摘要
目前,尚无关于对异烟肼和利福平不同的一线药物的耐药/敏感在确定广泛耐药结核病(XDR-TB)患者预后方面的作用的信息,以及是否广泛耐药结核病比对所有一线抗结核(TB)药物耐药更准确地指示临床预后不良。
为了调查这一问题,对爱沙尼亚、德国、意大利和俄罗斯联邦1999-2006年期间诊断出的大量耐多药结核病和广泛耐药结核病病例进行了分析。根据世界卫生组织的建议,在所有研究地点对一线和二线抗结核药物、质量保证和治疗提供进行了药敏试验。
在分析的4583例结核培养阳性病例中,361例(7.9%)为耐多药耐药,64例(1.4%)为广泛耐药。与对所有一线药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素以及经检测的吡嗪酰胺)耐药的耐多药结核病例相比,广泛耐药结核病例出现不利结果的相对危险度(RR)为1.58,与“其他”耐多药结核病例(即对乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素中至少一种一线抗结核药物敏感的患者,不论对非广泛耐药结核的二线药物是否耐药)相比,相对危险度为2.61。
广泛耐药结核病的出现证实,结核病管理方面的问题在欧洲仍然存在。在等待有助于管理广泛耐药结核病的新工具的同时,应紧急确保获得高质量的诊断和治疗服务,并应迅速执行适当的公共卫生政策,以防止耐药性的进一步发展。
广泛耐药结核病(XDR-TB)被定义为至少对利福平(R)和异烟肼(H;这是耐多药结核病(MDR-TB)的定义,除了任何氟喹诺酮类药物,以及三种可注射抗结核(TB)药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一种。广泛耐药结核的定义是基于这样一种假设,即这类药物对于成功治疗结核病例至关重要,尽管当时没有证据表明其临床相关性1- - - - - -4。
在对欧洲患者的初步分析中,目前的作者最近证明,与耐多药结核病病例相比,广泛耐药结核病病例的死亡概率更高,预后更差5。
以前的研究表明,在耐多药结核病病例中,获得治疗成功的概率因患者易受一线药物的数量而异6。然而,目前尚不清楚广泛耐药结核是否比对所有一线抗结核药物具有耐药性更准确地指示临床结果不佳6。事实上,在确定广泛耐药结核病患者的预后方面,目前还没有关于一线药物耐药性/易感性与HR不同的影响的信息。为了调查这一问题,对西欧和东欧国家诊断出的一系列耐多药结核病和广泛耐药结核病病例进行了分析。
方法
对爱沙尼亚(塔林和塔尔图)、德国(博尔斯特尔、格罗斯山多夫和巴德-利普斯普林斯格)、意大利(桑达洛、米兰和罗马)和俄罗斯联邦东北部地区(阿尔汉格尔斯州)结核病临床参考中心连续诊断的所有培养结核确诊病例的数据进行了分析。
临床结果(可在原始临床记录中获得)作为一项研究的一部分进行测量特别的1999-2006年期间在上述国家进行的研究(意大利和德国:2003-2006年;爱沙尼亚:2001 - 2004;大天使州:1999-2001)5,7,8。一线和二线抗结核药物的药敏试验是根据世界卫生组织(世卫组织)的建议由有质量保证的实验室进行的,并在世卫组织的超国家参考实验室(罗马/米兰、博尔斯特尔、斯德哥尔摩和奥斯陆)进行了重新测试。9,10。在意大利,德国和爱沙尼亚BACTECTMMGIT 960TMTB系统(Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD, USA)用于检测一线药物,在所有中心使用Lowenstein-Jensen比例法检测二线药物。在Archangels Oblast,采用Lowestein-Jensen培养基上的比例法。在奥斯陆,一线和二线药物的DST使用BACTEC 460 TB系统(Becton Dickinson诊断系统)进行。
在所有国家,治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例的方案都是根据世卫组织的建议根据DST结果量身定制的,研究期间一般可用于治疗患者的主要二线药物类别(注射药物:阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素;氟喹诺酮类原料药;二线口服药物:乙硫酰胺/丙硫酰胺;对氨基水杨酸和环丝氨酸)。三线代理(如。阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、氯法齐明)在大天使州未见。
对所有一线药物耐药的耐多药结核病例被定义为对H、R、乙胺丁醇、链霉素以及经检测时对吡嗪酰胺耐药的病例。其他耐多药结核病例是那些对乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素中至少一种一线抗结核药物敏感的患者(不考虑对非广泛耐药结核定义的二线药物的耐药性)。
在获得最终结果的情况下(不同于默认结果,转移出治疗并仍在治疗中),使用卡方检验(分类变量)对结果进行比较,并在适当的情况下使用Kaplan-Meier曲线。
结果
在分析的4583例结核培养阳性病例中(意大利:2140例;德国:748;爱沙尼亚:900;大天使州:795人),MDR 361人(7.9%)(意大利:83人;德国:43;爱沙尼亚:194;大天使州:41人)和64人(1.4%)是XDR(意大利:8人;德国:3;爱沙尼亚:53个;在意大利,所有报告的培养阳性病例中有1.46%为耐多药耐药(本研究为4.2%); in Germany, 2.1% of culture-positive cases were MDR (6.1% in the present study); in Estonia they were 27.4% and in Archangels Oblast 5.2%, as all cases were included in the study. In total, 178 (49.3%) out of 361 MDR-TB cases and 48 (75%) out of 64 XDR-TB cases were re-treatment cases (p<0.001). Out of 341 MDR-TB cases tested for HIV, 17 (5%) were HIV infected, as were two (3.2%) out of the 61 XDR-TB cases. Out of 361 MDR-TB cases, 267 (74%) were resistant to all first-line drugs, 51 (14.1%) were resistant to H, R and streptomycin, 19 (5.3%) to H, R and ethambutol, and 24 (6.6%) to HR.
在64例广泛耐药结核病例中,无一例仅对盐酸喹诺酮耐药,1例对氟喹诺酮耐药,1例对注射药物耐药。共有58例(90.6%)患者对所有一线药物(最终加其他二线药物)耐药,6例(9.4%)患者对HR加乙胺丁醇或链霉素和/或其他二线药物耐药。
结果分析中包括240例耐多药结核病例(187例对所有一线药物耐药)和48例获得最终结果的广泛耐药结核病例。
广泛耐药结核病例比耐多药结核病例更有可能对所有一线药物产生耐药性(p<0.005)。排除在分析之外的病例在各组中均匀分布。仍在接受治疗的患者如下:广泛耐药结核病:64人中有8人;耐多药结核病对所有一线药物具有耐药性:267人中有38人;其他MDR: 31 / 94。缺席/转出的患者如下:广泛耐药结核病:64人中有8人;对所有一线药物具有耐药性的耐多药结核病:267人中有42人;其他MDR: 10 / 64。
除定义广泛耐药的二线药物(广泛耐药- tb:平均1.3,中位数1;耐多药结核病对所有一线药物耐药:平均1.3,中位数1;其他耐多药结核病:平均值0.8,中位数1)。表1总结了按耐药模式分列的结果细节⇓。
在单变量分析中,广泛耐药结核病例的预后明显差于耐所有一线药物和其他耐多药结核病例的耐多药结核病例。
与耐多药结核病患者相比,广泛耐药结核病患者出现不良结果的相对危险度(RR)为1.58(95%置信区间(CI) 1.14-2.20, 26 / 48)与187人中的64人;p<0.05), RR为2.61 (95% CI 1.45-4.69, 26 / 48)与53人中有11人;p<0.001),与其他耐多药结核病病例相比。
与其他耐多药结核病病例相比,耐所有一线药物的耐多药结核病病例更有可能出现不利结果(死亡或失败:187例中有64例)与53例中有11例(RR 1.65, 95% CI 0.94-2.89),尽管在常规p 0.05水平上差异不显著(p = 0.06)。如果仍在接受治疗的患者未从分析中剔除(225人中有64人),则差异具有统计学意义与84人中有11人;p < 0.01)。这一分析是在仍然接受常规治疗的患者将获得成功治疗结果的假设下进行的。如果假设相反,即。所有仍在接受治疗的患者均取得了不成功的治疗结果,两组之间没有更大的统计学差异。在调整年龄和诊断国家后,三组之间的治疗结果差异仍然显着。
Kaplan-Meier分析显示,三组治疗成功所需时间差异显著,其中广泛耐药结核组治疗成功率最低(p<0.005;图1⇓).
讨论
这是第一个在来自四个艾滋病毒流行率较低的欧洲国家的大型队列研究中表明,广泛耐药结核病例的临床结果比对所有一线抗结核药物具有耐药性的耐多药结核病例更差,并且对一种或多种一线药物的易感性增加了耐多药结核病例成功治疗的可能性。研究结果还表明,就临床结果而言,广泛耐药结核病、耐所有一线药物的耐多药结核病和其他耐多药结核病病例之间可能存在严重程度的“连续统”。
目前的研究结果与最近进行的一项基于实验室的调查结果一致8,显示如下。1)耐药性模式严格符合定义的广泛耐药结核病例(如。H、R(一种氟喹诺酮类药物和一种注射用药物)在临床实践中不常被发现,因为当可能发生对所有一线药物的耐药性时,就引入了二线药物。2)根据目前的定义,广泛耐药结核病的发生既有临床价值(预测不良预后),也有操作意义(确认一线药物和关键二线药物的损失)。
本研究的局限性包括以下几点。首先,观察到数据仅在调查的两个国家中具有代表性(爱沙尼亚和阿尔汉格尔斯州)。在意大利和德国,结核病临床参考中心的耐多药结核病流行率高于在国家一级检测到的流行率。
其次,由于16.4%的患者失去了随访,他们的结果没有很好地表征。第三,耐多药结核病对所有一线药物耐药的结局差异与其他耐多药结核病病例仅在假设仍在接受常规治疗的患者将取得成功的情况下达到临界意义。在目前的作者看来,这种假设更有可能代表事实,而不是相反,即。所有仍在接受治疗的病人都会有不成功的结果。由于难以就耐多药结核病/广泛耐药结核病等一种相对罕见的疾病获得大量数据,因此有必要进行全球研究,以给出这个问题的最终答案。
最后,尽管本研究中二线药物的DST由世卫组织超国家参比实验室进行质量控制,但在解释与广泛耐药结核病有关的结果时总是需要谨慎一些。虽然目前正在制定标准化二线药物DST的协议,但普遍接受的熟练程度测试并不存在。
事实是结果来自意大利和德国5在纳入来自东欧国家的数据后,保持一致表明研究结果是稳健的。结核病治疗管理不善(以及在人群聚集环境中感染控制欠佳)的负面影响5,11通过观察到75%和49.3%的广泛耐药结核病和耐多药结核病病例以前分别接受过结核病治疗,进一步证实了欧洲在选择耐药突变体方面的努力。
关于广泛耐药结核病的进一步信息有望在今后几年内获得,届时将配备监测系统,以确定所有现有的广泛耐药结核病病例,并监测其风险因素和结果11。与此同时,广泛耐药结核病的出现证实,欧洲仍然存在结核病管理方面的问题。在等待有助于管理广泛耐药结核病的新工具的同时,应紧急确保获得高质量的诊断和治疗服务,并应迅速实施适当的公共卫生政策,以防止耐药性的进一步发展。
致谢
意大利多中心抗结核药物耐药性研究(SMIRA)/欧洲结核病网络试验组(TBNET)的成员是:J. Ortmann(德国巴德利普斯普林格医院)、D. Kirsten(德国格罗β汉斯多夫医院)、S. Ruesch-Gerdes(超国家参比实验室,德国博斯特尔)、F. Piana(意大利米兰S. Raffaele医院)、M. Ferrarese(意大利米兰Villa Marelli研究所)、G. De Iaco(意大利桑达洛医院)、S. De Lorenzo(桑达洛医院)、P. Troupioti(桑达洛医院)、L. Fattorini(超国家参比实验室/高级卫生研究所,罗马)、E. Iona(超国家参考实验室/高级卫生研究所)、A. Gualano(意大利罗马斯帕兰扎尼研究所)、P. De Mori(意大利罗马斯帕兰扎尼研究所)、R. Centis(世卫组织结核病和肺病合作中心,意大利Tradate护理和研究所,毛格里基金会)、M. Danilovits(爱沙尼亚塔尔图大学)、V. Hollo(塔尔图大学)和A. Mariandyshev(俄罗斯阿尔汉格尔斯北部国立医科大学)。
- 收到了2007年6月25日。
- 接受2007年7月23日。
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