摘要
介绍对于严重的Covid-19没有确定的治疗剂。建议,作为免疫抑制治疗的甲基丙酮酮可以减少Covid-19患者呼吸系统的炎症。
方法我们进行了一项单盲、随机对照临床试验,涉及伊朗确诊COVID-19早期肺部阶段的重症住院患者。采用block randomisation方法,将患者按1:1比例随机分配,接受甲泼尼龙脉冲(静脉注射,250 mg·d)的标准护理−1三 研究终点是临床改善或死亡的时间,以先到者为准。在意向治疗(ITT)人群中进行初步和安全性分析。
结果68符合条件的患者从2020年4月20日至6月20日到2020年4月20日开始随机进行随机化(每组34名患者)。在标准护理组中,六名患者在治疗前由参加医师接受皮质类固醇,并被排除在整体分析之外。甲基己酮组的改善患者的百分比高于标准护理组(94.1%)与甲基强的松龙组的死亡率(5.9%)明显低于对照组(57.1%)与42.9%;P <0.001)。我们证明,与标准护理组中的患者相比,甲基己酮组中的患者的存活时间显着增加(对数级试验:P <0.001;危害比0.293,95%CI 0.154-0.556)。在标准护理组中的两名患者(5.8%)和两名患者(7.1%)在治疗开始和研究结束之间表现出严重的不良事件。
结论我们的研究结果表明,甲基强的松龙脉冲可能是一种有效的治疗剂,用于住院的重度新冠病毒-19患者的肺期。
摘要
这项研究表明,在疾病早期肺期开始时,甲基强的松龙脉冲给药降低了死亡率,改善了新冠病毒-19患者的肺受累、血氧饱和度和炎症标志物https://bit.ly/3hik4jb.
介绍
世界正在经历一种新型冠状病毒引起的呼吸系统疾病COVID-19的大流行。该疾病由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起,属于乙型冠状病毒属[1].乙型冠状病毒是阳性单链RNA病毒,曾引发过两次严重疫情,IE。中东呼吸系统综合症(MERS)及严重急性呼吸系统综合症(SARS),近几十年[2].2019冠状病毒病(COVID-19)自2019年底在中国首次发现以来,在全球迅速蔓延,感染人数正在增加。病毒可在2 - 14天的无症状潜伏期内在人与人之间传播。疾病的体征包括发烧、干咳、乏力、肌痛和轻微呼吸道症状,而表现则包括呼吸急促、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),视乎病人的年龄、遗传因素和免疫系统的功能而有所不同[3.,4].肺外的责任人(如。肝脏和胃肠道)也存在于一些患者[5].
通常,在疾病的早期阶段,特异性和适当的免疫系统反应消除病毒繁殖并预防疾病进展到对高炎阶段的疾病。如果不适当和强烈的免疫反应消除感染,则当先天免疫细胞产生的细胞因子暴风雨和升高的炎症标志物诱导肺纤维化,呼吸急促,氧气饱和度降低以及全身损伤的炎症标志物时,该疾病进入严重的炎症反应阶段。,导致ARDS和患者的死亡[6].SARS-COV-2的细胞因子风暴诱导在重症监护单元(ICU)中的Covid-19患者中确认,炎症细胞因子的升高血浆水平与疾病严重程度和预后有关[7,8].
ARDS是新冠病毒-19患者死亡的主要原因,目前尚无有效的特异性治疗药物[8]提示糖皮质激素和免疫抑制治疗可以减轻新冠病毒-19患者的呼吸系统炎症,防止细胞因子风暴和ARDS诱导[9].甲基强的松龙是一种糖皮质激素药物,用于抑制风湿病中的自身免疫和炎症反应[10].此前,甲基强的松龙用于SARS和MERS患者,结果存在争议[11- - - - - -13];然而,由于细胞因子暴雨抑制,Covid-19患者中的糖皮质激素给药可能具有生存益处。因此,在这项研究中,我们研究了甲基己酮脉冲脉冲效应作为糖皮质激素治疗治疗,临床症状和住院治疗严重Covid-19患者的实验症状。
患者和方法
学习规划
该研究于2020年4月20日至2020年6月20日作为单盲、双臂平行、随机对照试验进行。我们招募了来自德黑兰医学科学大学(德黑兰,伊朗)伊玛目霍梅尼医院和伊斯法罕医学科学大学(伊斯法罕,伊朗)Khorshid医院的68名受试者。该研究方案是根据CONSORT(综合试验报告标准)声明编写和调解的。[14这项研究是在伊朗临床试验登记处2020年4月15日,标识为IRCT20200404046947N1。由于甲基强的松龙对COVID-19患者的影响尚未发表临床试验,根据甲基强的松龙对肺和肺功能疾病的影响大小,估计最小样本量为60 + 10%潜在缺失数据[15- - - - - -17].
该试验是根据《赫尔辛基宣言》指导方针进行的,并得到了德黑兰医学科学大学伦理委员会的批准(批准号:IR.TUMS.VCR.REC.1399.054)。
病人
通过鼻咽拭子或痰液样品中的逆转录PCR鉴定SARS-COV-2的以下标准进行COVID-19的诊断基于以下标准副血液底玻璃不透明度)通过脉冲血氧测定测量的血液动脉氧饱和度(年代阿宝2) <90%在休息时。早期肺期定义为肺受累的开始,包括缺氧(年代阿宝2<93%),呼吸急促(呼吸频率>18次·min−1),呼吸困难小,根据CT扫描结果。所有患者在入组前均签署知情同意书。
入选标准
病人were included in the study if they met the following criteria: 1) aged ≥18 years, 2) confirmed COVID-19 with年代阿宝2<90%时,c反应蛋白(CRP)升高(>10 mg·L .−1)和白细胞介素(IL)-6 (>6 pg·mL−13)同意给予知情同意(图1).
排除标准
符合以下条件的个体被排除在本研究之外:1)对本研究中使用的任何治疗药物不耐受或过敏;2)孕妇或哺乳期女性;年代阿宝2<75%,降钙素原(PCT)和肌钙蛋白试验阳性,ARDS,高血压失控,糖尿病失控,胃肠问题或胃肠出血史,心力衰竭,恶性肿瘤活动性或接受任何免疫抑制剂。
随机和屏蔽
一旦资格被确认(住院后24-48小时),患者按1:1的比例随机分为对照组(n=34)和干预组(n=34)。患者分为两组,一组接受甲泼尼龙脉冲(静脉注射,250 mg·d)−13天)或不接受甲强的松龙/其他糖皮质激素治疗。所有患者均按照伊朗COVID-19诊断和治疗方案接受标准治疗(硫酸羟氯喹、洛匹那韦和萘普生)。治疗组的患者是盲的。医生和临床医生团队知道药物和干预组。由于这项试验的紧急性质,甲基强的松龙的安慰剂没有准备。
程序和结果
在研究入学前获得参与研究的临床和人口统计学特征。一个ll patients were followed-up from day 0 to day 3, improvement, hospital discharge or death and 1 week after hospital discharge, which was scheduled at three or four consecutive visit points. Clinical signs of the patients including heart rate, body temperature, blood pressure,年代阿宝2观察治疗前后(以治疗3天及出院时间为标准)患者呼吸困难、咳嗽、胃肠道受累症状、肌痛、胸痛及Borg评分。记录治疗前后(以治疗3天及出院时间计算)需氧量(鼻插管、面罩式氧疗、储氧面罩、无创通气、有创通气)。仅在患者同意给予知情同意的情况下,对治疗前和治疗后1周的CT扫描结果进行评估。其他临床结果,包括死亡率,改善患者的住院时间和从开始治疗到死亡的时间,在每组进行评估。实验室化验结果,包括全血计数、CRP、红细胞沉降率、静脉血气(VBG)分析(包括pH、碳酸氢盐(HCO))3.)及二氧化碳分压(P有限公司2))治疗前和治疗后分别记录IL-6、铁蛋白、肌钙蛋白、D-二聚体、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK) 对改善后患者的临床症状,包括咳嗽、胃肠道症状、肌痛、胸痛和Borg评分进行评估 出院后一周。
所有数据均在研究和随访期间考虑,并记录在病例报告表格和Excel(微软,Redmond, VA, USA)数据库中。主要终点为临床改善时间、出院时间或死亡时间,以先到者为准。根据病人的临床和实验室检查结果确定出院。改善定义为:Borg评分>3,呼吸困难改善,72小时无发热,年代阿宝2>93%,可耐受的口服方案,正常尿排量和降低CRP水平,无任何治疗副作用。
不良事件
所有患者在研究期间经历的不良反应(不良事件),无论是否与甲基强的松龙治疗有关,都被定义并记录。
统计分析
除非另有说明,对于连续变量,数据以带有标准差的平均数表示。分类变量以数字和百分比表示。对所有数据进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验。重复测量方差分析用于比较两组间每个研究变量随时间的趋势。此外,采用t检验(参数)或Mann-Whitney检验(非参数)来检验两个独立组之间的统计差异(双尾)。采用配对t检验(参数化)或Wilcoxon符号秩检验(非参数化)来检验每个干预组的两个时间点之间的统计学差异。采用双侧卡方/Fisher精确检验来评估干预组和分类变量之间的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线分析和log-rank检验对两组患者的死亡时间进行分析。在分析基线数据后,使用意向治疗(ITT)测试,通过期望最大化算法进行多重imputation,以便在处理缺失数据的干预组之间进行无偏性比较。采用benjaminii - hochberg校正法进行多次比较,对错误发现率进行校正。 All statistical analysis was performed using Stata version 11.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Statistical significance was considered at p<005.
结果
病人
68例患者谁接受随机分组,34名患者分别接受标准治疗和甲基强的松龙,其中34例被单独分配到标准治疗。在标准治疗组6例接受糖皮质激素由主治医师在治疗前和被排除在整体分析。基于符合方案分析,结果结果没有显著从ITT分析的结果不同。随机化,登记和治疗分配被描述在图2.患者年龄58.5±16.6岁,其中女性23例(37.1%),男性39例(62.9%)。22例(35.5%)患者呼吸频率>24次·min−113例(21.0%)患者心率>100次·min−1.各组共存情况及人口统计学和临床特征见表1.甲基强的松龙组呼吸频率和心率水平显著升高。除了标准护理组显著高于糖尿病合并症外,在登记时,两组之间在人口学和临床特征上没有主要差异。发病至住院的中位±间隔时间为6.8±3.0天。年代阿宝2基线时Borg评分分别为82.7±5.3%和7.4±2.1。大多数患者有30-50%(38.7%)或50-70%(30.6%)肺受累,所有患者均接受氧支持。表2显示各组患者的状态和基线肺受累水平。除了肺受累区域的差异外,两组患者的状态和入组时的肺受累没有差异。
主要的结果
甲泼尼龙组患者中位数±范围时间显著减少到与患者的标准治疗组相比事件(放电或死亡)(11.62±4.81与17.61±9.84天;p = 0.006)。此外,甲基强的松龙组的中位±范围改善时间显著降低(11.84±4.88)与16.44±6.93 天;p=0.011)与标准治疗组相比,甲基强的松龙治疗与患者发生事件的时间较短有关(表3).甲基强的松龙组改善患者的百分比高于标准护理组(32(94.1%))。与16例(57.1%),甲基强的松龙组死亡率明显降低(2例(5.9%))。与12 (42.9%);P <0.001)。
使用到死亡时间的Kaplan-Meier估计,我们证明,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556) (图3.).
甲基泼尼松龙组(分别为7.7%、8.3%和0%)与标准护理组(分别为60%、57.1%和22%)相比,死亡发生率显著降低(补充图S1).甲基强的松龙组(n=2)和标准护理组(n=9) 75%的死亡患者(n=9)的CT扫描结果在登记时显示双侧毛玻璃样混浊。
二次结果
年代阿宝2治疗3 d后和出院时Borg评分均有显著改善年代阿宝2治疗3天后标准护理组明显下降,增加年代阿宝2在这组中,出院时间没有显著性差异。标准护理组患者在治疗3天后Borg评分无变化,仅在出院时观察到显著下降(表4).
只有甲基强的松龙组在治疗3天后和出院时心率和体温显著下降。甲基强的松龙组治疗后呼吸频率显著降低,而标准护理组治疗3天后呼吸频率显著升高。甲强的松龙组患者在治疗3 d后及出院时,胃肠道症状、肌痛、胸痛、咳嗽等临床特征均有明显改善;然而,标准护理组治疗后胸痛和咳嗽没有显著变化。患者治疗前后的临床特点见表4.
34例患者中的六天,六天治疗,32例患者中有26例,在放电时间,在甲基己酮组中不需要氧气载体。在标准护理组中,28名患者中的两项患者,患者3天,10例患者中有10例,放电时间,不需要氧气支持(表4).34名患者中有19名(55.8%)出现改善,34名患者中有3名(8.8%)氧气支持状态恶化3% 甲基强的松龙组的治疗天数,而标准护理组28名患者中有6名(21.4%)出现改善,28名患者中有14名(50%)出现恶化(补充图S1).关于治疗前后氧气支持的患者状态和每组的主要结果显示补充图S1.
为了评估甲基强的松龙组患者肺受累的百分比,在31例同意给予知情同意的出院患者中,有11例在出院时进行CT检查。结果显示,治疗后11例患者中的8例肺受累改善20-30%,11例患者中的3例肺受累改善50-60% (补充图S2).甲强的松龙组患者的CT扫描结果和治疗后肺受累改善的结果显示补充图S3.
实验室结果
White blood cell count was significantly increased after 3 days of treatment and at discharge time in the methylprednisolone group, whereas it was not changed in the standard care group by 3 days of treatment and was only significantly increased at discharge time. Haemoglobin level and lymphocyte count were significantly decreased in the methylprednisolone group after 3 days of treatment and were restored at discharge time. We did not find a significant change in haemoglobin level and lymphocyte count in the standard care group before and after treatment. Although platelet count remained unchanged during treatment in the standard care group, it was significantly increased in the methylprednisolone group after treatment. VBG pH, HCO3.和P有限公司2甲基强的松龙组直到出院时水平保持不变,而VBG HCO3.和P有限公司2标准护理组在治疗后水平升高。CRP和IL-6水平下降仅在甲泼尼龙组治疗后出现。两组患者治疗前后d -二聚体、铁蛋白、LDH和CPK水平均无明显变化(表5).
安全性和后续
从治疗开始到研究结束,甲基强的松龙组有2名患者(5.8%)和标准护理组有2名患者(7.1%)出现严重不良事件。甲基强的松龙组有1名感染和1名水肿不良事件,标准护理组有2名休克不良事件(补充表S1).在研究过程中的所有事件和死亡是由现场调查判断是无关的干预。此外,在患者没有检测到精神病或谵妄事件。继用大剂量糖皮质激素,多数病人需用胰岛素由于其已知的或隐性糖尿病和胰岛素需要量的甲基强的松龙组增加,尤其是糖尿病和超重患者。然而,胰岛素需要量水平,由医生控制和放电时间恢复正常,有根据患者控制的糖尿病没有不良事件。Borg score and clinical characteristics of recovered patients (n=48) were assessed 1 week after discharge time. Borg score was significantly diminished 1 week after discharge time in both groups. None of the patients in the methylprednisolone group had gastrointestinal symptoms, myalgia or chest pain after discharge. Two patients in the standard care group still had gastrointestinal symptoms and myalgia after discharge. Six out of 32 patients (18.8%) in the methylprednisolone and three out of 16 patients (18.8%) in the standard care group still had cough 1 week after discharge (补充表S2).
讨论
目前的研究是首个评估甲基强的松龙治疗COVID-19患者临床症状和实验室体征变化的随机对照试验。研究发现,在疾病早期肺期开始时给予甲基强的松龙脉冲治疗,显著降低死亡率,改善肺受累,年代阿宝2和Covid-19患者的炎症标志物。鉴于世界各地Covid-19的发病率和死亡率增加,早期肺阶段的患者有用且有效的治疗仍然是至关重要的。有一些有益的报告[11或有害证据[18,19],但这些报告并不是结论性的[20.].然而,COVID-19患者接受糖皮质激素疗效的临床证据和给药时间尚不确定。
目前的研究纳入了一组肺期早期(未插管)的COVID-19重症患者。观察到甲基强的松龙治疗的患者的死亡率明显低于标准治疗的患者。甲基强的松龙组94.1%的患者中位恢复时间为11.8天。然而,标准护理组只有57.1%的患者中位康复时间为16.4天。甲基强的松龙治疗与患者较短的事件发生时间有关,生存分析显示,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的死亡危险率显著降低。
康复协作小组在临床试验中研究了地塞米松对住院COVID-19患者临床症状的影响[21]共有2104名患者接受地塞米松治疗,4321名患者接受标准治疗。他们的结果表明,接受氧气支持和有创机械通气的患者的死亡率显著降低。在我们的研究中,所有患者均接受氧气支持,无一例接受机械通气;然而,根据康复试验,与标准护理组(分别为60.0%和57.1%)相比,甲基强的松龙组接受NIV和储液罐面罩支持的患者的死亡率显著降低(分别为7.7%和8.3%)。此外,一些观察性研究报告了最近关于使用皮质类固醇治疗新冠病毒-19的临床发现[22].一些研究没有发现接受皮质类固醇治疗的显著益处,并报告说,皮质类固醇治疗没有抑制SARS-CoV-2引起的肺受损伤[23- - - - - -25]然而,也有报道称,ARDS患者服用皮质类固醇可降低死亡风险[26].观察到的差异可能是由于治疗的数量和时间的差异,样本量小,患者年龄和疾病严重程度的差异。在这些观察性研究中,患者的临床和实验室特征以及肺损害没有完全确定和报道。患者给药时间和肺期是影响皮质类固醇治疗效果的关键因素。
在我们的研究中,甲基强的松龙组的患者在年代阿宝2博格评分,呼吸困难。甲基强的松龙组在治疗第3天氧支持状态改善和恶化的分别为55.8%和8.8%,而标准护理组只有21.4%的患者氧支持改善和50%的患者氧支持恶化。我们的结果显示,甲基强的松龙组患者接受有创通气的可能性较小。甲基强的松龙组仅8.8%的患者接受有创通气,而标准护理组32.1%的患者在治疗后接受机械通气。与我们的结果一致,在Wanget al。[27结果表明,甲强的松龙治疗后患者的各项指标改善较快年代阿宝2CRP和IL-6水平下降,接受有创通气的可能性降低。然而,Wanget al。[27两组间死亡率差异无统计学意义。
我们的结果还表明,皮质类固醇治疗可以改善患者的通气。VBG分析显示HCO增加3.和P有限公司2标准护理组的水平,提示患者呼吸性酸中毒和通气减少[28,而甲基强的松龙组VBG标记物无明显变化。
在治疗过程中,甲基强的松龙组患者的心率、呼吸频率和体温等临床特征均明显改善,而标准护理组患者的心率、呼吸频率和体温均无变化或恶化。两组患者的胃肠道症状和肌痛均得到改善,而胸痛和咳嗽仅在甲基强的松龙组得到显著改善。静脉注射甲基强的松龙使患者血压升高,这是由于糖皮质激素对高血压的副作用[29].
已有研究表明,作为炎症标志物的血清IL-6和CRP水平升高与COVID-19的严重程度相关,可作为疾病风险的预测因素[30.].纳入本试验的患者在入组时CRP和IL-6血清水平升高。治疗后,只有甲基强的松龙组血清中这些炎症标志物水平显著下降。
以前的研究报道,皮质类固醇给药可以增加病毒疾病治疗后感染的风险;然而,在我们研究中,甲基己酮醇和标准护理组中医院感染的发生率非常低。改进的患者在治疗后7天进行,临床症状保持不变。我们将继续随访患者,并且CT扫描,肺活量和脉搏血液血液血液将在改进后6周进行,以评估它们的长期预后。
结论
在这项研究中,我们评估了静脉注射甲基丙酮酮对患有严重Covid-19患者的疗效。临床资料显示甲基己酮酮在疾病早期肺阶段开始显着提高肺部受累,氧饱和度,呼吸困难,心率,呼吸速率,温度和炎症标志物(如。CRP和IL-6血清水平)在患者中,表明甲基己酮可以是肺阶段住院严重的Covid-19患者的有效治疗剂。不幸的是,我们无法收集病毒载量数据以评估甲基己酮酮对基线和放电时间之间的病毒载荷变化的影响。本研究中存在其他几个局限性,包括可能存在偏差,单盲设计的研究,缺乏随访,以确定晚期不良事件(如。髋关节骨坏死或结核病再活化)和有限的样本大小。进一步的研究需要进行。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充图S1erj - 02808 - 2020。Figure_S1
补充图S2erj - 02808 - 2020。Figure_S2
补充图S3erj - 02808 - 2020。Figure_S3
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脚注
这项研究在伊朗临床试验登记处具有标识符IRCT20200404046947N1。
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
数据共享:可根据通讯作者的要求提供数据。
作者贡献:M. eDalatifard,M. Salehi,Z.Naderi,S.R.Najafizadeh,N.Jalili,M.Sfahani,B.Rahimi,H.Kazemzadeh,T.Ghazanfari,H. Ebrahimi Louyeh,S.R.RaeeSkarami,S. Jamalimoghadamsiahkali和N.Khajavirad:收购临床数据和患者诊断和治疗,解释数据,起草文章,以及该文章的最终批准。M. Mahmoodi Aliabadi和M. Sattarian:获得实验室数据,解释数据,起草条款和本文的最终批准。A. Akhtari,A.Mahshidi,S. Mostafaei,E. Farhadi,M.Mahmoudi和A. Rostamian:数据的研究,分析和数据的研究,分析和解释,批判性地为重要的智力内容修订,并批准这篇文章。
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利益冲突:M.Akhtari无需披露任何信息。
兴趣冲突:M. Salehi无需披露。
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支持声明:本研究得到了德黑兰医科大学研究副副议员的支持(授予99-1-101-47282)。该研究的资助者在研究设计,数据收集,数据分析,数据解释或报告中没有作用。通讯作者完全访问了研究中的所有数据,并对决定提交出版物进行最终责任。
- 收到2020年7月16日。
- 接受2020年9月7日。
- 版权©2020人队
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