,计算层析肺血管造影和肺灌注显像。在肺血管近端障碍物被怀疑在测试,另外患者接受常规肺血管造影术。在所有患者中,PTE的可能性进行评估是一个多学科小组包括一个有经验的外科医生(e . Mayer)7。
只有考虑候选人的患者手术纳入本研究。其他形式的PH值和额外的心肺疾病根据当前的建议被排除在外18通过超声心动图,肺功能测试,血气分析,筛查艾滋病毒和胶原血管疾病、冠状动脉造影或睡眠研究,临床显示。pre-capillary PH值在初始确认的诊断心脏导管调查平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱),肺动脉楔压(P爪子< 15毫米汞柱)和肺血管阻力(PVR) > 240达因·s·厘米−5。肺血液动力学在3个月后重新评估所有患者的治疗。患者进一步评估由世界卫生组织(世卫组织)功能分类和6分钟步行距离(6随钻测量),根据目前的指导方针和在临床试验中使用9- - - - - -15,18,19。
西地那非治疗是患者诊断为CTEPH操作,功能类II-IV和运动耐量受损,6随钻测量的< 450在基线,尽管传统的口服抗凝疗法治疗≥6个月,利尿剂和氧气补充表示。
没有病人收到β-blocking代理、一氧化氮供体基质,内皮素受体拮抗剂、吸入或系统性的前列腺素类。
西地那非治疗开始增加剂量,达到50毫克t.i.d。在第三天。
3个月和12个月后进行随访调查,包括临床评估和评价的副作用和6随钻测量。
病人被要求参与评价的急性血液动力学的影响在最初对心脏catheterisation口服西地那非。记录基线后血液动力学,这些患者接受一个50毫克剂量的西地那非。血液动力学的测量在45分钟后重复,当最大急性口服西地那非预计的效果17。病人被归类为主要或次要的急性血液动力学的影响。主要血液动力学的效应被定义为当PVR减少大于中位数下降PVR人口在整个研究。关于两组,术后随访西地那非治疗的长期结果。
病人给书面知情同意的评估和长期的富有同情心的西地那非治疗急性血液动力学的影响。本研究得到吉森大学医院的伦理委员会批准。
统计分析
所有数据进行分析的正态分布通过Kolmogorov-Smirnov测试。病人失访数据包括使用last-observation-carried-forward分析。参数与正态分布均值±扫描电镜。为了测试组之间的显著差异,使用小动物——一张长有未配对t检验。在多个测试的情况下,根据Bonferroni调整应用,以避免错误。两个变量之间的相关性进行分析利用皮尔森相关系数20.。
结果
从2002年到2005年,西地那非治疗患者于104年发起定不实用的CTEPH(45岁男性和59岁女性;意思是62岁(范围)(34 - 83)岁)。
inoperability的原因是周围肺血管阻塞的位置或血栓栓塞微血管疾病的存在7,21。
病人麦克劳林的详细研究et al。14并不包括在目前的调查。包含之前,所有患者接受口服抗凝治疗≥6个月。
在基线,病人被安置在功能类II (n = 8),三世(n = 76)和第四(n = 20;整体功能类3.1±0.05)。随钻测量是310±11米。血液动力学的参数表示严重pre-capillary PH值,P̄巴勒斯坦权力机构47±1毫米汞柱,P爪子8±1毫米汞柱,PVR 863±38达因·s·厘米−5和心脏指数(CI) 2.1±0.1 L·分钟−1·米−2。
3个月的治疗后,104例使用世卫组织分类,重新评估6随钻测量和右心catheterisation。病人被安置在功能类II (n = 11),第三第四(n = 83)和(n = 10),平均功能类3.0±0.04 (p = 0.01)。因此从四级10位病人改善三世,和三个从第三类II。
有一个显著增加6随钻测量361±15 m (p = 0.0001)。P̄巴勒斯坦权力机构下降到46±2毫米汞柱(p = 0.1), CI增加到2.4±0.1 L·分钟−1·米−2(p = 0.006)和PVR下降到759±62达因·s·厘米−5(p = 0.0002;表1⇓)。
12个月的治疗后,102例被重新使用世卫组织分类和6随钻测量,因为两个病人失访。病人被安置在功能类II (n = 12),三世(n = 83)和IV (n = 7),平均值为2.9±0.04 (p = 0.001)与基线)。三个病人改善从四级三世和四类II, III而三恶化类II, III。
随钻测量是366±18 m (p = 0.0005与基线;无花果1⇓和2⇓)。所有的102名患者死于12个月观察期。七个病人需要额外的治疗由于吸入性伊洛前列素临床恶化稳定对临床和功能参数对联合治疗。
分析的功能容量95名患者仍在西地那非单一疗法在整个研究期间,6随钻测量从306±20 m在基线增加到362±27 m 3个月后(p < 0.0005与基线)和397±26米后12个月(p < 0.001)与基线)。
整个研究人群中,67名患者(28男性和39岁的女性;平均(范围)62岁(38 - 83)岁)同意西地那非的急性效应的评价在右心catheterisation基线。在这个小组中,平均减少急性口服后在PVR的西地那非是27%。因此,主要的急性效应组由35个病人和轻微的急性效应组患者32 27 >和<分别减少27%急性PVR(表2所示⇓)。两个病人组表现出类似的基线血液动力学和功能能力(表3所示⇓)。
3个月的治疗后,随钻测量从310±18 - 358±26 m (p = 0.005)和PVR减少916±66到632±112达因·s·厘米−5主要急性效应(p = 0.002)。轻微的急性效应组6随钻测量从301±21增加到379±26 m (p = 0.02), PVR减少从770±61到624±82达因·s·厘米−5(p = 0.03)。没有PVR的急性变化之间的相关性在基线和PVR的变化经过3个月的治疗与基线相比(r = 0.16;p = 0.22;表3⇑)。
西地那非治疗12个月后,随钻测量是386±24 m主要急性效应组(p = 0.002与基线)和379±41米小的急性效应组(p = 0.07)与基线)。两个病人组之间没有明显差异(图3所示⇓)。
没有重大的系统性副作用有关西地那非治疗;特别是,没有观察到视觉障碍或出血并发症。轻微的副作用包括瞬态冲洗(n = 8)、瞬态心悸(n = 10), gastro-oesophageal回流(n = 24)的症状,鼻出血(n = 8)和腰痛(n = 12),和不需要特定的干预措施。没有病人拒绝治疗由于副作用或不服从。
讨论
在目前只有在西地那非的影响不受控制的开放研究CTEPH操作,观察3个月后明显改善功能和血液动力学的西地那非单一疗法,与持续治疗1年以上的临床反应。
值得注意的是,没有一个包括患者死亡1年的观察期内;然而,在7%的患者,与需要吸入性伊洛前列素联合治疗17。
虽然不能动手术的CTEPH pre-capillary PH值代表最大的群体之一,药理治疗这种疾病是稀疏的数据。一直在研究吸入性伊洛前列素不实用的CTEPH内一群随机对照试验;然而,这项研究并不是驱动的亚组分析8。新的口服化合物用于治疗患者的研究了PH值的多环芳烃,但是患者(CTEPH被明确排除在外8,9。
小情况下一系列应用波生坦静脉注射epoprostenol和不实用的CTEPH证明显著改善6随钻测量经过3个月的治疗11,12,14,15。持续改进超过12个月的治疗应用波生坦最近被描述在混合患者人群不可手术CTEPH PTE后剩余的PH值13。
在目前大患者一系列CTEPH操作,这是与西地那非的结果表明,单一疗法明显的血液动力学的,功能和临床改善经过3个月的治疗后,临床和功能稳定和持续超过12个月的治疗。这是按照最初的小案例系列CTEPH操作,增加6随钻测量的6个月的治疗后观察54米16。
对功能容量和血流动力学参数的影响在本研究治疗3个月后(6随钻测量增加51米,PVR减少217达因·s·厘米−5)与一个大型的随机对照研究的结果在多环芳烃(6随钻测量增加46米,PVR减少192达因·s·厘米−5)9,这表明不实用的CTEPH病人可能适合西地那非治疗PAH患者。虽然功能类是谁受到主观感知功能能力,6随钻测量被认为是目前最好的衡量评估有氧运动能力的PH值22。
长期血液动力学的响应,平均而言,非常类似于西地那非的急性反应;然而,在个体基础上,之间没有显著相关性急性和长期反应。
一个深思熟虑的决定只包括不实用的慢性血栓栓塞疾病患者接受西地那非单一疗法,和可操作的患者排除CTEPH和那些收到应用波生坦治疗或吸入性伊洛前列素之前,为了减少异质性研究小组。尽管最初改善3个月内,7%的患者需要联合治疗后1年内由于临床恶化吸入性伊洛前列素。在所有这些患者,联合治疗导致疾病的稳定,正如前面所示17。西地那非单一疗法的失败应该预期∼7%的患者不可手术后1年内CTEPH治疗。
西地那非剂量50毫克t.i.d。根据以往的临床使用经验16,23,24。这个高剂量,而当前许可剂量治疗的多环芳烃(20毫克t.i.d。),并不是与较高的副作用。
一般来说,西地那非治疗的观察到的副作用包括小八患者的鼻出血,这可能是由于西地那非和强烈的口服抗凝疗法的结合。其他报道的副作用包括冲洗、gastro-oesophageal回流和腰痛的症状,对止痛剂或质子泵抑制剂。这些副作用需要特殊的干预或住院治疗。
血液动力学的或其他标记预测个人的长期反应治疗所需的所有形式的PH值;但是,公布的数据只用于高剂量钙通道阻滞剂和epoprostenol治疗特发性多环芳烃18,25。虽然应对长期的急性反应预测钙通道阻滞剂治疗,这不是预测的长期epoprostenol响应。没有信息的潜在价值急性瘫痪CTEPH西地那非反应。
本研究小组内的人口,一个非凡的西地那非的急性血液动力学的效应被发现,PVR下降了27%,但只下降了4%P̄巴勒斯坦权力机构。这种效果是类似于血液动力学的改善治疗3个月后(表2所示⇑和3⇑)。
尽管CTEPH视为阻塞性肺血管疾病,急性肺vasodilative属性说支持显著肺血管变化(改造)nonobliterated肺脉管系统3。改造的一个组成部分是可逆的血管收缩,就像此前所示CTEPH病人4。事实上,在13的67组病人,减少P̄巴勒斯坦权力机构观察10 >和< 40毫米汞柱。根据目前的指导方针,这将被视为一个重大急性特发性肺动脉高压血流动力学响应。然而,西地那非不是建立急性vasoreactivity测试等测试CTEPH患者的临床结果。
在目前的患者人群,西地那非的急性血液动力学的影响没有预测治疗的长期结果。虽然急性血液动力学的影响是相当不同的个体之间,在轻度和重度急性效应组,定义在目前的研究中,有类似的长期血液动力学的改善后3个月。更重要的是,3个月和12个月后功能和临床反应与急性西地那非反应无关。
当前研究的主要局限是只有不受控制的设计,缺乏对照组。然而,血液动力学的西地那非治疗和临床反应是明显的和一致的从长远来看。然而,开放的不受控制的研究发现提供保证的西地那非随机对照试验中确认操作CTEPH。
总之,在目前只有不受控制的试验,西地那非治疗导致重大和持续的长期功能和血液动力学的不实用的慢性血栓栓塞肺动脉高压患者的改善。西地那非的急性效应可能无法预测治疗的长期结果。
确认
作者要感谢r·莫蒂(德国吉森大学肺中心吉森)本文的语言矫正。
- 收到了2007年4月2日。
- 接受2007年7月25日。
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