文摘
本横断式研究的目的是确定患病率和识别降低骨密度(BMD)的决定因素在成人与囊性纤维化(CF)。
成人(88)与CF(意味着±sd年龄为29.9±7.7岁;一秒用力呼气量(FEV1) 58.2±21.5%的预计值)进行了研究。在腰椎BMD (LS)和股骨颈(FN)和身体成分使用双能x线吸收仪测定。血液和尿液分析的荷尔蒙,骨代谢标记,细胞因子肿瘤坏死factor-α,白细胞介素- 6和1β。FEV1(%的pred);CF基因型;营养不良;历史的发展,开发或体重增加延迟;和皮质类固醇使用进行分析。
BMD z得分−0.58±1.30 (±sd)在LS和FN−0.24±1.19。<−2.0的z得分是17%的受试者中发现的。受试者为ΔF508突变纯合或杂合的z得分显著低于那些没有展出ΔF508等位基因。多元线性回归表明,ΔF508基因型和雄性分别较低BMD在有关网站。其他因素也降低独立BMD包括营养不良,人体内25 -羟维生素D水平低,不含脂肪的质量和较低的残(% pred)。
总之,减少骨矿物质密度的囊性纤维化与很多因素有关,包括ΔF508基因型,男性,更大的肺部疾病严重程度和营养不良。
囊性纤维化(CF)与突变基因编码的囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)。大约有1000种不同的雌性生殖道突变已报告,最常见的是ΔF508突变1。增加寿命和肺移植的可用性已经暴露出额外的并发症与长寿有关。这些包括减少骨密度(BMD)和增加骨折率2。骨折有可能增加发病率在CF患者由于疼痛和呼吸状态恶化2,3因为编辑评论见9页。
减少BMD CF的研究人群的报道2,4- - - - - -7。CF患者BMD的纵向研究得出结论,减少骨质增生和加速骨质流失导致骨密度下降8。骨代谢标志物的水平升高,包括血清骨钙素、尿键和骨特异性碱性磷酸酶,在CF患者已报告5,6,9,10有人建议,在CF,骨形成和骨吸收之间的不平衡的吸收11,12。降低和减少BMD的25 -羟基维生素D浓度之间的关联已经报道的CF患者7。可怜的营养状况也被报道与BMD下降有关4,5,7,10,13,14。延迟青春期与BMD下降有关的一些研究2,15,但是,在其他的研究中,女性月经初潮的年龄没有与BMD4,6,7。减少BMD与更严重的肺部疾病4- - - - - -6,15。有证据表明CF的循环细胞因子水平升高可能与BMD下降有关10,16,17。
目前的横断面研究的目的是确定的患病率减少BMD与CF在人口众多的成年人;和确定因素降低BMD在多变量模型中,以识别风险因素可能是有针对性的预防骨质疏松症。
材料和方法
研究对象和设计
本研究未来的横断面研究和CF的成年人,它由一个随机选择的样本∼174成年人人口的50%没有接受移植参加地区成人阿尔弗雷德医院的囊性纤维化服务,澳大利亚墨尔本。目的是获得大量样本研究成年CF人口的代表。的性别、年龄、在一秒用力呼气量(FEV1)的比例预测值,CF基因型,身高和所有174名患者的胰腺状态记录。研究人口的88例患者显示出类似的基因型和表型特征non-studied人群86例,证实研究人口诊所总人口的代表。
CF的诊断了之前,使用氯测试和汗水的基础上适当的CF表型。CF患者被排除在研究如果BMD下降他们已经接受治疗,怀孕或无法完成这项研究的需求。现年53岁的患者(88年,所有白人男性)19-59年岁参加这项研究2000年5月到2001年4月。年龄相仿的健康志愿者20 CF科目也招募,提供血液样本。这项研究是由阿尔弗雷德医院机构伦理委员会批准和书面知情同意前获得了参与。
临床特点:囊性纤维化
临床特征信息收集从主体的医疗记录和采访(表1⇓)。在目前的研究中,胰腺外分泌的状态被定义为胰腺不足或胰腺充分根据胰酶替代疗法是否需要控制消化不良、吸收不良或其他原因不明的营养失败,并综述了在常规门诊定期磋商。
中位数估计累积口服或静脉注射皮质类固醇剂量强的松等价物在平均31.2 patient-yrs 6007毫克。女性的月经初潮的平均年龄是14岁(范围- 17岁)。10(11%)受试者收到≥每天400 IU维生素D补充剂。35例(40%)受试者报告说,他们曾持续一个或多个骨折。骨折报道的总数是74。所有骨折均与重大创伤有关。
肺功能评估通过测量FEV1使用莉莉的气流速度计附加到Jaeger肺活量计(主屏幕气动,4.0版本;德国维尔茨堡,Jaeger)。前三个月最好的肺功能测量BMD被记录。目前的身高和体重是用来计算身体质量指数(BMI)(公斤/米平方),残努森(% pred)使用的预测方程et al。18。
身体活动评估使用Baecke习惯性的身体活动的问卷调查19。每种类型的活动是1 - 5分,问卷的总分范围3日- 15日。膳食摄入量是由一个训练有素的营养师评估使用进行为期4天的食物记录家庭措施。平均每日摄入的饮食和补充能量和钙估计使用一个计算机化的饮食分析程序(Foodworks, 2.10版本;Xyris软件澳大利亚,布里斯班,澳大利亚)。
影像学评估和骨矿物质密度和身体成分测量:囊性纤维化
研究对象接受BMD和身体成分测量使用双能x线吸收仪扫描(DPX-IQ,版本4.7 e;美国月球辐射公司,麦迪逊,WI)的:1)全身,确定脂肪量,不含脂肪的质量和全身骨密度;和2)腰椎(LS)和股骨颈(FN),以确定他们的弹道导弹防御系统。
弹道导弹防御系统表示为T - z得分。这些都是计算使用人口制造商提供的参考数据(月球辐射公司),这是源自4000年> BMD测量高加索年龄在20 - 79岁的成年人来自的国家。t指数的计算是通过减去性别总体均值BMD的年轻人(年龄在20 - 40岁)CF的BMD,这个值除以sd性别的年轻人的意思。z得分的计算是通过减去性、不同年龄组人口——意味着BMD CF主题的BMD,这个值除以sd性的、不同年龄组的意思。侧脊髓电影的主题拍摄和评估骨质疏松性骨折使用标准辐射标准20.。
生化测量
囊性纤维化科目
静脉血液样本被,当受试者临床稳定,和分析血清钙、磷、碱性磷酸酶和白蛋白(日立747年和917年分析器;罗氏诊断,曼海姆,德国);人体内25 -羟维生素D(眼镜蛇II Auto-gamma计数器;帕卡德仪器有限公司,,,美国);睾酮(男性),性激素结合球蛋白,甲状旁腺素、肿瘤坏死factor-α(TNF-α)和白介素(IL) 1β和IL - 6 (immunometric immunoasssays使用化学发光底物)(Immulite 2000;诊断产品公司、洛杉矶、钙、美国);雌二醇(女性)、促甲状腺激素、促卵泡激素和luteinising激素(微粒酶免疫测定)(Abbott AxSYM免疫测定分析器;美国雅培诊断部门,芝加哥,IL);和骨钙素(two-site immunoradiometric分析)(kit dsl - 7600;诊断系统实验室,Inc .,韦伯斯特,美国TX)。 A urine sample was collected for determination of the bone resorption marker N-telopeptide (Osteomark ELISA kit; Ostex International, Inc., Seattle, WA, USA). N-telopeptide levels were corrected for variations in urine concentration and expressed as nanomoles of bone collagen equivalents per millimole of urinary creatinine. The intra- and interassay coefficients of variation for the bone turnover and cytokine assays, respectively, were: osteocalcin 2.7 and 4.0%; N-telopeptide 7.6 and 4.0%; TNF-α 3.2 and 5.2%; IL-1β 4.2 and 6.2%; and IL-6 4.7 and 6.4%.
健康的志愿者
静脉血液样本收集和分析血清TNF-αIL-1β和il - 6水平至于CF对象使用相同的方法。
统计分析
正常的数据进行分析,在适当情况下,接受了对数变换。数据被概括为±sd或中位数(四分位范围)。卡方或确切概率进行了测试以确定分类变量子组之间的差异。未配对t或Mann-Whitney U-tests进行比较或中位数。单变量分析使用皮尔逊相关性,斯皮尔曼的相关性和单向方差分析进行评估变量之间的相关性。CF基因型的影响分析了使用三个类别:纯合子ΔF508,ΔF508杂合的,没有ΔF508等位基因。口服或静脉注射皮质类固醇使用作为一个二项变量分析是由于潜在的回忆和信息的估计偏差累积强的松等效剂量。多元线性回归进行以确定哪些变量显著和独立与LS和FN BMD z得分。分析使用的数据执行85受试者经历了基因型检测。进行消除使用落后技术将所有变量除排除下面,为了将显著相关,其他的研究中,并减少神秘混杂在单变量分析的影响。性别变量(女性月经初潮的年龄和睾酮水平在男性)被排除在外,如重量,其效果是注册在其他变量(脂体重和脂肪量)、体力活动和饮食摄入,没有的数据是不完整的,在单变量和结果变量的相关性分析。 The largest possible patient group was modelled at each step and the least significant variables eliminated. Regression models were further validated using a stepwise selection approach. The significance level was taken as a p-value of <0.05.
结果
生化结果
CF科目的生化结果如表3所示⇓。有一个更高的研究主题的25 -羟基维生素D浓度的趋势在夏季相比研究在冬季(去年71海里(中位数)与助力52海里;p < 0.05 (Mann-Whitney测试)。人体内25 -羟维生素D水平不低与胰腺状态(p = 0.25)。
IL-1β没有检测到任何CF主题或健康志愿者(< 5 pg·毫升−1)。il - 6中没有检测到15(75%)的志愿者(< 5 pg·毫升−1)。TNF-α中没有检测到10(50%)的志愿者(< 4 pg·毫升−1)。较低的95%范围的il - 6和TNF-α志愿者作为参考范围,上限是10.4和11.7 pg·毫升−1分别。TNF-α不是29(36%)检测到的CF的主题,而il - 6中没有检测到39(48%)的CF科目。il - 6水平高于参考值范围CF 19(23%)的主题,而TNF-α水平升高在5(6%)的CF科目。il - 6和TNF-α水平没有关联的28个CF科目谁都检测到。
骨矿物质密度测量
BMD和身体成分测量结果如表4所示⇓。37例(42%)受试者的BMD z分数<−1在三个站点的一个或多个测试,15例(17%)有<−2 BMD z分数。骨质疏松性的流行t指数(<−2.5)为15%,还有42%的受试者有t指数包括−1.0 - 2.5−在一个或多个网站。与女性相比,男性在各个网站的BMD z得分有显著降低,表明男性表现出更大的赤字在骨矿物质相对于同龄正常人群。
骨矿物质密度的关联
意味着BMD z得分在LS和FN显著降低受试者纯合子(−0.67±1.33−0.37±1.24,分别)或杂合的(0.73±1.16−−0.44±1.03,分别)ΔF508突变,相比那些没有ΔF508等位基因(分别为0.43±1.26,0.80±1.26;p < 0.05 (ANOVA))(图。1⇓)。
所有变量的相关性明显与LS和/或FN BMD z分数如表5所示⇓和6⇓,年龄与骨密度的相关性。没有显著差异意味着BMD z得分在受试者胰腺不足与胰腺的人足够的相比,在LS(−0.58±1.33−0.61±1.14,分别;p = 0.94)或FN(−0.23±1.24−0.29±0.89,分别;p = 0.88)。年龄、血清钙、磷、甲状旁腺激素,人体内25 -羟维生素D,骨钙素,TNF-α,il - 6,睾酮在男性和女性雌二醇,身体活动分数,和饮食摄入的能量和钙并不与LS或FN BMD z分数。身体活动评分与疾病严重程度没有显著关联,以残(% pred)。
多元线性回归分析对腰椎和股骨颈骨密度z得分
多元线性回归分析表明,最重要的独立预测因子较低的LS BMD z分数是ΔF508 CF基因型的存在(纯合子或杂合子),营养不良所表示的要求补充肠内营养,男性性,降低血清磷水平,降低血清人体内25 -羟维生素D水平和高脂肪量(表7所示⇓)。为FN BMD z分数,最好的预测因素是男性性、低脂质量,ΔF508基因型和疾病严重程度以残(% pred)(表7所示⇓)。重要变量确定占44%的变异性LS BMD z分数和34%的FN BMD z分数。
进一步分析表明,CF基因型与性无关(卡方检验),年龄没有明显差异,BMI,人体内25 -羟维生素D或血清,骨钙素、甲状旁腺激素或尿键水平在三个基因型分类(单向方差分析)。CF基因型之间没有关联,残(% pred),即使年龄是占的效果。然而,胰腺地位和基因型有关,100%的受试者纯合ΔF508胰腺不足,相比78%对于那些是杂合的,ΔF508为90%,那些没有ΔF508等位基因(p < 0.01;卡方测试)。
讨论
在目前大的横断面研究,减少BMD与CF被发现在成年人,有17%的BMD z分数<−2.0一个或多个地点。这证实了其他报告来自欧洲,英国和澳大利亚4- - - - - -6,22,23。澳大利亚最近发表的一项研究报告了类似的意思是BMD T -和z分数与CF成年人在目前的研究中,和一个类似比例的成年人表现出的BMD z分数<−222。在目前的研究中,一个强大的BMD下降和ΔF508 CF基因型的因素之间的关联和男性性行为是显示在一个大样本的代表成年人口CF,独立于肺部疾病,胰腺功能不全,维生素D缺乏和营养不良。独立变量的多变量模型占44%的变异性LS BMD z分数和34%的变异性与CF FN BMD z分数在成人。
本研究扩展了以前的工作描述的病因学在CF BMD下降。研究结果表明,减少BMD在CF似乎有遗传因素,独立的影响肺部疾病严重程度和营养赤字。虽然遗传因素的贡献很大一部分已报告在一般人群骨密度的变化24,没有先前的报道CF患者BMD的基因型依赖性。
在目前的研究中,意味着BMD z得分在LS和FN均显著降低受试者ΔF508 CF突变纯合或杂合的,比起那些没有ΔF508等位基因。现在发现可能有重要的临床意义,因为他们认为减少BMD可以分层的风险是否ΔF508突变。虽然目前作者承认大多数的CF患者携带ΔF508突变,没有ΔF508比例仍然是重要的。科目的比例(12%)没有ΔF508等位基因比其他研究发现(4 - 6%),为进行分析提供了更大的权力。此外,ΔF508突变是独立与BMD下降时重要的混杂因素如胰腺地位和维生素D水平入账。在目前的研究中,100%的受试者纯合ΔF508显示胰腺功能不全。胰腺功能不全与BMD下降无关或低血清浓度水平和基因型之间没有关联,血清人体内25 -羟维生素D水平的贡献ΔF508 BMD下降会因此似乎不能解释为胰腺或维生素D不足。现在发现没有连接BMD和胰腺CF患者的地位与其他报告是一致的6,13。
目前作者的知识,没有先前的研究已经报道,在CF基因型和BMD相关。目前发现之间没有差异意味着BMD比如和杂合子与其他研究报告的结果是一致的5,15。虽然雌性生殖道已被证明是表现在身体组织,没有报告关于是否表达的骨头25。ΔF508突变的机制与BMD下降有关尚不清楚。它可能与骨代谢增加,据报道,骨代谢标志物水平高ΔF508为纯合子的CF患者比那些不纯合子5。纵向研究以便于检查CF基因型在吸积率的影响和损失的CF患者骨矿物质。
在目前的研究中,男性是独立与低BMD LS和FN在多变量分析。这些研究结果与其它研究相一致4,5,建议成年男性CF显示骨矿物质更大的赤字相对于健康的同行比女性。没有证据表明在目前的研究目前男性性腺机能减退,与BMD和睾酮水平不相关。没有性和基因型之间的相关性,哪些规则性作为一个可能的“协会发现CF基因型和骨密度之间的关系。男性倾向于表现出增强的骨代谢,有更高的平均水平的骨钙素和键。
现在发现可能反映了性别偏见在CF的生存,因为更少的女性生存到成年26。BMD从童年到成年的纵向研究可能有助于确定性别偏见生存,或其他因素,如更大的营养失衡的男性,负责观察性别差异在成人CF的BMD。有证据表明男性CF经验营养赤字大于女性27- - - - - -29日。
可怜的营养状况,降低血清也的25 -羟基维生素D浓度与BMD下降有关。低脂体重有关LS BMD z分数较低,而高脂肪量FN BMD z分数较低有关。这些发现与约内斯库是一致的et al。10,他也认为减少BMD和无脂质量可能与减少通过CF的其他特性,如缺乏身体活动、使用皮质类固醇和失去体内蛋白质分解代谢的结果与慢性肺疾病有关。与目前的结果,这些发现表明,肺部感染之间的关系,营养状况和骨代谢值得进一步研究,并确认重点给优化营养状况CF管理不可分割的一部分30.。
肺部疾病严重程度,以残(% pred),被发现,在目前的研究中,独立与FN BMD z分数相关。这支持了其他研究的结果4- - - - - -6,14。之间的联系减少BMD和慢性和急性感染和炎症5,10已报告,在骨代谢改变标记陪恶化CF的肺部感染31日。在目前的研究中,基因型之间没有相关性,残(% pred),即使年龄的影响考虑在内,这是与其他报告一致的可怜的肺部疾病的基因型和严重程度之间的相关性1。
血清水平的TNF-α和il - 6水平没有与LS或FN BMD z分数。这一发现与协会报告10。在目前的研究中,细胞因子水平测量一次,当受试者临床稳定。作者接受这是横断面研究设计的限制。连续测量BMD和细胞因子可能协助描述细胞因子在骨代谢CF的角色。然而目前的结果提供了重要的信息对细胞因子水平的异质群体稳定的CF患者。
身体活动水平可能影响肺部疾病严重程度之间的关系,减少BMD在当前研究中发现。然而,之间不存在相关性BMD和体育活动,体育活动也没有和FEV1 (% pred)的相关性。这表明,身体活动水平不混淆疾病严重程度之间的关系和骨密度的降低。目前库的发现是一致的et al。10,但不与其他报道体育活动之间的关联和BMD,在单变量4,5或多元22分析。
目前作者承认当前的局限性与横断面设计研究,其中包括人体内25 -羟维生素D水平的季节性变化,缺乏数据的肺部疾病的发作的频率和严重程度,量化困难的体力活动水平长时间期间骨质增生和缺乏身体活动工具特定CF。然而,作者认为,目前的数据,来自大量的、有代表性的CF人口样本和使用多元分析技术,提供新的见解的潜在机制导致CF患者BMD下降。
总之,减少骨矿物质密度与囊性纤维化常见的成年人。ΔF508囊性纤维化突变,男性,营养状况较差和更严重的肺病是独立与骨矿物质密度降低。在减少骨密度的作用机制ΔF508在囊性纤维化还有待阐明。目前作者建议所有成人骨矿物质密度的囊性纤维化患者进行评估,及时干预,预防和治疗急性肺等问题恶化,经济增长和发育期延迟,和营养赤字。还需要进一步的研究来确定骨矿物质密度降低的自然历史在囊性纤维化和优化治疗干预措施。
确认
作者承认l·弗朗西斯的援助的行为研究。
- 收到了2004年4月28日。
- 接受2004年8月24日。
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