文摘
许多哮喘患者仍有症状尽管维护与吸入激素(ICS)和舒喘灵治疗抢救用药。在目前研究的相对有效性和偏爱需formoterol与舒喘灵被检查。
总共211例患者平均年龄为45岁(平均一秒钟用力呼气容积(FEV1)77%预测正常),使用ICS,随机3周的双盲治疗需formoterol 4.5μg Turbuhaler®和需舒喘灵100μg Turbuhaler®交叉的方式。
总而言之,肺功能和症状控制与需要,使用按需formoterol比舒喘灵。治疗期间需formoterol日间和夜间症状评分低,呼气流量和峰值FEV1高患者更少的打扰夜(34%)而需舒喘灵。患者首选formoterol舒喘灵治疗。的162名患者表达偏好,formoterol首选68%(95%置信区间:60 - 75)。主观评价的有效性也青睐formoterol,这被认为是比舒喘灵稍快的表演。
总之,需formoterol改善症状和肺功能与舒喘灵和被认为是更有效的缓解症状,至少代表一样快。
的β2受体激动剂广泛应用于治疗哮喘缓解支气管收缩。由于他们建立疗效和安全性达到突出在哮喘的管理1。快速β2受体激动剂,如舒喘灵(沙丁胺醇)和特布他林,主要用于需治疗,而β2受体激动剂的长期效应,如氟替卡松加沙美特罗和formoterol,通常用于维持治疗与吸入激素(ICS)。与氟替卡松加沙美特罗不同,然而,formoterol bronchodilation迅速爆发,使得它既用于维护和需治疗2- - - - - -5。添加一个长效β2受体激动剂ICS治疗,维持治疗,已经被证明可以减少哮喘发作的频率6,7。另一项研究表明,需formoterol可以减少严重的哮喘发作的发生率与需特布他林8,降低整体管理成本9。
在目前的研究中,没有发表的研究研究的相对有效性吸入formoterol与吸入舒喘灵相比,与治疗严格根据需要使用。然而,最近,一个开放的比较formoterol和舒喘灵显示使用需formoterol改善哮喘控制10。本研究的主要目的是调查相对疗效和病人偏好formoterol和舒喘灵使用时释放药物。有两个β2受体激动剂可以在相同的吸入器成为可能的相对有效性评估两种药物在一个双盲控制设置在一个交叉设计。预期,通过允许自由需使用这两种药物,病人将弥补短时间通过更频繁地吸入舒喘灵的作用。如果这个理论反映实际病人行为在研究过程中,一个可能的结果将是一个类似功效之间的两个治疗方法。因此,一个额外的当前研究的目的是调查病人的偏好研究药物,由双盲和交叉的设计研究。
方法
病人的特点
成人患者(≥18岁)哮喘的诊断根据美国胸科学会(ATS)11进行了研究。招收了患者ICS治疗> 4周。这种治疗是维护整个研究。所有患者中有一个基线的一秒钟用力呼气量(FEV1)≥50%的预测正常价值12和FEV1可逆性≥12%,吸入特布他林1.0毫克或舒喘灵0.4毫克。患者被排除在研究如果他们:1)系统使用糖皮质激素;2)经验丰富的临床相关的呼吸道感染前的4周研究;3)有临床相关的伴随疾病;4)使用β-blocker疗法或怀孕或哺乳。系统性支气管扩张剂不允许吸入支气管扩张剂也都停在招生和交换研究药物。
研究设计
随机、双盲、交叉研究是在27日执行中心在荷兰。符合条件的患者进入试车阶段(14天),他们继续以恒定的剂量ICS和减压装置和维护支气管扩张剂换取特布他林(Bricanyl®Turbuhaler®0.25毫克;阿斯利康,Zoetermeer、荷兰)只在需要的时候使用。减压装置使用记录每天的日记卡。病人要求≥10地吸入特布他林的磨合过程,但≤8吸入任何一天都是随机的。在随机,盲法研究交换的释放药物是吸入器,包括formoterol 4.5μg(剂量,相当于6μg计量剂量;Oxis®Turbuhaler®,阿斯利康)或100μg舒喘灵(沙丁胺醇;舒喘灵Turbuhaler®,阿斯利康)。治疗3周后患者改用另一种吸入器3周。当前的研究显示了良好的临床实践指南,受到中心医学伦理委员会的批准。 All patients gave written informed consent before being enrolled.
有效性的测量
肺功能
最大呼气流量(PEF)记录每天两次(mini-Vitalograph绝对温标;肺机能图,英国白金汉)每日日记卡在整个研究。FEV1与用力肺活量(FVC)测定在诊所访问和最高的两个参数的值记录。所有设备实现ATS规格精度。
偏好
在第二次治疗期间,患者问卷调查在荷兰,评估他们的整体偏好第一或第二次治疗,或如果他们没有偏好测试治疗期。两个问题如下。1)去年6周的治疗期一般你喜欢使用你的救援对你的哮喘药物,治疗期1或治疗期2 ?2)你已经要求表达偏好,但如果你没有偏好或治疗期间你可以选择没有偏好。
症状
日间和夜间哮喘症状记录在0 - 3(0 =没有;1 =温和;2 =温和;和3 =严重症状)。无语问苍天,由于哮喘和日常使用支气管扩张剂也被记录下来。
主观的功效
第一次和第二次治疗后治疗期间,完成了四个问题的问卷调查使用100毫米视觉模拟量表(血管)。此问卷评估病人的看法:1)出现救援的速度,即。“你有多快从你的研究药物使用吸入后受益?”;2)效果,持续时间即。“多长时间你有好处后使用研究药物的吸入?”;3)总体救援吸入器的有效性,即。“你怎么认为研究药物对你有用吗?”;和4)哮喘,即。“你怎么对你的哮喘感觉一般在过去3周吗?“0分代表最糟糕的意见和100分代表最好的。
分析
本研究设计得足够大,检测临床相关的偏好formoterol或舒喘灵。预期,不同功效参数可能不是由于病人滴定检测每个研究药物得到最小的症状;因此,被选为主要参数的偏好。统计上显著的偏好定义为两种研究药物的首选通过显著> 50%的患者治疗。最小临床相关的偏好估计为60%。因此,80%的力量和一个双边显著性水平为5%,200名患者需要随机和120名患者被要求选择一个治疗以显示显著偏好。偏好计算为所有随机患者和表达偏好的群体。血管和肺量测定法分析了方差分析(intent-to-treat分析),与耐心,时间和治疗因素。对于FEV1只执行一个额外的探索性分析,包括病人没有使用支气管扩张剂的剂量在前面6 h。PEF值,日夜症状评分,需释放药物的使用是平均在整个治疗期间。PEF变异系数的计算早晚PEF (PEF绝对的区别我和PEF点分别),意味着PEF结束那一天。无症状天(陕西林业局)被定义为每天早上和晚上症状得分等于零,没有醒来由于哮喘。所有的假设都是使用双向选择。被认为是具有统计学意义的假定值< 5%。
一个探索性分析事后调查不同的偏好和脉管结果评估问卷调查的患者使用频繁或少需剂量特布他林的磨合过程。研究人口分为三个tertiles大致相等的大小,根据每日剂量的特布他林的平均数量在争论:< 1.58低剂量·天−1(n = 69);中间1.58 - -2.80剂量·天−1(n = 70);和高剂量> 2.80天−1(n = 72)。
结果
招募的251名患者,211例随机(第一次治疗:formoterol n = 106,舒喘灵(n = 105)。在试车期间40名患者被排除在外,主要是由于偏离terbutaline-use标准。患者严重哮喘(平均FEV177% pred正常)和显示FEV 18%的可逆性1(表1⇓)。根据全球倡议对哮喘(吉娜)哮喘严重程度的分类179患者间歇性哮喘(步骤1),八个有轻度持续性哮喘(步骤2),90年中度持续性哮喘(步骤3)和34有严重持续性哮喘(步骤4)。平均剂量ICS 797天μg·−1(103年19病人倍氯米松,布地奈德和87 fluticasone),表明患者主要是严重哮喘。随机的患者中,14例(7%)未完成治疗周期(formoterol n = 6,舒喘灵n = 8), 9个取消是由于不良事件(AEs;formoterol n = 4,舒喘灵n = 5)和五个由于撤回同意或使用违禁药物。
功效
有巨大差异的客观和主观效果评估(表2⇓)。FEV1formoterol治疗后比舒喘灵治疗后高5%(平均差0.12 L;95%可信区间(CI) 0.07 - -0.16;p < 0.0001)。类似的差异观察174年的探索性分析病人没有使用研究药物的剂量,至少在过去的6 h,前两次呼吸量测定法(平均差0.11 L;95%可信区间0.07 - -0.15;p < 0.001)。其他肺功能显著差异的措施支持formoterol: FVC(平均差的0.07 L;95%可信区间0.02 - -0.13;p < 0.01);PEF我(13.8 L·分钟−1;95%可信区间10.0 - -17.6;p < 0.0001);和PEF点(13.7 L·分钟−1;95%可信区间9.2 - -18.1;p < 0.0001)。PEF变异没有差别。formoterol治疗后FEV1pred 80.5%, 77.1% pred舒喘灵治疗后(平均差3.5%;95%可信区间2.2 - -4.8%)。
在211名患者的研究人群,偏爱formoterol从预定义的50%水平没有显著差异(p = 0.58),但舒喘灵的偏好明显小于50% (p < 0.0001)。总共110名患者(52.1%)首选formoterol (95% CI 45.2 - -59.0), 52名患者(24.6%)首选舒喘灵(95% CI 19.0 - -31.0), 37名患者没有偏爱治疗期和12患者撤回之前能够表达自己的偏好(图。1⇓)。在人口162的病人表达任何偏好,有2.1倍偏爱formoterol formoterol首选67.9% (95% CI 60.1 - -75.0;p < 0.001)和舒喘灵剩余32.1% (95% CI 25.0 - -39.9;p < 0.0001)。有一个小而无意义的1.3倍偏爱第二个时期,主要结果没有影响,同等数量的患者开始治疗。
日间和夜间哮喘症状两者之间的不同治疗formoterol。意思是夜间哮喘症状评分在治疗formoterol低13%(平均差0.07;95%可信区间0.03 - -0.11;p < 0.001)和白天症状减少了11%(平均差0.11;95%可信区间0.07 - -0.26;p < 0.0001)。此外,formoterol治疗期间患者减少34%的夜晚,睡眠被哮喘症状(平均差0.36晚上·周−1;95%可信区间0.20 - -0.51;p < 0.0001)。formoterol治疗期间,患者陕西林业局(5.8增加了23%与4.8天·时期−1,平均差1.1天;95%可信区间0.4 - -1.7;p < 0.001)。14%的天在治疗期间不需吸气。患者需要减少9%地吸入formoterol比舒喘灵(平均差0.22吸气·天−1;95%可信区间0.11 - -0.34;p < 0.001)。的累积频率分布的天数与特定数量的剂量显示3 - 4剂量·天之间的转折点−1。天不到三个剂量formoterol治疗期间更常见,而天四个多剂量舒喘灵治疗期间更常见。
病人的感知救援药物的有效性的血管显示他们评价formoterol比舒喘灵治疗更有效的所有属性评估(表2所示⇑)。两个问题导致显著差异:1)“研究药物是如何为你工作?”;和2)”对你的哮喘一般的感觉如何?”(均p < 0.001)。感知时间的效果没有达到两组之间的正式的显著性水平(p = 0.067)。令人惊讶的是,有一个感知差异的行动支持formoterol,虽然这不是明显不同(p = 0.051)。
执行一个分析事后人口数据与患者分成三个tertiles表示,所有与formoterol tertiles上涨增加了效益与舒喘灵(图2所示⇓)。需吸气的数量是最大的差异在中间和常用tertiles(≥1.58剂量特布他林·−1)。这两个团体也支持formoterol治疗最大的差异偏好(≥2.3倍与舒喘灵、数据未显示)。最显著差异感知有效性和持续时间的影响在这两组使用一个中间或特布他林吸入大量的争论。相比之下,感知速度的差异的影响支持formoterol最大的组中使用的特布他林吸气试车。
安全
AEs的发生率没有区别的两个治疗周期(formoterol治疗:47事件;舒喘灵治疗:50事件)。最常报道的AEs(>研究人口的2%)呼吸道感染(九formoterol组和18舒喘灵组);头痛(五formoterol,四个舒喘灵);和哮喘恶化(四formoterol,五舒喘灵)。9名患者退出由于AEs;四个病人formoterol组(三个由于哮喘恶化和一个由于心悸)和五个病人舒喘灵组(两个由于哮喘恶化,由于头痛,一个由于呼吸道感染,一个由于胆石病恶化)。几乎没有哮喘发作在研究过程中需要强的松和舒喘灵治疗一个病人是住院的恶化。
讨论
目前的研究表明,在舒喘灵治疗哮喘患者没有滴定需使用一个最理想的水平。治疗期间与formoterol得到更高层次的哮喘控制定义为更好地控制症状和肺功能优越,比舒喘灵治疗期间都是严重哮喘患者所需的。统计学意义和临床相关的差异在FEV观察1、PEF、日间和夜间哮喘症状formoterol。这个改善临床疗效是伴随着对formoterol 2.1倍更高的偏好和不同病人的治疗的总体有效性的看法。
正如预期的那样,每日需吸气的数量显著降低formoterol治疗期间,行动的药物长时间的结果2。相对较小的区别(9%)可以部分解释包括患者低或不需使用,即。那些主要使用单一剂量或睡觉前上升。这些病人可能会记录一个同样数量的吸气时用短效和长效支气管扩张剂治疗。目前的研究还表明,根据需要使用舒喘灵时,本研究中的患者没有增加减压装置使用的频率来获得最大实现bronchodilating效果和最小的症状。理论上,通过增加的频率地吸入短效支气管扩张剂,类似bronchodilating效果应该可以实现,使用长效支气管扩张剂时以更低的频率。在现实生活中,病人似乎满足于糟糕的症状控制,比formoterol处理时用舒喘灵治疗。
一个探索性分析事后,把研究人群分裂成三组高,中等或较低的使用需药物在试车。功效formoterol和舒喘灵之间的差异存在于所有三组,但两组的患者使用最高的释放药物剂量·天试车期间(≥1.58−1显示最大的差异需药物使用,整体偏好对formoterol和主观支持formoterol有效性。这意味着更频繁的用户需更长时间的治疗将受益最formoterol的行动。相比之下,最低的小组使用释放药物的报道formoterol工作速度比舒喘灵,这可能表明,频繁的用户可能有一个贫穷的看法bronchodilating效应。
没有(或资料)发生率的差异之间的AEs和哮喘急性加重两种研究药物。总共有24 patient-yrs观察在目前的研究中,只有一个住院由于发生哮喘恶化,只有五个病人(2%)需要系统性皮质类固醇治疗。本研究中的每个病人评估周期短有限的能力检测AE概要文件的一个小差异,但有利的安全性需formoterol所示是两个大,蒙蔽,长期研究相比,需特布他林8,13在最近发表的一项研究与开放标签需舒喘灵10。然而,所有的症状、肺功能和优惠措施适合抓捕和按需formoterol评估期显著支持治疗。事实上,当前的研究是第一个与按需formoterol演示改善症状控制与需舒喘灵。
在目前的研究中,每个治疗管理为3周。这让病人回忆他们在第一时期哮喘状态回答问题治疗完成第二个治疗周期的偏好。一样被要求使用每个治疗的患者严格需要,不定期,是预期很快会达到稳定状态和遗留的影响将微乎其微。
的许多方面释放药物会影响偏好。本研究执行相同的和盲目的吸入器,所以的易用性吸入器可以对结果没有影响。更高的偏好formoterol更有可能与其他因素,如观察临床疗效的差异。病人被要求评价四个主观方面的研究使用血管治疗。所有四个显示formoterol评为比舒喘灵更有效,虽然只有两个都具有统计学意义。病人也认为formoterol至少有一样快的发病舒喘灵。
需的好处formoterol进一步证实了传统功效参数,如FEV增加5%1陕西林业局的数量增加了23%,醒来由于哮喘的发病率降低34%。
目前尚不清楚是否观察到的差异总体临床疗效formoterol仅涉及其长期的行动或其他特定的属性。在一个比较研究,需formoterol而需特布他林严重哮喘发作的发生率减少了45%8。此外,其他研究已经表明,定期formoterol治疗导致减少严重恶化6,7。可能的解释的好处formoterol在哮喘可能在观察中发现,formoterol提高糖皮质激素的抗炎作用在体外14。有趣的是,formoterol已经被证明可以减少存在嗜酸性粒细胞哮喘患者的气道粘膜和痰15- - - - - -17,而在其他β最近发表的研究2受体激动剂,如特布他林、氟替卡松加沙美特罗没有显著影响痰或气道粘膜嗜酸性粒细胞的内容18- - - - - -20.。
随着联合治疗(ICS加上长效β-agonist)维持治疗的更严重的哮喘,使用的可能性formoterol维护,需要应考虑。我ndet al。13表明需formoterol,除了常规剂量的组合方案,是容忍和特布他林一样有效。因此,如果formoterol可以很容易地代替其他短效救护性治疗,这种新的实践趋势不应影响的有效性需formoterol。事实上,可能会有一些使用formoterol固有优势既维护和需治疗,包括需要更少的吸入器,从而提高坚持治疗。此外,现实生活的有效性Oxis®Turbuhaler®需在哮喘病人(救援)研究10表明,患者接受维护长效β-agonists使用同样数量的救援地吸入formoterol或舒喘灵,但那些没有维护长效β-agonists与formoterol相比更多地吸入舒喘灵的使用。
总之,使用吸入糖皮质激素作为维持治疗,患者需治疗formoterol结果在改善肺功能和症状控制与按需舒喘灵。Formoterol治疗被认为至少速度作为舒喘灵治疗和Formoterol明显优于舒喘灵治疗哮喘病人。
确认
以下包括本研究中的患者:j . Asin、助教Bantje, W.G. Boersma, H.E.J. Sinninghe Damste, J.J.P.窝Hertog, h . Dik W.B.M.埃弗斯,A.H.M. van der Heijden,自动跟踪Kuipers, J.L. van der Lichte P.B. Luursema, B.J.M. Pannekoek, H.R. Pasma,得到彼得,J.H.E.M. Schijen,美联社啜饮,r . Slotema pi van明镜,Utama, G.T. Verhoeven, j . Westbroek m . Westenend碰头Wilschut, G.J.M. van Doesburg智能卡拼写,J.M.M. van der Weerden, a . Veerman w . Stenvers, I.G.C.M. Bierens。作者要感谢他们的帮助的阿斯利康研究小组监控执行统计分析的研究:一、施托贝__;m .从事公务;p . Gobbens;m . Plaisier;d . Neppelenbroek;h . Vliegenthart-de Gouw;r . Kalpoe和m . Boorsma。他们也感谢c·麦肯编辑帮助手稿。
- 收到了2005年1月19日。
- 接受2005年11月7日。
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