摘要
本研究的目的是比较福莫特罗的疗效和安全性与沙丁胺醇作为急诊科急性哮喘患者的缓解药物。
一项随机、双盲、双dummy、平行组研究在四个澳大利亚急救中心进行。该研究共包括78名成年患者(平均基线1秒用力呼气量(FEV))1) 1.83升;59%预测)患有急性哮喘。根据福莫特罗都比哈勒®4.5µg(交付剂量)和沙丁胺醇加压计量吸入器200µg(计量剂量)的预期剂量等效性,患者总共接受福莫特罗都比哈勒®36µg(交付剂量)或沙丁胺醇加压计量吸入器(间隔器1600µg(计量)。在0和30分钟分成两组。FEV1,呼气流量峰值和全身β2-激动剂效应监测4 h。主要变量为FEV1% pred在45分钟。
在45分钟,FEV平均增加1% pred的表达分别为6.6%和9.3%,salbutamol的校正平均差异较小(3.0%,95%置信区间- 2.0-8.0)。系统性β暂时性增加2-激动剂效应主要发生在沙丁胺醇,尽管没有观察到显著的治疗差异。8例患者因不良事件停药。
在急诊科就诊的急性哮喘患者的研究中,福莫特罗Turbuhaler®36µg的耐受性很好,作为抢救治疗,在研究的患者数量中,福莫特罗Turbuhaler®36µg的疗效与沙丁胺醇加压计量吸入器加间隔器1600µg的疗效没有区别。
在医院急诊科,对哮喘急性加重患者的一线治疗是给药速效β2-激动剂,在第一个小时内连续或定期服用1,2.尽管快速β2-激动剂经常被使用通过雾化,等效和更快的支气管扩张,更少的副作用,可以实现加压计量吸入器(pMDI)和间隔器2- - - - - -4.在严重恶化或对β无立即反应的情况下2-激动剂治疗,氧气,全身糖皮质激素,进一步吸入或静脉注射β2可能需要-激动剂治疗。
传统上,快速和短效β2受体激动剂(如。沙丁胺醇,特布他林)已经被用于缓解症状。福莫特罗是一种选择性β2-激动剂,起效与沙丁胺醇相似5但作用时间更长(稳定哮喘患者≥12小时)6.Politieket al。7发现formoterol通过turbbuhaler®与salbutamol同样有效通过pMDI, 3分钟内缓解methacholine诱发的支气管痉挛,严重急性支气管痉挛模型。重要的是,相对于其局部支气管扩张剂的作用,吸入和口服福莫特罗的全身效应是短暂的,类似于短效β2受体激动剂8,9.此外,在哮喘患者中进行的一项比较剂量-反应研究表明,治疗指数(即。肺功能改善与全身活动的剂量比;例如,formoterol Turbuhaler®对血清钾和校正心率的QT间期(QTc)的影响是salbutamol pMDI的2.5倍,尽管在本研究中差异没有统计学意义10.
一些研究已经确定了常规福莫特罗治疗联合吸入糖皮质激素在预防严重哮喘加重中的作用11,12.当福莫特罗与特布他林或沙丁胺醇按需使用时,这些效果已得到证实13,14.
福莫特罗是唯一长效β2-激动剂,已被批准用于慢性症状性哮喘的维持和缓解治疗。因此,一些患者可能使用福莫特罗作为他们唯一的β2受体激动剂支气管扩张剂。在急性哮喘恶化的情况下,这些患者必须能够依赖他们的吸入器,并可能在短时间内使用几剂。因此,重要的是了解在紧急情况下高于正常剂量的效力和耐受性。
尽管所需的福莫特罗在预防严重哮喘加重方面耐受性良好且有效,但很少有研究表明,与传统的缓解疗法相比,福莫特罗在严重、急性哮喘加重期间的疗效。舒喘灵通过急性哮喘的初始治疗建议使用pMDI和间隔剂,剂量≤1,000µg,间隔时间为1小时2.本研究比较了福莫特罗Turbuhaler®(Oxis®;阿斯利康、隆德、瑞典;4×4.5µg吸入(18µg),间隔30 min通过pMDI (Norton Healthcare, Harlow, UK)与间隔(Volumatic™;英国葛兰素史克公司中的;四个独立地吸入两驱动100µg(800µg))长达4 h在急性哮喘患者在医院急诊部门的剂量选择的研究是基于一个预期剂量等价formoterol Turbuhaler®4.5µg和舒喘灵pMDI 200µg成立于先前的研究在稳定的哮喘患者9,10.
方法
研究设计与患者
这是一项在澳大利亚四个中心进行的随机、双盲、双dummy、平行组研究。急诊科急性哮喘患者(年龄18-70岁)15如果他们一秒钟的用力呼气量(FEV1)的>为预测的30%,如果年龄≥50岁,他们的脉搏率≥100次·分钟−1在演示。如果患者患有严重的心血管或呼吸系统疾病(哮喘除外),则被排除在研究之外;他们需要转移到重症监护室,或雾化或静脉注射β2-初始评估时的激动剂;或动脉血氧饱和度(年代啊,一个2)对室内空气的影响小于93%。怀孕、哺乳期或有生育潜力的女性被排除在外,这意味着她们没有使用足够的避孕措施。
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。每个机构都遵循一项经独立伦理委员会批准的协议。患者在参与研究前给予初步的口头知情同意,并在哮喘症状允许改善时获得详细的书面知情同意。根据计算机生成的随机代码,符合条件的受试者被分配接受福莫特罗或沙丁胺醇治疗。在到达急诊室后30分钟内开始治疗。每次治疗分别在0和30分钟给予2次,包括福莫特罗都保乐®(4×4.5µg吸入(18µg))或沙丁胺醇pMDI通过间隔,分为四次分别吸入100µg(800µg)。为了达到双假人的条件,患者还使用四次吸入安慰剂都保乐®或四次吸入两种驱动的pMDI;根据随机编号,按照预先安排的顺序开始吸入turbbuhaler®或pMDI。口服强的松龙(50 mg)作为单剂给药后60分钟的第一剂研究药物。如果研究人员认为口服配方无法耐受,则改用单剂量静脉注射氢化可的松(100 - 200mg)。在整个研究过程中都使用了氧气。
评估
FEV1第一次给药后基线(0)、15、45、75、90、120、180和240 min,用肺活量仪测量呼气峰流量(PEF)。每次评估均进行三次肺活量测定,最高FEV1值被记录。所有中心使用相同类型的肺气量计(MicroLab™Rochester, UK),满足美国胸科协准标准(±3%读数或±0.05 L)。主要疗效变量是FEV与基线的变化1% pred,第一次给药后45分钟,泼尼松龙给药前15分钟。次要疗效变量包括FEV较基线的增加1(%),从基线到15分钟,FEV的平均和最大变化1给药后45 - 240分钟。在每个时间点也评估PEF。FEV的估计1将年龄、身高和性别考虑在内,对每位患者进行pred和PEF值测定16,17.
在4小时观察期间,分别在基线、15、45、75、120、180和240分钟测量安全变量。采集血液样本测定血清钾含量。采用标准的局部程序记录径向脉搏、血压(收缩压和舒张压)和心电图(ECG)。QTc是用Bazett的公式计算的。同时记录治疗期间报告或观察到的不良事件(AEs)。在4小时研究期结束时,采用直接提问和开放式提问来收集AE报告。
对第二剂研究药物无效的病人(年代啊,一个2< 93%或FEV1pred≤30%,FEV下降或无改善1在第2剂研究药物的15分钟内)被撤药并接受常规急诊治疗。
统计分析
主要疗效变量,FEV的变化1采用加性方差分析模型,以处理和中心为固定因素,使用基线FEV比较处理之间的差异1作为协变量。以FEV为基础,采用相似方差分析模型比较次要疗效变量1和PEF,以及安全变量(平均和最低血钾和舒张压,最大和平均收缩压,脉搏,QTc)。处理差异用均数差和95%置信区间(CI)表示。窦性心律和整体心电图采用描述性统计。所有的疗效分析都遵循意向治疗方法。只有服用至少一剂研究治疗的患者被纳入安全性分析。使用卡方检验比较两组治疗中第一剂研究药物给药后4小时内退出研究的患者数量。p值<0.05被认为具有统计学意义。
由于参与点的招募率的限制,患者总数必须在80人达到最大值。每组40例,检测FEV差异的功率为80%17%在45分钟时捕食,假设sd11%,在5%显著性水平下进行双侧t检验。
结果
在纳入研究的78例患者中,38例随机接受福莫特罗治疗,40例接受沙丁胺醇治疗(表1)⇓).治疗组的气道阻塞水平(平均FEV)基本吻合1% pred在福莫特罗组为57%,沙丁胺醇组为60%)。然而,两组之间的人口统计学差异是明显的,福莫特罗组的男性比例较高(42与(沙丁胺醇组为25%),福莫特罗组在进入研究前使用了更多的伴随药物与舒喘灵组。福莫特罗组吸入糖皮质激素的平均剂量也较高(1313与908µg·−1),且更多的患者曾使用长效β2受体激动剂(42与30%)。60分钟后,除3例患者接受静脉注射氢化可的松外,所有患者均接受口服强的松。在研究期间,22例患者停止了治疗(福莫特罗组9例,沙丁胺醇组13例;p = 0.39);其中8例是由于AEs(3福莫特罗,5沙丁胺醇),2例(每组1例)不符合合格标准,12例(5福莫特罗,7沙丁胺醇)是由于其他原因。
功效
FEV与基线的变化1福莫特罗和沙丁胺醇组在所有时间点的pred %相似(图1)⇓).FEV的平均变化145分钟时% pred(主要变量)福莫特罗组为6.6%,沙丁胺醇组为9.3%,两组间差异无统计学意义(校正后平均差异3.0%,95% CI -2.0-8.0, p = 0.24;表2⇓).FEV差异无统计学意义1% pred在治疗组之间的任何其他时间点均可见。
PEF数据基本上证实了FEV上的结果1.福莫特罗组45分钟PEF % pred的平均增幅为3.7%,而沙丁胺醇组为6.0%(校正后平均差异- 3.6%,95% CI - 9.5-2.3;p = 0.23)。福莫特罗组PEF % pred的最大平均增幅为12.1%,沙丁胺醇组为14.3% (- 2.8%,95% CI - 9.3-3.6;p = 0.38)。
安全
平均安全参数测量值如表3所示⇓.两组间差异无统计学意义。两组患者的收缩压和舒张压均在第一剂药物后降低。在4小时的治疗期间,两组的平均心率都有所下降。然而,在沙丁胺醇组中观察到最初的短暂和轻微的心率增加,并伴随45min时间点QTc的类似变化(图2)⇓).在4 h的研究期间,平均血清钾值的变化与QTc的变化相似,即。两组均轻微,但沙丁胺醇组下降幅度更大(图3)⇓).
两种治疗均可耐受。23例患者共报告27例AEs(福莫特罗组为32%,沙丁胺醇组为28%)。最常报告的AEs是“哮喘加重”(3福莫特罗,4沙丁胺醇)、低钾血症(2福莫特罗,3沙丁胺醇)、肺炎(1福莫特罗,2沙丁胺醇)、心动过速(2福莫特罗,1沙丁胺醇)和头痛(2福莫特罗)。有10例患者记录了严重不良事件(SAEs):福莫特罗组3例(8%),沙丁胺醇组7例(18%)。在这些患者中,福莫特罗组的3名患者(其中1名患者也患有肺炎)和沙丁胺醇组的5名患者由于哮喘加重而停药,以便进行额外治疗。沙丁胺醇组的2例患者将肺炎作为SAE继续研究。
讨论
严重的哮喘发作可能危及生命,需要紧急干预以缓解支气管痉挛。先前的研究表明福莫特罗对哮喘患者起效迅速6它和沙丁胺醇一样快5,7.此外,有证据表明福莫特罗Turbuhaler®比pMDI提供的沙丁胺醇有更有利的治疗指标10.在目前的研究中,在急性哮喘患者中,福莫特罗36µg的Turbuhaler®对FEV产生了快速且临床相关的改善1, pMDI和间隔剂与salbutamol 1600µg在各时间点的差异均无统计学意义。
急性哮喘的特征是短时间内呼吸困难、喘息和气道功能改变。在本研究中,平均基线FEV1pred 59%。尽管FEV的范围很广1在两组中(从~ 30%到>100% pred不等),所有患者均出现急性呼吸困难、可听见的喘息和符合急性哮喘的临床标准。FEV的实际急性下降1是未知的,在急诊科的急性哮喘患者中经常遇到的情况。
男性占主导地位,既往广泛使用吸入性皮质激素和长效β2福莫特罗治疗组患者的-激动剂。这些基线差异无法解释;它们可能是一项随机研究中的偶然发现。没有根据这些标准对患者进行分层,因为所有患者都符合哮喘急性恶化的相同症状特征,促使患者去急诊科就诊。福莫特罗组先前治疗水平越高,可能表明该组疾病越严重。急性反应的可能性低于沙丁胺醇组。
在家中使用沙丁胺醇pMDI加间隔剂紧急治疗急性哮喘,全球哮喘倡议指南2建议每隔1小时使用1000µg沙丁胺醇,随后的剂量取决于3-4小时反应的水平和可持续性。本研究选择的沙丁胺醇总剂量为1600µg,与这些初始治疗指南一致,并且完全符合澳大利亚国家哮喘委员会指南1.以往在哮喘患者和健康志愿者中的经验表明,福莫特罗36µg通过Turbuhaler®(48µg计量剂量)与salbutamol(1600µg)的当量剂量最接近9,10.
另一项类似的急诊研究比较福莫特罗54 μ g通过Turbuhaler®和salbutamol 2400µg通过pMDI加垫片18报道福莫特罗在急性哮喘患者中至少与沙丁胺醇一样有效。该研究使用了相同的剂量比福莫特罗4.5µg与沙丁胺醇200µg,但在60 min时添加18µg福莫特罗或800µg沙丁胺醇总剂量较高。
除了剂量方案,这两项研究还有其他一些重要的差异。意思是基线FEV1Boonsawat地区的pred较低et al。18研究(44% pred),而本研究(59%)。他们报告FEV有更大的最大改善1(以比基线增加百分比表示:福莫特罗51%与沙丁胺醇为36%,而福莫特罗为24%与沙丁胺醇26%,数据未显示)。对于FEV最大改善的差异有多种可能的解释1在这些研究之间:1)更高剂量的β2- Boonsawat的激动剂et al。18研究可能产生了更大的反应;2)对β的反应可能存在差异2-激动剂之间的泰国和澳大利亚患者;3)两组在急诊科就诊前的治疗可能有所不同。本研究中几乎所有的患者都服用了(通常是相当大的)沙丁胺醇或特布他林,并因治疗失败而出现症状。作者不知道Boonsawat的数据如何et al。18在这方面进行比较。
因为福莫特罗在高剂量时耐受性很好19,20.并有一个明确的剂量反应,在这里调查的剂量范围内没有高原效应10,21在美国,对治疗有部分反应的一亚组患者可能已经从进一步剂量的福莫特罗和沙丁胺醇中获益。的确,在一项累积剂量研究中,比较福莫特罗和特布他林对急性哮喘的治疗效果,20 μ g至90 μ g的福莫特罗是安全的,与20 μ g的特布他林(总剂量10 mg)相比,耐受性有所改善。20..
安全性是本研究的一个重要方面,如刺激β2肾上腺素受体可导致肺外效应,特别是在治疗急性支气管收缩所需的高剂量时22.因此,在研究过程中监测血压、心率、心电图和s -钾。重要的是,使用福莫特罗的剂量没有明显增加全身/肺外效应的临床意义,而且在积极治疗之间没有显著差异。两种治疗方法的耐受性都很好。虽然有一些ae的报道,但大多数是药理学上可预测的副作用或与正在研究的疾病有关。福莫特罗比沙丁胺醇患者因哮喘加重而停药。在给药完成后,沙丁胺醇对s -钾、心率和QTc产生更大的影响没有显著的趋势,但与沙丁胺醇的任何差异在本质上是短暂的,不被认为是临床重要的。
目前研究的一个局限性是样本量相对较小。因此,仅缺乏统计学上的显著差异无法判断两种药物的效果相同。β的支气管扩张作用和全身效能2受体激动剂是剂量依赖性9,10.在本研究中,在支气管扩张和全身效应方面,累计剂量沙丁胺醇800µg比累计剂量福莫特罗18µg具有更高的数值效应。这可能表明,在选择的剂量关系上,药效有所不同,即。选用比18 μ g稍高的福莫特罗来配合800 μ g的沙丁胺醇。在本研究中给予沙丁胺醇pMDI通过这在选择剂量关系时没有考虑。
这项研究的另一个可能的局限性是缺乏随访,这可能允许检测治疗组之间疗效或副作用的差异。可以推测,如果增加随访时间,福莫特罗治疗的患者可能不太倾向于重复剂量的缓解治疗,因为它的支气管扩张持续时间更长6,23副作用可能更少。福莫特罗的潜在益处有待进一步研究。然而,这项研究证实了其他人的发现18,20.福莫特罗Turbuhaler®与沙丁胺醇或特布他林作为缓解疗法治疗急性哮喘的疗效和耐受性相似。
尽管这项研究的结果不太可能保证在紧急情况下治疗哮喘的现行指南的修订2,24他们保证,福莫特罗可以根据需要用于治疗轻到中度哮喘恶化。根据需要使用福莫特罗可以简化支气管扩张剂治疗,并可能在临床上具有重要意义,因为与传统的缓解疗法相比,根据需要使用福莫特罗已被证明可以降低发生严重哮喘加重的风险13,14.在塔特斯菲尔德三个月的研究中et al。13在哮喘控制不良的患者人群中,尽管吸入糖皮质激素中至高剂量,福莫特罗4.5µg(按需)与特布他林0.5 mg(按需)相比,可降低首次严重恶化的风险。最近,Oxis®Turbuhaler®在哮喘患者中所需的大型REal LIfe EFfectiveness (RELIEF)研究表明,与所需salbutamol 200µg相比,所需福莫特罗4.5µg可降低严重恶化的风险14.
综上所述,本研究结果支持福莫特罗可以作为沙丁胺醇的替代品作为哮喘急性加重的缓解疗法。福莫特罗都保为唯一β的患者2-激动剂支气管扩张剂在紧急情况下也可依赖其功能和疗效。福莫特罗和沙丁胺醇的确切比较剂量效力通过加压计量吸入器加间隔器在急性哮喘中的应用需要进一步研究。
致谢
作者感谢以下两位学者的贡献:J.威尔逊和G.安德森对研究计划的贡献;r·布兰德负责管理这项研究;和T. Bengtsson进行统计分析。他们还要感谢Prime medical Ltd的C. Harmston,他提供了编辑协助(由阿斯利康资助)。
- 收到了2005年3月9日。
- 接受2006年1月2日。
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