文摘
后一个实验性的新生儿筛查项目囊性纤维化(CF)从1973年到1979年,从1980 - 1997年发生了后续研究。患者治疗专业中心(C)或在当地医院(非)。这项研究的目的是:1)确定之前报道受益于筛选坚持时间和调整后混杂变量;和2)调查中心治疗是否与改进的CF患者的预后有关。
被筛选后的患者预后(年代;n = 24)与病人临床发现,出生在(non-S;n = 29)后,检查计划(post-S;n = 39)。此外,预后比较45度至47非患者。多元回归分析用于比较生存和mixed-effects模型回归分析用于比较患者之间的临床结果。分析包括变量筛选,中心治疗,性别、胎粪性肠梗阻和基因型。
患者一个小得多的一秒钟用力呼气量下降(FEV1)(差异+ 2.74%预测)和显著降低免疫球蛋白g(免疫球蛋白)的水平(不同−473.69 mg·dL−1)比non-S病人直到12岁的年龄。在12岁的年纪,在年代病人肺活量明显高于non-S患者(差异+ 362.79毫升)。生存似乎最适合病人non-S和post-S患者相比。Post-S患者明显重(sd重量差异+ 0.77),FEV明显较小的下降1(差异+ 2.80% pred)和免疫球蛋白水平较低(区别−453.04 mg·dL−1)比non-S病人直到12岁的年龄。C患者显著提高生存(相对危险度(RR) 0.18, 95%置信区间0.05 - -0.57)比非患者。
早期诊断通过新生儿筛查导致更好的长期保护肺功能在囊性纤维化的病人。管理专业中心的囊性纤维化患者提高生存。
本研究支持ZorgOnderzoekNederland (ZON)拨款28.566,28.566 - 1和28.566 - 2。
肺病的发病率和死亡率的主要原因是囊性纤维化(CF)。出生后不久,大多数CF患者成为殖民地的降低气道细菌导致肺部感染和炎症1。细菌性下呼吸道感染在CF与重大肺恶化但服从抗生素治疗在早期阶段,导致病原体的清除和减少炎症2。因此,早期诊断可能积极影响预后的CF患者早期干预的结果,这可能阻止或推迟早期不可逆损伤的航空公司。
任何证据的医疗福利通过新生儿筛查早期CF诊断需要许多年的随访研究,鉴于CF患者的寿命相对较长,因此,CF患者可能已经否认了一种有效的干预形式很长一段时间在等待决定性的结果的随机对照试验的新生儿筛查CF3- - - - - -5。新生儿筛查的有效性CF也可以评估非随机化,控制与长期随访研究,关注重要的临床结果肺地位等措施6。
在目前17-yr CF患者随访研究,观察早些时候更长一段时间的延长,更多的病人。与以前的报告7,8数据在这项研究中,分析了在一个intention-to-screen基础和分析调整可能混杂变量,如中心治疗,性别、胎粪性肠梗阻和基因型。CF护理是最好提供专业中心的全面管理,尽管存在一些数据来证明这一假设。
本研究的目的是:1)确定之前报道受益于新生儿筛查7,8坚持更长时间随访和调整后的几个潜在的偏见;和2)调查是否集中处理与改进的CF患者预后相关。
方法
研究设计
本研究的设计已经详细描述了其他地方8。总之,进行临床随访研究的CF患者从1980年4月- 1997年4月,在一个实验性的新生儿筛查项目CF。筛查CF进行定义的地理地区北部的荷兰从1973年3月——1979年3月,使用鸦片的白蛋白含量的测定9。所有的新生儿出生在这个地区,45%的人参与筛查项目。组织照顾母亲和孩子决定是否参与筛查项目根据自己的意愿来执行新生儿筛检试验。这些组织操作完全独立于医院护理在荷兰。病人被检查的结果(S)比较两组患者临床诊断:一个出生在筛查项目(non-S)和一个(post-S)后的6年出生的人群筛查计划(表1⇓)。Post-S患者数量的增加提高了病人的随访研究。以前的后续研究的结果被描述7,8。从1980年到1990年,前瞻性地收集了临床数据。回顾性收集1990 - 1997年的数据。
确认诊断后,病人在接受治疗或与CF密切合作中心(C)或仅仅在一家当地的医院(非)。CF中心,团队包括儿科位肺脏和肠胃科,营养师,物理治疗师,CF护士、心理学家,微生物学家和遗传学家,所有有经验的CF患者在治疗,提供全方位管理的CF患者基于预定义的协议定期随访。此外,CF中心执行对CF的不同方面的研究。在当地医院、CF保健是由更少的学科没有专门的CF诊所,和更少的CF患者在当地医院接受治疗。
治疗被分配的决定一般儿科医生照顾病人的诊断。病人的父母有时要求推荐一个CF中心。CF患者看到一年一次或两次在CF中心和在当地医院接受治疗被认为是治疗与一个专业中心密切合作。大学医院sccp阿姆斯特丹和格罗宁根大学医院伦理委员会批准了这项研究,所有受试者知情同意。
病人
在目前的研究中,92名患者被确定(表1所示⇑)。在后续的开始之前,10患者死亡:4 S患者,5 non-S病人和一个post-S病人。百分之七十的病人只在当地医院接受治疗。三个post-S患者被排除在研究的专业中心因为合并症,包括先天性心脏病、痉挛性四肢瘫痪,严重的肠道功能障碍导致过早死亡。在随访期间,三个非治疗患者失访:两个病人,一个病人post-S。1990年之后,12 CF患者可以被添加到当前的分析。七个病人发现荷兰囊性纤维化的帮助下注册表(四non-S和三个post-S患者中,57%的人在一个CF中心)和5(所有post-S)死亡患者的帮助下确定了统计在Voorburg荷兰。回顾性收集数据从第一个七个病人。假设过去5患者接受护理在当地医院,因为他们不知道CF中心在这项研究。没有可以从这五个病人临床资料。
证实了诊断的CF患者积极的汗水测试(汗氯浓度> 60更易·L−1)由定量毛果芸香碱离子电渗疗法。此外,在大多数病人脱氧核糖核酸(DNA)进行分析来确定突变有关。CF基因型是医学遗传学的由部门决定,格罗宁根大学。没有突变分析数据可以从患者在1990年去世。
45(49%)的92名患者接受治疗或与一个专业中心密切合作。72年的临床随访,患者可能包括(表1⇑其中39(54%)接受了集中治疗(表2⇓)。
结果测量
生存
还计算出病人生存期从出生到结束的观察时间1997年4月1日。胎粪性肠梗阻患者被排除在生存分析,他们的死亡风险增加生命的第一个月,胎粪性肠梗阻患者,大多数被称为一个CF中心。患者失访和病人去世前的开始研究纳入分析,直到他们最后日期是活着的。
临床结果
每6个月临床数据得到。营养状况、人体测量变量转换为sd对身高和体重,成绩相比之下的50百分位的意思是荷兰儿童的身高和体重相同的年龄和性别10。患者分为有胰腺功能不全或充分根据的结果粪便脂肪排泄Van de锦评估的方法和/或吸收不良的症状的存在与否对胰腺酶补充。使用湿肺功能测定10 L肺活量计(矿脉动画DL型;矿脉仪器,格罗宁根、荷兰),或者一个pneumotachograph(德国维尔茨堡,Masterlab Jaeger),采取最好的三个策略。吸气肺活量(VC)和在一秒用力呼气量(FEV1),表示为一个百分比的引用值基于患者身高、年龄和性别11被用作参数。
免疫球蛋白测定的标准方法。免疫球蛋白g(免疫球蛋白)的含量作为指标慢性肺部感染和炎症的严重程度。
统计分析
假阴性患者筛选试验包含在S集团为了执行一个intention-to-screen分析,与之前报道的后续研究分析8。卡方测试是用来比较患者团体对分类变量。主要的研究兴趣是检查筛查对CF患者预后的影响。由于不同的病人的管理,这也可能影响结果的CF患者,单独分析患者中心治疗对预后的影响。此外,调整了性别的差异分析和胎粪性肠梗阻病人之间。
生存
多变量回归分析,基于Cox比例风险模型,12是用来比较估计之间的生存患者包括预测变量筛选,中心治疗,诊断、年龄和性别。
临床结果
患者之间的临床结果相比,使用线性mixed-effects (LME)回归分析模型13。LME分析s +中实现14占间隔不规则纵向数据和不同随访时间。筛查、治疗中心、性别、胎粪性肠梗阻被用作预测变量。VC的分析也是高度之间的差异调整的病人。互动与年龄包括测试结果变量的随时间变化的差异不同的子组。单独为每个临床结果测量模型,包括sd分数对身高和体重,FEV1%预测、VC和免疫球蛋白,是安装。
在1997年结束的后续,最年长的患者24岁年龄(S和non-S病人)和最小的患者12岁年龄(post-S病人)。临床随访数据的分析,因此,分为两个时期:临床结果,直到以上,12岁的年龄。分析的结果直到12岁的年龄,拦截或出发点是在时代的第一个可用的肺功能数据,主要是在6岁。
探索可能的基因型对临床结果的影响,单独LME基因型进行分析,包括变量。
数据的截获和斜坡患者组之间的差异。在所有分析,显著性水平是在p < 0.05。
结果
在随访期间,24筛选和68 nonscreened CF患者识别(表1⇑)。CF出生时的频率和non-S组相似,但post-S组低。胎粪性肠梗阻患者诊断和年龄的数量是最高的post-S组。
生存
分析生存了74名患者,包括18例胎粪性肠梗阻或合并症。
筛选的影响
调整后诊断年龄、性别和治疗中心,S集团似乎有一个更好的生存在后续比non-S post-S组(无花果。1⇓)。死亡的相对危险度(RR) S组为0.43(95%可信区间(CI) 0.13 - -1.38, p = 0.16)与non-S组相比,和0.35 (95% CI 0.09 - -1.41, p = 0.14)相比,post-S组。作为与non-S组相比,死亡的RR post-S组为1.23 (95% CI 0.42 - -3.60, p = 0.70)。
中心治疗的影响
调整后的筛查、诊断、年龄和性别,C组明显比非集团总随访过程中的存活率(图2所示⇓)。死亡的RR从C组患者相比,病人从非组为0.18 (95% CI 0.05 - -0.57, p < 0.01)。
临床结果
纵向72例进行临床评估:18岁,24 non-S, 30 post-S病人(表2⇑)。72名患者,39(54%)接受护理中心。胎粪性肠梗阻患者包括在分析中。特征的患者参与纵向分析比较表2⇑。患者的数量在一个专业中心S组显著高于non-S组。post-S组收到比S中心护理组。
在总从FEV后续观测值1%的pred年代,non-S和post-S病人如图3所示⇓。此外,从sd重量和FEV观测值1%的pred C和非病人在图4和图5⇓⇓。在这些数字,没有调整的影响几个预测变量用于LME分析,比如筛查,治疗中心,性别、胎粪性肠梗阻。
筛选的影响
直到12岁年龄的分析结果
直到12岁的年龄,年代患者表现出更好的sd倾向分数比non-S身高和体重的病人。sd重量差6岁时和non-S组之间为0.52,p = 0.06(表3⇓)。由于更高的高度随着时间增加non-S组差异高度之间的这段时期结束时这些团体都小得多。营养状况无显著差异,直到12岁时被发现之间的年代和post-S组。然而,post-S集团与non-S组相比明显重岁6岁(不同的拦截sd重量:0.77,p < 0.01;表3⇓)。
6岁时,S集团似乎比non-S和post-S组肺功能参数。post-S组显示在这个时代最严重的肺功能。
正如所料,所有的病人显示FEV的下降1% pred整个观察期。然而,FEV的变化1随着时间的推移显著不同的年代和non-S组之间,有利于S组(pred斜率差2.74%,p < 0.05), post-S和non-S团体之间,有利于post-S集团(pred斜率差2.80%,p < 0.05)(表3所示⇑)。FEV的变化1随着时间的推移在S组不是post-S组的不同。S和post-S组织倾向于有更高的风险增加比non-S组随着时间的推移。
在这个分析,S组免疫球蛋白水平显著低于non-S集团(不同拦截−473.69 mg·dL−1(p < 0.01);表3⇑)。免疫球蛋白水平相似的病人从年代和post-S组,但post-S组免疫球蛋白水平明显低于non-S集团(不同拦截−453.04 mg·dL−1(p < 0.01);表3⇑)。
上面的分析结果12岁的年龄
预计在18岁后,最终高度达到患者的随访。因此,营养状况的分析后,12岁的年龄是执行,直到18岁的年龄。身高和体重的差异之间的年代和non-S组> 12岁的患者年龄小于< 12岁的年龄和在统计上不显著。此外,没有明显的营养状况差异和post-S团体或post-S和non-S组织被发现。
S组倾向于整体更好比non-S和post-S组肺功能参数。平均值的VC岁12岁年代组明显高于non-S组(不同拦截362.79毫升,p = 0.03;表4⇓)。此外,倾向FEV的价值更高1% S组的pred观察。差异在两个肺功能参数之间的年代和post-S团体并不重要,但S集团倾向于有更高的VC后随着时间的推移,年龄的增加比post-S 12岁组。12年,岁的病人从post-S组倾向于从non-S比患者肺功能参数组,但是随着时间的推移,随着年龄增长肺功能的变化是相同的。
年代之间的免疫球蛋白水平的差异和non-S组患者< 12岁,有利于筛选病人,坚持后的年龄12岁但已不再重要。免疫球蛋白水平在整个观测期间被类似的年代和post-S组。虽然免疫球蛋白g值似乎post-S组低,免疫球蛋白水平post-S和non-S组之间的差异没有显著的分析。
中心治疗的影响
直到12岁年龄的分析结果
观测值的重量是在C组高于非组(图4所示⇑)。类似的结果观察sd高度。然而,在LME分析营养参数随时间的增加在两组相似,和不同的截距和斜率sd身高和体重的得分统计上不显著。直到12岁的年龄,FEV1拒绝两组随时间(图5所示⇑)。这略下降,但不明显,C组少。增加更大的风险随着时间的推移被发现在C组,但差异的VC C和非组之间在统计上不显著。
免疫球蛋白水平6岁时被发现是在C组低于非组。直到12岁的年龄,两组显示随着时间的推移增加免疫球蛋白。这个略有增加,但不明显,C组高。
上面的分析结果12岁的年龄
尽管centre-treated患者似乎更重,比noncentre-treated病人高岁12岁(图。4⇑),身高和体重的差异没有达到意义。身高和体重的增加随着时间的推移,在两组相似。
12岁后,FEV的下降1% pred和VC随着时间的增加倾向于支持C组。图5⇑FEV表明,经过12年的年龄1非组的持续下降,而平均FEV的观测值1呆在C组随着时间的推移而不断此外,VC的观测值是C组远高于非组。然而,在LME分析中,FEV的截距和斜率的差异1和VC没有重大centre-treated和noncentre-treated病人。
由于略高免疫球蛋白增加随着时间的推移,年龄12岁之前,C组显示,患者> 12岁的年龄、免疫球蛋白水平倾向高于非组。然而,不同的截距和斜率两组之间的免疫球蛋白在统计上不显著。
基因型对线性mixed-effects分析囊性纤维化患者的临床结果
基因型数据可以从55例。基因型的影响没有明显影响LME分析筛查的临床结果。中心的治疗对临床结果的影响也不会受到基因型患者之间的差异,除了免疫球蛋白的参数。LME的分析结果高于12岁的年龄,包括变量的基因型,显示免疫球蛋白g C和非组之间的差异,对−0.11 mg·dL的拦截−1和+ 8.73 mg·dL的斜率−1。相比之下,同样的LME分析没有C基因型的变量显示区别在拦截和非组织的免疫球蛋白g + 99.47 mg·dL−1和不同斜率−13.94毫克的免疫球蛋白g·dL−1。然而,这种差异是,像其他差异,统计上不显著。
讨论
新生儿筛查
这项研究表明长期肺CF新生儿筛查的好处。病人显示FEV较小的下降1% pred,主要是在12岁的年龄,和更高水平的风险比non-S病人。此外,年代患者免疫球蛋白水平明显降低,直到12岁的年龄比non-S病人。更好的保护肺功能在S组发现,尽管整体更好的临床状况non-S组患者> 12岁的年龄,由于严重的患者更大的损失,在年轻的时候死于non-S组。改善肺功能与新生儿筛查CF也报告了最近的一项研究来自澳大利亚6。年代病人往往有较长的比non-S生存到成年患者(图。1⇑)。
虽然年代集团似乎更重,比non-S组高,营养状况的差异并不显著。诊断后追赶更大增长,以及整体更好的临床状况后的年龄12岁non-S组,可能的解释类似的营养状况。早期新生儿筛查的营养价值也被发现在随机,对照试验从威斯康辛州3。值得注意的是,有利影响新生儿筛查的临床结果和生存比较年代无法找到病人和年轻post-S病人。然而,这种比较是有偏见的原因如下。首先,CF患者出生后可能会有一个更好的预后比CF患者早期出生的15,16。post-S集团在目前的研究中,有一个显著的临床结果,直到12岁的年龄比non-S组。1980年之后,CF患者接受更好的胰酶替代疗法,不再接受低脂肪饮食。尽管时间更好的营养管理诊断、post-S组没有明显不同的结果与S组。此外,病人似乎有一个更好的保护比post-S患者肺功能。这些结果表明,通过新生儿筛查早期干预可以长期肺效益优于公认的有益的一个良好的营养状况对肺功能的影响17。其次,尽管随访超过以前的报告8,CF出生在这个组的频率相对较低,怀疑post-S组(仍然)不完整。推测在这一组,患者死亡前在年轻的时候CF因为年龄高的诊断诊断和胎粪性肠梗阻患者的比例高的数字。不完全确定可能导致偏见的临床结果的比较和生存。
中心治疗
治疗在改善患者长期生存的专业中心CF(图。2⇑)。死亡的RR为C组较非组为0.18 (95% CI 0.05 - -0.57, p < 0.01)。研究从丹麦18和澳大利亚19也表明了生存在专门的CF患者接受护理中心。治疗是改善随着时间的推移,随着越来越多的患者在专科中心接受治疗。这可能导致偏见比较C和非患者。然而,临床结果的差异和生存之间C和非组调整患者出生期间和之后的数量在每组筛查项目。
虽然没有统计学意义,centre-treated病人似乎越来越高,倾向于有一个更好的保护肺功能在这个17-yr比病人没有集中护理随访研究。因为营养状况的差异和肺功能治疗组之间在同一个方向,,因此,可能是真实的,不是因为机会。此外,营养状况的差异和肺功能基因型调整后没有明显变化。
免疫球蛋白水平略,但不明显,C组高于非组后,12岁的年龄。血清免疫球蛋白水平经常长期的殖民与后上升假单胞菌auruginosa在CF20.。假单胞菌患者殖民的百分比也略,但不显著,高C患者:57.9% C组和非组51.6%,p = 0.60。观察到的免疫球蛋白g 12岁以上年龄的差异可能是由于基因型患者之间的差异。严重的基因通常与殖民率较高铜绿假单胞菌比温和的基因型21,这可能会导致更高的免疫球蛋白的水平。C组包含严重的突变患者比非集团。调整后的基因型,类似的免疫球蛋白水平高于12岁的年龄在两组被发现。
比较的结果之间的临床结果C和非病人可能受到不同的生存。12岁的年龄之前,没有一个病人从C组死亡,与非组相比在他17岁的47名患者(36%)死亡。总的来说,非患者的临床状况更好的分析> 12岁的病人比< 12岁,大概是因为没有严重的临床表现患者在年轻的时候死亡。的选择性偏差适者生存的可能是一种解释无意义的差异之间的长期临床结果的比较中发现C和非组。
虽然本研究设计并不是随机的,患者组的分配非选择性。完整的年代和确定non-S组可能是他们比较大小和频率的CF出生时(表1⇑)。诊断年龄non-S组没有显著差异在国家荷兰囊性纤维化的病人注册表22。然而,病人护理中心的数量也显著大于在S组比non-S组(表2所示⇑)。中心治疗与一种改进的CF患者的生存在当下研究(图。2⇑)。因此,生存和临床结果的分析为中心调整治疗。此外,临床结果的比较是可能的混杂变量调整性和胎粪性肠梗阻。此外,基因型分析调整后没有明显变化23。因此,筛选和nonscreened患者之间差异的结果不能被解释为中心治疗的差异,性别、胎粪性肠梗阻或基因型,选择性偏差是非常不可能的。
LME模型回归分析应用于本研究比较患者之间的临床结果,被认为是选择的统计方法在临床试验中涉及的纵向分析肺功能数据24。这种方法的优点是,估计平均变化的计算,即使个别科目有可变长度的随访和观察的时机。此外,covariables可以纳入分析。选择性偏差是可以预防这种类型的分析。
虽然预后差异和non-S病人和C和非病人中观察到目前的研究是在同一个方向的S和C组,只有少数是统计学意义。然而,本研究的统计力量太低,这可能会导致假阴性结果。最近,它已经被计算,研究这类需要在每个病人组≥66例检测结果差异10% FEV等措施125。
胎粪的使用测试导致五名病人从S组未被发现。这些病人被包含在集团目前的报告,为了执行一个intention-to-screen分析。然而,现在CF拥有敏感的筛查≥97%26,27。
结论
目前的纵向研究的结果表明,新生儿筛查囊性纤维化导致肺的好处在成年后。此外,筛选病人可能有更长的生存比化分病人。在统计上有显著差异的这个小大小的研究尽管数量很少,表明虽然选择性偏差是不可能由筛查和早期诊断早期治疗会导致相当大的囊性纤维化患者临床益处。一个惊人的发现是倾向更好的肺功能参数筛选病人出生之前,相比nonscreened患者出生后,尽管年轻群体更好的营养管理。集中治疗导致一种改进的囊性纤维化患者的长期生存。目前的发现意味着管理的囊性纤维化患者应该进行,或者在密切合作,一个专业中心,后立即诊断是由新生儿筛查。
确认
作者感谢g . Slingerland帮助协助收集有用的数据和g . te Meerman讨论统计分析。荷兰的帮助下囊性纤维化登记和统计荷兰Voorburg寻找所有的病人从该地区。作者感谢所有病人,儿科医生,位肺脏没有他们这项研究是不可能的。
- 收到了1999年9月12日。
- 接受2001年4月17日。
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