摘要
我们试图比较世界卫生组织(WHO)推荐的治疗利福平或耐多药(RR/MDR)结核病(TB)的两种方案的有效性:9-12个月的标准化方案(“较短方案”)和≥20个月的个体化方案(“较长方案”)。
我们从通过系统回顾和公开数据征集确定的观察性研究中收集了个别患者的数据。我们纳入了符合世卫组织短期方案资格标准的患者:以前未使用二线药物治疗,以及使用氟喹诺酮类和二线注射药物敏感的RR/MDR-TB。我们使用倾向评分匹配、混合效应元回归来计算失败或复发、治疗开始后12个月内死亡和随访损失的调整优势比和调整风险差异(aRDs)。
我们纳入了9项较短治疗方案研究中的3378例(77.7%)中的2625例(20.7%)和53项较长治疗方案研究中的13104例(20.7%)中的2717例(20.7%)。较短治疗方案的治疗成功率高于较长治疗方案(合并比例为80.0%)与75.3%),因为前者随访损失较小(aRD−0.15,95% CI−0.17 -−0.12)。总体而言,在较短的治疗方案中,失败或复发的风险差异略高(aRD 0.02, 95% CI 0-0.05),而在对吡嗪酰胺(aRD 0.12, 95% CI 0.07 - 0.16)、原硫胺/乙硫胺(aRD 0.07, 95% CI−0.01-0.16)或乙胺丁醇(aRD 0.09, 95% CI 0.04-0.13)的基线耐药组中,失败或复发的风险差异较大。
在符合世卫组织使用标准的患者中,标准化的较短方案与个体化的较长方案相比,在治疗期间随访损失显著减少,并且在存在对成分药物耐药的情况下有更多的失败或复发。我们的研究结果支持了改善可靠药物敏感性测试的必要性。
摘要
针对RR/MDR-TB的标准化较短方案比个体化较长方案的随访损失风险低得多,但如果对组成药物有耐药性,失败或复发的风险也更高http://bit.ly/2RQgXzq
简介
近60万人因结核杆菌利福平或耐多药菌株(RR/MDR)而患上结核病结核分枝杆菌每年[1].RR/MDR-TB的治疗具有挑战性,这些患者有很大的不良结果风险[1].
自2016年以来,世界卫生组织(世卫组织)指南纳入了使用持续时间为9-12个月的标准化方案(“较短方案”)而不是≥20个月的个体化方案(“较长方案”)治疗耐多药/耐多药结核病的选择[2].较短方案的资格要求包括对氟喹诺酮类药物和二线注射药物易感性的高可能性,以及以前没有接受过二线药物治疗。更短的疗程是标准化的;如果其任何组成药物不能使用,则世卫组织建议采用个体化的长期治疗方案。关于世卫组织的这些建议仍存在一些不确定性。
首先,与个体化的长期方案相比,短期方案的有效性尚不清楚。在最近发表的一项随机临床试验中,比较了根据2016年世卫组织指南组成的较短方案和较长方案,较短方案在总体治疗成功率方面并不差,但较短方案组的非转化或培养物逆转、复发和死亡率更高[3.,4].这些关联在统计学上并不显著,尽管该试验并没有为每一种结果提供动力。其次,由于较短的治疗方案是标准化的,因此在面对其组成药物的耐药性时是否有效仍然是一个有争议的问题[5- - - - - -10].世卫组织建议在出现对其任何组成药物耐药的情况下不使用较短的治疗方案,这一建议受到质疑,认为其限制性太大[8,11].第三,尚不清楚根据2018年世卫组织指南(推荐贝达喹啉和利奈唑胺,并不鼓励使用二线注射药物)组成的较长方案与较短方案相比效果如何[12].
近年来,来自观察性研究的个体患者数据荟萃分析试图回答关于RR/MDR-TB治疗的关键问题[13- - - - - -15].作为汇集不同研究数据的“金标准”方法,个体患者数据元分析比汇总数据元分析具有许多优势。其中包括数据验证、结果标准化、使用多变量分析来调整其他协变量的潜在混杂,以及使用基于倾向评分的分析来解决指征的潜在混杂[16,17].我们应用这种方法来比较标准化的较短方案和较长时间的个体化方案。
方法
目标
我们试图比较标准化的较短疗程和较长疗程的有效性,这些疗程是根据世界卫生组织治疗耐多药结核的指南组成的。
方案定义
我们将较短的方案定义为标准化方案,预期持续时间为9-12个月,包括4-6个月的卡那霉素、莫西沙星、原硫酰胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼,随后是5-8个月的莫西沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和可选的原硫酰胺[2].允许使用以下类内药物替代:加替沙星或左氧氟沙星替代莫西沙星,乙硫胺替代原硫酰胺,阿米卡星或曲霉素替代卡那霉素,常规剂量异烟肼替代大剂量异烟肼。
根据2016年世卫组织指南,我们将较长的治疗方案定义为个体化治疗方案,其中包括基于药敏试验(DST)被认为有效的至少五种抗结核药物中的一种新一代氟喹诺酮类药物和一种二线注射药物,或至少四种被认为有效的抗结核药物加上吡嗪酰胺[2].我们将贝达喹啉、利奈唑胺、碳青霉烯类和delamanid列为有效药物[15,18].由于世卫组织的指导方针允许在建议的20个月的总期限内灵活调整[12],我们使用18个月的治疗作为较长治疗方案的最小总持续时间。
2018年12月,世卫组织发布了较长疗程组成的新指南。因此,我们进行了一项分析(最初没有计划)来比较当代较短和较长的方案。为此,我们将较短的方案限制为使用莫西沙星或左氧氟沙星(因为加替沙星已不再可用)的患者,将较长的方案限制为成分符合2018年世卫组织指南的患者,使用A组至少三种药物(莫西沙星/左氧氟沙星、贝达奎林、利奈唑胺)加上B组至少一种药物(环丝氨酸/特立齐酮、氯法齐明)或每组至少两种药物(不包括卡那霉素或曲霉素)。
研究选择、质量评估和数据管理
我们从先前发表的两个系统综述中确定了研究:一个是较短的方案[13]一种只限于其他养生法[15,19].搜寻及甄选标准先前已报导过[13,15,19].简单地说,我们回顾了医学数据库,以确定2009年1月至2015年9月发表的RR/MDR-TB治疗研究;搜索结果于2016年4月更新。为了符合资格,研究必须报告至少25例细菌学上证实的RR/MDR-TB患者的治疗结束结果,并明确描述治疗方案[13,15,19].在本次更新中,先前确定的研究的研究人员提供了来自其中心的其他患者的数据,我们还添加了世卫组织通过2018年2月发布的公开数据集呼吁获得的未发表数据[20.].我们使用7个指标的检查表评估研究质量,这些指标改编自非随机干预研究中的偏倚风险(ROBINS-I)工具,并将研究分为高质量、中等质量和低质量[15,21].
研究人员提供了未确定的个体患者水平的临床变量数据(年龄、性别、艾滋病毒状况、以前使用一线或二线抗结核药物的治疗)、结核病诊断和DST的方法和日期、疾病严重程度指标(痰抗酸杆菌镜检结果、胸片上有无空腔或双侧受累性)、治疗方案组成(包括每种药物的剂量和持续时间)和治疗结束结果。我们与研究人员一起验证了数据,创建了所有数据集的通用变量,然后将数据连接起来创建两个单独的患者数据集:一个用于较短的治疗方案,一个用于较长治疗方案。
治疗结果
研究报告了治愈、治疗完成、失败、失去随访、治疗期间死亡和复发的结果[13,15].在定义这些结果时,大多数长期方案研究使用了2008年或2013年世卫组织的定义[22,23]和较短的治疗方案研究使用了类似的定义,适用于9-12个月的治疗时间(补充表A1).为了分析,我们将治愈和治疗完成的结果合并为一个治疗成功的单一结果。当研究提供数据来区分再感染和复发时,我们只计算后者的发生率。
病人的选择
我们纳入了通过培养或分子DST方法确诊的耐多药/耐多药结核病患者,并符合世卫组织使用较短标准化方案的标准:以前没有使用二线药物治疗,没有感染结核分枝杆菌对氟喹诺酮类或二线注射药物耐药(DST排除或认为不太可能)。对二线注射药物耐药的结核病患者,如果使用同一类别的替代药物治疗,也包括在内。我们排除了dst确认的异烟肼敏感结核病患者(即。RR组由未进行异烟肼DST的个体组成)。
在较长和较短的治疗方案组中,我们排除了未按世卫组织指南治疗的患者。由于世卫组织建议将较短的方案作为标准化方案,我们排除了使用DST结果改变方案组成的患者。从长期治疗组中,我们排除了未接受下一代氟喹诺酮类药物和二线注射药物的患者,以及使用少于五种有效药物或使用吡嗪酰胺和少于四种有效药物治疗的患者。如果DST证实了敏感性,我们将药物计算为有效的,但环丝氨酸、氯法齐明和利奈唑胺除外,我们认为在没有确认耐药性的情况下有效,贝达喹啉、碳青霉烯类和delamanid除外,我们一直认为有效。在较短和较长治疗方案组中,我们排除了已获得成功治疗结果但治疗时间小于最小推荐持续时间的患者(我们分别使用8和17.5个月作为最小持续时间的截点)。在较短的治疗方案组中,我们排除了治疗延长>1个月的患者,超过其方案报告的最长较短治疗持续时间;这种排除不适用于较长的方案,因为没有推荐的治疗时间上限。我们排除了结果缺失的患者。我们的死亡率结果是治疗期间死亡,这意味着治疗时间越长,观察到死亡的可能性就越高。为了避免这种差异确定的偏倚,我们排除了开始治疗12个月后死亡的参与者。
数据分析
在所有多变量分析中,我们对以下被认为是重要潜在混杂因素的协变量进行了调整:年龄、性别、艾滋病毒感染状况、之前接受过一线抗结核药物治疗以及结核病的广泛性。如果痰涂片呈阳性,我们将疾病分类为广泛性;如果胸片涂片结果缺失,如果胸片显示有空洞,我们将疾病分类为广泛性。如果没有空化报告,如果胸片显示双侧异常,我们将疾病分类为广泛。
我们首先使用随机效应和精确二项似然方法进行数据荟萃分析,计算了每种治疗结果在较短和较长治疗方案中的汇总百分比[24].异质性估计使用我2统计。然后,我们使用广义逻辑混合效应元回归进行了一步个体患者水平的数据荟萃分析,以估计调整后的优势比(aORs)(匹配对和固定斜率的随机截距)和调整后的风险差(aRDs)(固定截距和斜率),对以下结果的95%置信区间:1)失败或复发与成功,死亡与成功和3)损失的后续与成功、失败或复发。总体计算估计值(包括所有患者),并在预先指定的亚组内计算估计值,这些亚组由艾滋病毒状况、疾病范围和吡嗪酰胺、原硫胺/乙胺酰胺和乙胺丁醇的基线DST结果定义。在DST对这些药物进行分层分析时,我们排除了假定而非证实氟喹诺酮类药物易感性的患者。我们进行了两项敏感性分析。在第一项研究中,我们纳入了异烟肼敏感的RR-TB患者。在第二项研究中,我们比较了两种治疗氟喹诺酮耐药RR/MDR-TB的方案。
我们基于aORs而不是风险差异来解释相关性,因为前者是用随机效应估计的。而不是使用基于p值的统计显著性决策[25],我们使用95%置信区间的界限来确定关联是否潜在重要。我们认为正相关(即。如果95%置信区间的下界为>0.95,且存在负相关(即。如果95%置信区间的上限<1.05[,则OR点估计<1)是重要的25].虽然我们在表格中报告了aORs和aRDs,但在本文中我们提到了aRDs,因为风险比几率更容易理解。
在所有分析中,调整使用倾向评分,我们使用潜在混杂因素计算。我们将较短和较长方案治疗的患者1:1进行置换[16),通过卡尺法允许差0.02,与HIV状态精确匹配。我们用链式方程的多元imputation方法对缺失数据进行了计算,以用于调整后的分析[26].为了计算倾向性得分,我们估算了年龄、艾滋病毒状况、先前使用一线药物和疾病的广泛程度的缺失值。为了计算有效药物的数量,我们估算了夏令时。我们没有使用估算协变量或DST来选择患者进行亚组分析(如。如果按吡嗪酰胺耐药进行分层分析,则排除无吡嗪酰胺DST的患者。我们生成了20个数据集,其中包括测量值和估算值,在每个数据集中进行多变量分析,然后使用Rubin的规则将结果汇总起来,以计算调整后的效果估计值[26- - - - - -28].
使用统计软件R进行meta分析和imputation,其中package metafor version 2.0-0, lme4 version 1.1-21和mice version 3.4.0 [29,30.].协议可联系通讯作者获取。
资金来源的作用
世卫组织全球结核病规划资助了这项研究,并进行了公开呼吁和未发表数据的收集。全球结核病规划的员工参与了数据收集和分析。世卫组织耐药结核病指南制定小组就统计分析计划提供了投入,并在2018年更新其指南时审查和讨论了我们的结果。通讯作者有权访问该研究中的所有数据,并对是否提交发表的决定负有最终责任。
结果
研究和患者选择
我们从先前发表的系统综述中确定了6项较短方案的研究和43项较长方案的研究[13,15,19],在此基础上,我们增加了13项通过世卫组织公众呼吁确定的研究(补充图A1).个体水平的数据可用于3378例接受较短方案治疗的患者和13104例接受较长方案治疗的患者。在检查患者个人数据时没有发现重要问题。
表1列举了为什么我们排除了3378例接受较短方案治疗的患者中的753例(22%)和13 104例接受较长方案治疗的患者中的10387例(79%)。在被排除在较长治疗方案之外的患者中,10387人中有5012人(48%)被排除在外,因为他们不符合世卫组织适用较短治疗方案的资格标准。由于方案组成不符合世卫组织指南而导致的排除在较长方案组中更常见,而由于治疗持续时间不符合建议而导致的排除在较短方案组中更常见。在较长治疗方案组中,由于病程或结果数据缺失而被排除的个体比例较高。在两组中,由于治疗12个月后发生死亡而被排除在外的比例很小(<1%)。总体而言,我们纳入了来自9项研究的3378名受试者中的2625名(77.7%)([7,31- - - - - -34]及未发表的资料补充材料), 39项长期治疗方案研究中的13104名患者中有2717人(20.7%)([35- - - - - -65]及未发表的资料补充材料).纳入的48项研究中,39项(81%)为高质量,8项(17%)为中等质量,1项(2%)为低质量(补充表A2).
纳入患者及方案描述
表2总结患者特征和DST结果。两组患者的年龄和性别分布相似。接受较长时间治疗方案的患者更有可能是艾滋病毒携带者和空穴结核病患者。接受较短方案治疗的患者更有可能患有痰检阳性结核病、双侧疾病、以前接受过一线药物治疗以及在中低收入国家接受过治疗(98.4%)与16.6%)。在两组中,未接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者人数都很少。两组患者对吡嗪酰胺、原硫胺/乙胺和乙胺丁醇的耐药率相似。对吡嗪酰胺、乙胺丁醇和原硫酰胺/乙硫酰胺的耐药性相关(补充表A3).很少有患者接受氯法齐明的DST,帕拉-氨基水杨酸,环丝氨酸和利奈唑胺。
方案组成总结在表3.莫西沙星是两种方案中最常见的氟喹诺酮类药物。在2717例接受较长疗程治疗的患者中,只有2例(0.1%)接受加替沙星治疗与2625例患者中有1040例(39.6%)接受了较短的治疗方案。卡那霉素是最常用的二线注射剂。接受较长疗程治疗的患者中,接受异烟肼、乙胺丁醇和氯法齐明治疗的不足一半与所有患者均采用较短的治疗方案。在长期方案组中,2717例患者中有320例(11.8%)使用贝达喹啉,2717例患者中有244例(9.0%)使用利奈唑胺,2717例患者中有21例(0.7%)使用碳青霉烯,2717例患者中有16例(0.6%)使用delamanid。
聚合数据元分析
短期方案的合并治疗成功率(80.0%)高于长期方案(75.3%)(表4).较少接受较短方案治疗的患者失去随访(较短的4.2%与时间长14.6%),失败或复发经历较多(时间短3.6%)与长2.7%)和死亡(短7.6%)与长4.6%)。两种方案的每种结果的异质性都很高。森林地块让步了补充图A2-A4.
个体患者数据元分析
在单变量分析中(补充表A4),失败或复发与广泛疾病、乙胺丁醇耐药和吡嗪酰胺耐药呈正相关。死亡与年龄、艾滋病毒感染状况和之前接受一线药物治疗呈正相关。随访失败与男性性别和既往一线药物治疗呈正相关,与吡嗪酰胺耐药呈负相关。
在多变量分析中,较短的治疗方案与较高的失败或复发几率和风险之间存在关联,总体上处于边缘(表5),但在对吡嗪酰胺(aRD 0.12, 95% CI 0.07 - 0.16)、原硫酰胺/乙硫酰胺(aRD 0.07, 95% CI−0.01-0.16)和乙胺丁醇(aRD 0.09, 95% CI 0.04-0.13)存在基线耐药的亚组中很重要。在对至少两种药物产生耐药性的情况下,较短的治疗方案也与更大的失败或复发相关(aRD 0.10, 95% CI 0.05-0.15) (补充表A5).治疗前12个月的死亡与治疗方案类型无关(表6).总体而言,较短的治疗方案降低了随访丢失的风险(aRD−0.15,95% CI−0.17 -−0.12),在大多数亚组中(表7).
共有1166例患者被纳入二次分析,比较了含有莫西沙星或左氧氟沙星的较短方案(n=1004)和根据2018年世卫组织建议组成的较长方案(n=162)。如补充表A6在美国,这些群体的年龄、性别和广泛的疾病分布相似。在较短的治疗方案组中,HIV感染较少(较短的20.4%)与较长57.4%)和既往一线治疗更常见(较短82.5%)与长45.9%)。在接受较短疗程治疗的患者中,96%居住在低收入或中低收入国家,而92%接受较长疗程治疗的患者居住在中上收入国家。对吡嗪酰胺、乙胺丁醇或原硫酰胺/乙硫酰胺的耐药性在较长治疗方案组中更常见(吡嗪酰胺:较短的59%)与长77.3%;乙胺丁醇:短67.6%与长78.3%;丙硫酰胺/乙硫酰胺:短50.2%与长61.9%)。如表8根据2018年世卫组织指南,莫西沙星或左氧氟沙星为基础的较短方案与较长方案相比,死亡风险更大,尽管置信区间包括空值(aOR 2.5, 95% CI 1.0-6.3;aRD 0.11, 95% CI−0.01 ~ 0.22)。在失败、复发和随访损失方面无显著差异。
讨论
在这项对无氟喹诺酮类药物或二线注射剂耐药的RR/MDR-TB治疗的个体患者水平数据荟萃分析中,我们发现,与根据2016年世卫组织指南组成的个体化较长治疗方案相比,标准化较短方案的未经调整的合并治疗成功率更高。在调整后的分析中,我们观察到标准化的较短方案与较高的细菌学失败或复发风险相关,特别是在对吡嗪酰胺、原硫胺/乙硫胺和乙胺丁醇耐药的情况下。我们还观察到,在接受标准化较短方案治疗的患者中,治疗期间随访损失的调整风险较低,这一发现在多个亚组和敏感性分析中一致。在我们预先指定的分析中,我们没有发现治疗方案与死亡风险之间的显著相关性。一个事后亚组分析比较了遵循2018年世卫组织指南的较长治疗方案(包括贝达喹啉和/或利奈唑胺)与当代较短治疗方案(使用莫西沙星或左氧氟沙星),发现后者的死亡风险显著更高。
我们的发现与STREAM研究的结果一致,STREAM研究是最近发表的随机临床试验,显示了较短方案的非劣效性与较长的标准化方案,以细菌学结果、死亡和治疗完成为复合终点[3.,4].在STREAM中,疗程越长,每个方案未完成治疗的比例越高(30.3%)与6.7%),在较短的治疗方案中,不良微生物结果无显著增加(痰培养不转化或逆转的相对风险为2.4,95% CI 0.85-7.0) [4]并且,在每个方案分析中,在吡嗪酰胺耐药存在的情况下,较短的方案更有可能出现不良结果。
我们的研究结果增加了越来越多的证据,支持增加所有耐多药/耐多药结核病患者获得可靠和可重复的DST的机会[66,67].在我们的一些分析中,耐药性与较短治疗方案的更大失败或复发相关:对于吡嗪酰胺、乙胺丁醇、原硫酰胺/乙硫酰胺以及对氟喹诺酮类药物的耐药性(在敏感性分析中评估)。然而,这些发现的临床相关性仍然存在争议[68- - - - - -70],包括本研究的作者。这是因为在一些研究中,RR/MDR-TB治疗失败或复发与吡嗪酰胺、乙胺丁醇或原硫胺/乙硫胺耐药的相关性并不显著[7,31],因为人们担心DST对乙胺丁醇和原硫胺/乙硫酰胺的准确性[70- - - - - -72].
我们的研究有许多局限性。首先,残留混杂可能导致偏倚,特别是因为大多数较短方案数据来自低收入或中低收入国家(98.4%),大多数较长方案数据来自高收入或中上收入国家(83.4%)。后一种情况下的方案可能拥有更多的资源,包括用于管理艾滋病毒等共病的资源,预计这将有助于取得更好的结果。其次,在较长和较短的治疗方案研究中,治疗失败定义的差异可能导致前者观察到的失败较少;然而,我们在失败和复发方面的发现与使用统一结局定义的STREAM相似。第三,由于在确定方面存在重要差异,现有数据不允许就不良事件对较短和较长方案的研究进行比较。然而,在STREAM研究中,两组≥3级不良事件的发生频率相似(较长和较短方案分别为45.4%和48.2%)[3.].最近一项限制较长疗程的荟萃分析报告称,贝达喹啉、氯法齐明和氟喹诺酮类药物的不良事件风险较低,二线注射剂和利奈唑胺的不良事件风险较高[73].第四,由于我们在定义较长治疗方案时没有对持续时间施加上限,因此由于长期治疗适应症的混淆,这些方案的成功率可能被低估了。第五,由于一些在治疗期间失去随访的患者可能是未诊断的失败病例,可能在较长时间的方案中不太可能发现失败或复发。最后,在解释随访损失差异时应谨慎,因为与未完成较长疗程的治疗相比,未完成较短疗程的治疗可能具有更大的死亡或失败风险。STREAM试验中提出了这一点,即使没有完成治疗的参与者也进行了随访,这样通过104周的随访,95%的长期治疗方案治疗者和99%的短期治疗方案治疗者的结果是已知的。在该试验中,在随访76周后,观察到后一组患者死亡过多。
这项研究也有一些优势。首先,来自不同环境的数据的数量和质量提高了概括性,并加强了较短治疗方案的证据基础。其次,个人层面的数据使我们能够减少无法通过汇总元分析解决的选择和混杂偏见。第三,我们能够为正在进行的关于在存在对成分药物耐药的情况下标准化短期方案的有效性的辩论做出贡献,这是STREAM试验没有完全解决的问题。最后,我们能够将遵循2018年世卫组织指南的较短方案与较长方案进行比较,如果前瞻性地进行这项工作,将需要数年时间。然而,我们的结果应该谨慎解释,因为这种比较最初是没有计划的,并且是基于一个小的亚组。
结论
与对氟喹诺酮类药物和二线注射剂敏感的RR/MDR-TB治疗的个体化较长方案相比,标准化较短方案与较少的随访损失相关。在对吡嗪酰胺、乙胺丁醇或原硫胺/乙胺耐药的情况下,较短的治疗方案与更多的失败或复发有关。我们的发现,以及对其中一些药物的表型DST的可靠性和可重复性的担忧,强化了增加获得可靠DST的必要性。
补充材料
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脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:F. Ahmad Khan, D. Menzies, A. Benedetti, P. du Cros, J.R. Campbell, D. Falzon, Z. Lan, A. Piubello, V. Schwoebel和A. Trébucq设计了研究和方案。J. Achar, M.M. Assao Neino, A.K.J. Maug, D. Bang, S. Brode, E. Casas, F. Conradie, G. drav外尼斯,P. du Cros, C. Kuaban, A. Miller, B. Myrzaliev, G.B. Migliori, M. Makhmudova, J. Noeske, N. Ndjeka, A. Piubello, N. Parpieva, M.B. Souleymane, R. Singla, V. Schwoebel, W. Sikhondze和A. Trébucq为元分析提供了数据。S. Abidi, F. Ahmad Khan, A. Benedetti, J.R. Campbell, Li P.Z., Z. Lan, D. Menzies和B.J. Zhang进行了数据分析。F. Ahmad Khan撰写了手稿的初稿,所有作者都对手稿草稿提出了重要意见和修改,并批准了最终手稿。
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利益冲突:A.贝内代蒂没有什么可透露的。
利益冲突:S. Brode报告了来自Insmed和加拿大卫生研究所的资助,来自勃林格殷格翰和阿斯利康的教育演讲的个人费用,在提交的工作之外。
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利益冲突:P. du Cros报告说,他以前是三种新型6个月耐多药结核病方案的PRACTECAL随机对照试验指导委员会和方案撰写委员会的成员;并在结核病联盟和伯内特研究所之间进行了有偿咨询,以调查TB- nix方案(一种新型耐多药结核病短期方案)在巴布亚新几内亚的适用性。
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利益冲突:a . Miller报告说,礼来基金会耐多药结核病伙伴关系通过向哈佛医学院Salmaan Keshavjee提供赠款,在2015-2016年提供了部分工资支持,尽管当前论文或分析中的工作都没有通过该机制得到支持;这笔赠款还用于支付2016年7月参加会议的旅费。
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利益冲突:K. Weyer没有什么可透露的。
利益冲突:张伯杰没有什么可透露的。
利益冲突:F. Ahmad Khan报告了在进行研究期间世界卫生组织的赠款。
支持声明:这项工作得到了世界卫生组织的支持。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2019年7月23日。
- 接受2019年12月4日。
- 本作品的内容属于作者或其雇主的版权。设计和品牌版权©ERS 2020。