抽象的
通过对新冠病毒-19患者进行过早的表型分型,我们和我们的患者将面临相当大的可预防风险。如果不坚持数据驱动的表型,我们的认知偏见将保证我们最终得到表型驱动的数据。https://bit.ly/2ZM8wZV
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2给全球卫生保健带来了前所未有的挑战。严重冠状病毒病2019 (COVID-19)肺炎常导致低氧血症性呼吸衰竭,表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。最近,作者在几篇有影响力、知名度高的论文中提出了COVID-19肺炎的不同临床表型[1- - - - - -3.].例如,在本杂志最近的一个观点[3.,作者推测,COVID-19有五种表型表现:基于低氧血症严重程度和需要支持治疗的三种表型(无低氧血症、轻度低氧血症和中度低氧血症),以及基于其他生理和临床特征的严重低氧血症患者的两种表型。与近期其他对COVID-19患者进行显型的努力一致[1,2]中,作者亚型患者与正常顺应性,低肺重量,和主要灌注异常(“L”表型),以及与ARDS的更典型的功能,如深刻整合和低顺应性的,普遍的更少表型的假想流行的表型(“H”表型)。笔者主张对这些声称的表型不同的管理策略,包括允许增加潮气量和限制中的“L”表型阳性患者的呼气末正压。
让COVID-19肺炎患者显型的冲动是可以理解的,也是可以理解的。在重症监护医学之外,过去十年的特点是精准医学的重大进展,基于个体患者的生理和生物学特征的有前景的定制疗法。如果一种新疾病的出现没有有效的治疗激励,基于启发式的识别可能对特定干预反应相似的患者子集。然而,应该抵制这种基于早期临床经验来定义表型的诱惑。过早地对患者进行表型,我们可能会造成相当大的伤害,产生更多的静态而不是信号。在这篇社论中,我们提供了反对过早表型的四个论点,讨论了负责任表型的特点,并建议了一条前进的道路,以促进我们对COVID-19患者潜在的真正异质性的理解(图1).
第一个,也是最简单的,防止过早表型的说法是,我们最初的直觉往往是错误的。作为一个生动的例子,一个突出的文章[2]最近无条件地断言“在新冠病毒-19引起的呼吸窘迫发作后不久,尽管氧合非常差,患者最初仍保持相对良好的依从性。”这一说法虽然没有引用的参考文献支持,形成了广泛讨论病理生理学的基础,并对具有所谓的新冠病毒-19“L表型”的患者进行了量身定制的治疗(如上所述)。然而随后的队列研究表明,新冠病毒-19患者的肺顺应性实际上相当低[4,5],完全符合非covid -19急性呼吸窘迫综合征队列[6- - - - - -8],并且通常沿着一个连续分布,而不是现有的作为离散的表型。这些表型的。此外,据称放射线和生理特征(如。计算机断层扫描上密集的空域填充与“H”表型顺应性的降低配对)随后被证明彼此完全不相关[9].临床表型鉴定,炒作就其潜在的生物学,应推迟到以后足够大的同伙仔细,客观的检验。人类的直觉只是太容易犯错的,和临床经验太队伍和异质的,可靠地识别表型没有足够的数据。
防止过早表型相关的一个理由是,这加剧了我们的内在易感性的认知偏差。一旦我们被告知临床类别(但是假的,他们可能),我们的大脑把他们当作真正的,并开始选择性地过滤我们的观察。作为一个例子,继以来,证伪声称COVID,19例已保存肺顺应性传播的神话是由共同的认知陷阱加强。巴德尔 - 迈因霍夫现象(也被称为“频幻觉”)保证,一旦临床均提示通知COVID,19例接近正常的肺顺应性,他们开始到处注意到他们(而事实上,它们的频率高于非不高-COVID ARDS)[6- - - - - -8].类似地,临床医生可以通过无意中犯“没有真正的苏格兰人”谬论来驳回低依从性的COVID-19病例:通过驳回声称的例外临时的“真正的COVID-19”呼吸力学基本正常。如果我们不坚持数据驱动的表现型,我们的认知偏差就会保证我们最终会得到表现型驱动的数据。
反对过早表型的第三个理由是,它分散了我们对合理的、有证据的实践的注意力。近几十年来,ARDS的临床结局有了明显改善[10],而不是由轰动一时的药物发现推动,而是由支持性护理的逐步改进推动。这些缓慢但累积的进展是建立在严格随机对照试验中来之不易的经验基础上的。根据他们的设计,这些试验将异质性ARDS患者“集中”在基于综合征的定义下。尽管如此,这些试验为该领域提供了大量文献,为支持治疗的证据提供信息。通过擅自将新冠病毒-19患者分为假表型,并根据未经检验的生理直觉推荐“定制管理”,作者主张放弃我们对抗新冠病毒-19的最有效工具:细致、循证的重症监护服务。
防止过早表型的最终的说法是,它恶化信号和噪声中的ICU的已不利比。在床边,重症监护医师必须过滤,处理和解释由每个患者产生的数据的巨大的流:生理,生化,放射线,等.临床医生必须将这些发现与已发表的文献综合起来,这同样令人生畏:在2020年前4个月发表了1万多份关于COVID-19的pubmed索引手稿。这种信息洪流威胁着ICU中最被忽视和最宝贵的资源:临床医生的注意力、时间和带宽。通过不必要地模糊临床图像,虚假表现型占用了我们的时间,分散了我们对更直接问题的关注。作为一个领域,我们的研究优先次序也同样模糊不清:研究人员的时间和资源被浪费在试图解释临床现象背后的生物学上,而在检查患者数据时,这些临床现象根本不存在。
那么责任表现型是什么样的呢?与任何科学实验一样,我们需要一个明确的目的来解释为什么我们要寻找表型(表格1).在医学科学中,这一任务最终集中在改善病人的结果(尽管收集新的生物学和临床见解是一个同样重要的激励因素,因为它们可能是实现这一目标的关键)。为此,我们的领域有最近的例子,已成功地用于识别治疗反应和/或生物学上不同的亚群的经验衍生表型。例如,在哮喘中,使用数据驱动的无偏聚类方法,基于白介素-13诱导基因表达确定了两种不同的哮喘表型[11].表型署名专用于高基因表达后来所示,在随机对照试验中,以响应于的单克隆抗体特异性地抑制白介素-13活性12].在ARDS,再次使用无偏的聚类方法,两种表型已被鉴定与不同的生物学和临床特点,在五个随机对照试验相一致,并与显着不同的临床结果[13].重要的是,在三个随机对照试验中,观察到随机干预的不同治疗反应。此外,最近描述了更简单的模型,为这些表型的临床应用提供了潜力[14].
这些数据驱动的聚类方法并非不受错误和误用的影响。这些都是强有力的工具,并且独立于研究问题或研究设计的有效性,集群将不可避免地出现。因此,研究人员有责任证明已识别表型的有效性和实用性。在缺乏基本真理的情况下,最能替代有效性的条件是:1)稳健性,2)一致性和3)数据的可重现性。在几乎所有的算法中,被识别的表型高度受预测变量的影响。以COVID-19重症患者为例,我们必须承认,我们正在研究复杂的生物系统,其中相互关联的通路具有非线性关联。因此,在此类人群中寻找单变量解决方案,除了用于预测外,似乎不太可能产生有意义的亚组[15].此外,单变量解,特别是在过早地寻求时,更容易受到中心极限定理的影响。这个数学定理表明,给定足够大的样本容量,变量的均值分布将收敛于正态分布,这意味着连续变量在有限的数据下出现双峰,随着时间的推移将成为正态分布。因此,无论是生物学上的合理性还是数学上的原则,我们都不太可能得出有用的表型,如果我们把重点放在简单的、一维的疾病特征上。
为了避免这些陷阱,在选择多元模型中的预测变量时,应考虑到研究问题,并在有效分割人群方面提供大量信息。此外,这些旨在克服认知偏差的复杂数据科学算法的使用将仅限于理论化,除非它们与通过一个能够快速且一致地识别表型的测量系统进行检测。无论采用何种动机或方法,危重病护理中的表型分析通常是一项需要大量数据的工作,在目前声称为新冠病毒-19表型的研究中,遗憾的是缺乏必要数量和质量的数据。然而,最终疾病表型的真正成功将通过确定可采取的干预措施来判断。在重症监护中,尽管在二次分析中描述了许多表型异质性治疗效果的例子,但其疗效仍需测试通过随机对照试验。仅仅识别疾病表型,无论是过早获得还是负责任地获得,本身不应改变临床实践,而应为前瞻性的“表型感知”试验提供信息。
总而言之,新冠病毒-19大流行给临床医生和研究人员带来了新的挑战。虽然我们的最终目标是根据每位患者的具体病理生理学情况调整治疗方法,但我们必须首先客观地收集、整理和解释足够的数据以“分型”通过对新冠病毒-19患者进行过早的表型分析,我们将自己和患者暴露在相当大的可预防风险中。
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脚注
利益冲突:L.D.J. Bos报告了荷兰肺脏基金会(青年研究基金)、荷兰肺脏基金会(公私合作基金)、荷兰肺脏基金会(Dirkje Postma奖)的拨款,以及拜耳的个人费用(咨询费)。
利益冲突:P.辛哈没有什么可披露的。
利益冲突:R.P.迪克森有没有透露。
- 收到2020年5月13日。
- 接受5月23日,2020年。
- 版权©2020人队
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