文摘
临床和转化研究发挥了重要作用在推进我们对肺动脉高压(PH)的理解,包括肺动脉高血压和其他形式的PH值与严重的血管重塑(如。慢性血栓栓塞PH值和肺静脉阻塞疾病)。然而,PH值仍然是一个无可救药的条件与高死亡率,强调需要更好的新型科学知识转移到医疗干预措施。在此,我们回顾最近发现病理(质疑严格的形态分类的各种形式的PH值为前或post-capillary参与肺血管)和细胞机制导致肺血管重塑的发生和发展相关的各种形式的博士我们还讨论如何改善管理和支持和优化药物开发研究领域。
文摘
国家的艺术和研究视角的细胞和分子基础和肺血管重塑的病理与各种形式的肺动脉高压http://ow.ly/cjwp30mgzmH
介绍
肺动脉高压(PH)包含一组严重临床实体,如肺动脉高血压(多环芳烃)和慢性血栓栓塞的PH值(CTEPH),损失和阻塞性肺血管床的改造是负责的肺动脉压力和肺血管阻力(PVR),导致进步右心衰和功能下降。肺血管重塑中多环芳烃的特征不仅是积累不同的血管细胞在肺动脉壁(肺动脉平滑肌细胞(PA-SMCs)、内皮细胞、成纤维细胞,myofibroblasts和周),但也失去pre-capillary动脉和夸张的血管周的浸润炎症细胞(B -淋巴细胞,肥大细胞,树突状细胞,巨噬细胞,等。)。因为目前的多环芳烃治疗不专门针对肺血管重塑和炎症,有迫切需要更好的识别pathobiological机制的逐步缩小肺动脉内腔和血管周的炎症和血管的损失为了支持治疗创新旨在扭转这些特性和正常肺血管再生。
病理学和实验室医学的最新进展
一般考虑
除了加强弹性主要大、大叶性和节段性肺动脉,PH值可以归因于病变主要发生在远端muscular-type动脉,直径范围从500年µm降到70年人类µm(内侧肥大增生、内膜和外膜的纤维化和(原位)血栓性损伤,丛状的病灶)(图1)。他们可以从肺静脉由于他们明显不同的地形在肺内,因为他们总是让一个气道(细支气管),以及通过他们的显微解剖,其中包括一个整齐的定义中模所分隔的内部和外部的弹性板。小pre-capillary肺动脉直径范围从70年µm降到20µm人类(小动脉)也参与人类PH值和实验的所有群体,通过损失和消亡的过程,muscularisation异常和血管周的炎症(图2)。muscular-type动脉相比,他们只能间接地区别小post-capillary相同大小的小静脉,通过连续切片跟踪,或者,如果可行,注射技术与染料或珠子。毛细管隔间,来自小动脉的微脉管系统和代表最大的肺内血管表面也经常参与。也有越来越多的证据支持的介入post-capillary肺在所有PH值组静脉血管不同程度的强度。PH值由于心脏病和慢性呼吸道疾病,post-capillary参与可能至少部分解释的实质破坏和炎症患者的肺纤维化和肺气肿,慢性高程和post-capillary压力在左心衰PH值与全球相关肺血管重塑。有趣的是,PH在心力衰竭的严重程度与静脉和小不定血管内膜的增厚,类似模式中观察到肺静脉阻塞疾病(PVOD) [1];更大的肺静脉内运行的小叶间隔可能出现“arteriolised”,模仿准确的显微解剖muscular-type肺动脉。显然纯粹pre-capillary形式的PH值,如多环芳烃、CTEPH post-capillary参与的机制是不明显,自post-capillary船只,在理论上,应该从增加屏蔽pre-capillary动脉和毛细血管压力室(2]。
新解释特定的肺血管病变
丛状的病灶/复杂的病变
复杂的肺动脉病变包括不同的元素,比如洋葱皮病变,丛状的核心病变和扩张病变,通常观察到近地形协会(图1一个- c)。然而,这些典型的血管变化的病理生理意义PAH尚未阐明。在这方面,最近的报告表明,系统性血管,如血管滋养管和支气管动脉的动脉外膜内运行肺动脉或支气管旁结缔组织内,分别可以参与丛状的血管病变(图1 c)。分析串行部分从PAH患者数字三维重建支持一个分流的假设,在丛状的微血管病变出现代表之间的交织结构支气管和肺部动脉和静脉3]。分流支气管和肺血管被描述了通过的形态学分析外植PAH患者肺组织部分,包括特发性肺动脉高压(IPAH)和遗传多环芳烃(HPAH)由于BMPR2(骨形态形成蛋白受体2型)突变(4]。肥大和扩张的支气管动脉和支气管微血管密度增加BMPR2突变携带者与肺部静脉改造(4]。此外,大型纤维血管结构(“SiMFis”名为“维管组织的病变(单数)似乎将系统性血管连接到肺动脉和肺静脉(图1 d)。肥厚性系统性血管多环芳烃的功能作用,允许短路主肺动脉梗阻(图3)还有待证实。
静脉和小静脉的病变
大部分PH患者显示肺部静脉和小静脉的改造(图2 e)[4]:肺从PAH硬皮病患者经常表现出PVOD-like病理学5一般,CTEPH肺显示肺静脉和小静脉异常(2]。在这个背景下CTEPH是特别感兴趣的。虽然主要的侮辱,即。慢性血栓栓塞的弹性和肌肉动脉闭塞,发生在pre-capillary一侧的肺血管,有助于增加PVR微血管的改造也存在,影响pre-capillary动脉和post-capillary小静脉(2,6]。重要的是,支气管动脉肥大与肺有关静脉CTEPH改造,支持与支气管肺的相关的概念,系统性的肺血管吻合可能导致这些变化(2]。
在PVOD、肺血管病变post-capillary方面占主导地位,但动脉也涉及(7]。Post-capillary病变影响隔静脉和pre-septal小静脉经常由松散,纤维的改造可能完全封闭腔的内膜。的墙壁隔静脉和pre-septal小静脉显示平滑肌细胞增生和很难区分异常肌小动脉直径< 70µm PVOD肺(7]。Post-capillary改造常与肺毛细血管angioectasia和毛细管angioproliferation肺泡间隔的两倍和三倍毛细管层可能局部分布式(肺毛细管haemangiomatosis)。看到图2 b- d和f。
最新进展在细胞异常和新兴的治疗目标
肺血管内皮细胞的功能障碍
在PAH,肺内皮功能障碍被用来表示障碍endothelial-dependent血管舒张的血管收缩,但它也指减少抗凝属性,活跃的代谢变化,活性氧产量,增加粘附分子的表达(E-selectin,细胞间粘附分子1 (ICAM1)和血管细胞粘附分子1 (VCAM1)),和当地的一个不适应的释放不同的趋化因子,细胞因子和生长因子(图4)。这些后者变化导致血管损伤和修复机制,扮演主要角色在肺血管重塑8]。现在证实培养肺动脉内皮细胞从PAH患者维护在体外或多或少几个异常表型特性明显,或许反映出不同的亚种。其中,降低血管管形成的能力在体外,提高有氧糖酵解,损失一些内皮细胞标记和收购几间充质细胞标记已经被描述9- - - - - -11]。在PAH,肺动脉内皮细胞的炎性表型的特点是增加表面表达E-selectin, ICAM1和VCAM1一起各种关键细胞因子和趋化因子的过度释放据报道(12]。一些功能可以复制在内皮细胞从诱导多能干细胞(万能)来自同一患者的皮肤(13,14]。各种刺激,如高葡萄糖,胰岛素抵抗,干扰血液流动和氧化应激反应,可导致内皮功能障碍。然而,原因和潜在机制负责肺动脉内皮细胞的功能障碍PAH仍不完全理解。
最近的研究集中在两个关键调节器内皮结构和功能的启动和维持肺血管重塑与PH /多环芳烃,即。液流高剪切应力以及低氧张力(慢性缺氧)。通常情况下,血管内皮细胞应对高剪切应力失去鹅卵石外观和延伸的方向流动。未能适应这些形态变化是增加血管重塑的倾向。有趣的是,由肺动脉压力卸载条带被报道能预防甚至逆转血管闭塞改造Sugen缺氧大鼠模型(15]。这个观察是一致的结果与最近的研究表明,肺微血管内皮细胞,但不近端肺动脉内皮细胞,分离出PAH患者表现出延迟形态适应高剪切应力在体外(16]。也慢性缺氧引起肺血管的结构改造在实验和人类博士最近的研究支持这一概念,表明肺血管内皮细胞丛状的病灶PAH患者减少了表达prolyl-4羟化酶2 (PHD2),一种酶,这种酶促进HIF1 hypoxic-inducible因素的退化和HIF2低氧传感器。此外,小鼠血管内皮cell-targeted PHD2破坏的基因(EGLN1)开发闭塞的肺血管重塑和复杂的病变中发现人类多环芳烃(17]。安非他命和缺氧可增加内皮细胞凋亡,导致DNA损伤倾向通过干扰HIF1α的正常代谢功能切换到糖酵解状态(18]。达沙替尼可以诱导PAH,也成为一个调制器的肺血管内皮功能:达沙替尼在高剂量诱导肺动脉内皮细胞功能障碍通过增加活性氧的生产,从而增加了对胸膜积液和PH值在啮齿动物(19- - - - - -21]。更好的理解内皮适应分子机制高剪切应力和慢性缺氧会大大提高我们对PH / PAH的发病机制的理解,并可能有助于确定新的治疗策略。额外的洞察改变肺内皮与居民沟通血管细胞(PA-SMCs myofibroblasts,周)和循环细胞(免疫细胞)也是一个更好的理解的先决条件PH / PAH发病机理。
内皮也发展的关键功能血管网络,依赖于不同的细胞类型之间交换信号负责协调这一过程。在实验和人类PH / PAH,血管生成与损失和干扰逐步消灭pre-capillary动脉导致的肺血管稀疏模式(“过时”的照片),即使一些pro-angiogenic因素过多的和/或过度活跃的超表达Notch3 PA-SMCs信号已被报道。因此,还需要进一步的研究来确定如何内皮微环境,信息和cell-matrix接口,损害肺内皮完整性和其在PH / PAH的再生血管生成能力。在这种背景下,一个更好的知识循环血管祖细胞和居民的贡献应该确定(22- - - - - -28]。事实上,不仅是重要的船舶周围的周成熟和稳定,但也防止内皮发芽形成和内皮增殖所需的生产一个新的功能的脉管系统。在实验和人类PH / PAH,肺的总数在远端肺动脉大幅增加对疾病进展(26)和外膜细胞功能缺陷已经证明(28]。孤立的周PAH患者表现出减少的基因水平Wnt /平面细胞极性的关键途径和未能与内皮细胞管形成的评估人工基底膜管形成化验(28]。
是BMPR2现在明确,异常信号可能会影响内皮屏障功能、DNA损伤持久性有关受损DNA修复(29日],新陈代谢,线粒体核裂变和核聚变[30.,31日),以及炎症和其决议(32- - - - - -34]。因此,就应该更好地理解BMPR2信号系统之间的相互作用和肺血管重塑的过程。
PA-SMCs积累和外膜成纤维细胞
在多环芳烃,肺动脉微环境和一些固有的内在的存在异常和特异表达信号已知部分解释居民PA-SMCs逐渐累积的现象和外膜成纤维细胞。近年来,临床前和早期临床工作凸显了新兴的目标多环芳烃病理生理学。在内皮细胞,DNA损伤反应途径是非常与PAH PA-SMC和纤维母细胞生存。在人类和实验PH / PAH BRCA1的减少乳腺癌(1)蛋白质与保利的upregulation差别BMPR2后对这些(ADP核糖)聚合酶1 (PARP1)为了应对DNA损伤的增加侮辱(35]。PARP1 upregulation的PAH PA-SMCs允许他们应对环境压力的阻尼DNA损伤的后果,适应他们的线粒体功能集中到一个生存模式(36,37]。抑制PARP1 PH值在实验模型显示效果比目前的标准治疗的结合,因此美国食品和药物管理局批准了PARP1抑制剂olaparib正在临床研究多环芳烃(ClinicalTrials.gov标识符NCT03251872)。microrna的差别的另一个进步来源于观察对这些基因- 124导致upregulation段位RNA剪接因子结合蛋白1 (PTBP1)成纤维细胞和内皮细胞的PH值脉管系统(38,39]。PTBP1,连同其他成员异构核核糖核蛋白拼接的家庭因素,已被证实能调节拼接的丙酮酸激酶肌肉(11)亚型。增加PTBP1导致积累PKM2的同种型,在其二聚(未激活的状态)促进糖酵解,增殖和凋亡抵抗即使在有氧环境中。恢复正常PKM2 / PKM1比使用药理抑制剂减少成纤维细胞和内皮细胞增殖在体外和在活的有机体内。此外,它已经发现,肿瘤坏死factor-α(TNF-α)抑制BMPR2表达,促进翻译后解理通过“disintegrin metalloproteases”ADAM10和ADAM17 PA-SMCs,有利于BMP-mediated增殖通过替代激活素受体(40]。此外,暴露PA-SMCs高葡萄糖增加表达SMURF1, E3 ubiquitin-protein连接酶,抑制了BMP信号,并减少phospho-Smad1/5/8,模拟信号模式mutation-negative PAH-derived PA-SMCs,阻碍正常的葡萄糖摄取[41]。同样,Smad3损耗PA-SMCs和肺动脉内皮细胞被发现有助于提高扩散和迁移,由myocardin-related转录抑制因子(减毒42]。
最近其他承诺目标也确定在这种情况下,包括,其中:白三烯B4 (LTB4)、白细胞介素- 6 (il - 6)和瘦素受体,以及转录辅阻遏物c端结合蛋白1 (CtBP1),改变增长factor-β,过氧物酶体proliferator-activated receptor-γ(PPAR-γ),哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1)和Forkhead盒O1群(FoxO1)通路43- - - - - -47]。PAH,也建立了动态和不适应的改造的细胞外基质形成一个宽松的环境,不仅有利于细胞运动性,增殖、凋亡、分化的居民血管细胞和炎症细胞的招聘,但也有相当大的影响船刚度(48- - - - - -51]。由于他们的关闭位置,因为有一些证据表明肺动脉之间复杂的相互关系的存在细胞和血管周的单核细胞和巨噬细胞52,53),一个更完整的理解这些复杂的相互关系是必要的。
先天和适应性免疫系统的失调
在实验PH值,血管周围炎性浸润的炎症细胞混合往往先于肺血管结构重塑,支持的认为不适应炎症和免疫系统的存在和有助于改造。符合这个概念,小淋巴聚集大量积累淋巴细胞类似高度有组织的淋巴滤泡中可以观察到肺的PAH患者。同样,现在证实炎症介质的循环水平与临床结果在PAH,改变循环细胞子集可以观察到54- - - - - -56]。结果,治疗直接调节炎症过程已经成为最近PAH的临床研究的重点。
类固醇或阿司匹林治疗无效IPAH HPAH,环前列腺素,有抗炎作用[57),不逆转肺血管重塑突显了额外的见解所起到的作用的免疫细胞和关键细胞因子/趋化因子是发展新的治疗策略的先决条件。近期调查提供证据表明,肺血管细胞是重要的当地可溶性信号在多环芳烃的来源,导致肺血管重塑。事实上,PA-SMCs,内皮细胞、成纤维细胞和myofibroblasts PAH患者表现出明显的促炎签名的特点是高度的表达各种细胞因子和趋化因子,和关键的炎性细胞粘附分子,如ICAM1。当地过度分泌的il - 1、il - 6 LTB4,巨噬细胞迁移抑制因子,瘦素和TNF-αFoxO1的失活,发挥整体作用调解肺血管结构和功能变化的多环芳烃(12,40,43- - - - - -46,58]。
t调节细胞功能受损,辅助17免疫细胞分化[59)和树突细胞招聘证实了肺血管病变组织中PAH患者,支持免疫反应的不适应。因此,循环自身抗体一般在PAH患者没有发现相关的自身免疫状况的证据。此外,在PH / PAH肺淋巴新生报道。向前发展,更好地理解之间的平衡机制导致变更的免疫力和宽容在免疫病理方法PAH的多环芳烃可能允许识别管理。
额外的因素先天和适应性免疫系统的失调PAH包括,其中:剪切应力,慢性缺氧,失调BMPR2信号,肺循环的老化,代谢紊乱,线粒体功能失调或不良,循环自身抗体和免疫复合物。实际上,环境和基因毒性压力有利于肺血管重塑通过激活血管炎症和免疫细胞。最近,血管周的免疫复合物含有抗病毒蛋白SAMHD1 (SAM域和HD domain-containing蛋白1)被发现是一个先天免疫反应的原因不明的海拔人类内源性逆转录病毒的序列和蛋白质产品K PAH血管周的巨噬细胞和循环单核细胞中观察到60]。这些异常,除了别人,可能会延续一个特异表达的免疫和炎症反应(图5)。不适应的免疫和炎症似乎发挥积极作用在肺内皮功能障碍和血管重塑PH / PAH,和也可能对心脏功能有不利影响。有微妙和复杂,需要进一步调查,以确定和抗炎策略将最适合治疗多环芳烃。
突出角色的自身免疫和炎症的发病机制多环芳烃保证未来的临床研究新的生物制剂,可以针对特定的炎症通路。目前有几个临床试验探索不同抗炎药物的有效性和安全性多环芳烃;这些包括:利妥昔单抗,嵌合反CD20 (ClinicalTrials.gov标识符NCT01086540在系统性sclerosis-associated PAH患者);叫,人性化anti-IL-6受体抗体(ClinicalTrials.gov标识符NCT02676947)在PAH患者;吸收FK506,钙调磷酸酶抑制剂和约束力的合作伙伴FKBP12 (12-kDa FK506-binding蛋白质)也已被证明能够上调BMPR2表达式;和弹性蛋白酶抑制剂产生重组蛋白。
最近的进步分子机制和新兴的治疗目标
虽然还有待了解,几十年的广泛的研究多环芳烃病理学相关基因,表观遗传和环境因素(病毒、药物、毒素、缺氧和炎症)会导致或加速不可逆肺血管床的改造。我们认为遗传、表观遗传和环境因素导致管制的增长因素,离子通道、激素和细胞因子,随后激活一个复杂的级联信号通路导致血管细胞表型异常,包括增殖、分化/ de-differentiation和炎症。这表明转录失调在肺血管可以早期活动形状肺血管转录组,导致损耗和异位激活的基因产品,最终导致异常的细胞过程,因此不良血管重塑(61年]。细胞如何感知和响应环境诱因导致转录失调仍是肺血管研究的核心问题。最近的研究提供了新的见解,包括:non-receptor激酶的作用;离子通道的潜力来控制肺动脉语气和血管重塑过程;基因表达的中断活动监管机构(即。转录因子和转录coregulators);chromatin-remodelling蛋白质的表观遗传过程导致异常激活,非编码和小分子核糖核酸;和严重的代谢扰动影响转录,转录后流程和信号通路(图6)。
失调的受体和non-receptor激酶信号
在PH / PAH,改变了表达和功能不同的生长因子和各自的受体酪氨酸激酶(如。纤维母细胞生长因子2、血管内皮生长因子、血小板源生长因子、表皮生长因子、神经生长因子)与炎症介质(如。细胞因子,趋化因子,循环自身抗体和免疫复合物)导致居民肺血管细胞的表型变化,及其在远端肺动脉壁的积累被牵连。
新兴离子通道的目标
杂合的功能丧失的突变的识别KCNK3(钾离子通道亚K成员3)基因编码TWIK-related acid-sensitive钾通道1 (TASK1)引起兴趣重燃对多环芳烃的概念channelopathy [62年]。除了电压门控钾通道,不同类型的瞬时受体电位通道传感器蛋白质和钙calcium-activated氯通道都牵连到PAH发病机理(63年- - - - - -67年]。钾离子通道的调节异常可能有一个核心作用在肺血管的直接和长期的监管功能在多环芳烃(68年,69年]。这个概念是一致的,恢复钾通道功能可以防止或逆转实验博士为例,在活的有机体内药理激活KCNK3有有利影响monocrotaline-induced PH值(69年]。有趣的是,内皮素,5 -羟色胺(5 -),氧化应激,BMPR2二十二碳六烯酸和生长因子,如血小板源生长因子已知调节器的钾通道活动(70年]。此外,抑制电压门控钾通道可能是一个潜在的机制参与一些药物引起的PH值(19,71年]。目前的挑战是确定小分子或特定的策略来恢复这些离子通道的表达和/或活动中多环芳烃功能失调的肺血管。
关键的转录因子和转录coregulators
众多转录因子和转录辅活化因子(定义为类型本身没有dna结合活性的蛋白质,但可以绑定一个转录因子增强或抑制转录因子激活基因表达的能力)已与PH值和右心室功能障碍。一些转录因子包括PPAR-γ、肌细胞增强因子2 (MEF2) FoxO, p53, KLF4,低氧诱导因子,CCAAT-enhancer结合蛋白(业务过程),Runt-related转录因子2 (RUNX2),激活蛋白1 (AP-1) CtBP1, FoxM1, PKM2 NF-κBβ-catenin,扭曲家庭基本helix-loop-helix转录因子1 (TWIST1)和蛞蝓(图7)[45,51,72年- - - - - -77年]。FoxO1同种型失活的前导和PA-SMCs apoptosis-resistant表型,并且是一个已知的下游介质不同的生长因子和炎症介质(45]。此外,相关的转录因子FoxM1促进PA-SMC积累在PH值(77年),这表明针对FoxO-FoxM1轴可能是一个可行的策略治疗博士最近转录因子辅活化因子也参与PH病理生理学。这些包括PKM2和CtBP1 [39,72年]。重要的是,代谢活动正常化通过代谢抑制剂如2-deoxyglucose或直接减少CtBP1表达减弱纤维母细胞增殖和细胞凋亡抵抗(PH值72年]。
在其他转录因子异常,如Notch3、信号传感器和转录激活3 (STAT3)和河马中央组件大肿瘤抑制因子1 (LAST1) [78年),在不同的生长因子,构成多环芳烃肺血管细胞表型变化。例如,亏损PPAR-γ肺动脉内皮细胞导致缺乏复杂β-catenin和这导致减少组织apelin,引起肺受损内皮细胞的生存和血管生成79年]。同样,Yes-associated蛋白质(笨蛋)/转录共激活剂与PDZ-binding主题(小胡子)也成为细胞生长和迁移的关键调节因素在多环芳烃和链接机械刺激血管特异表达的新陈代谢(80年]。两个老鼠菌株比较,F344和WKY,在他们对慢性缺氧的反应不同,强调了基因Slc39a12编码的锌转运体ZIP12低氧诱导肺血管重塑的另一个主要的监管机构(81年]。虽然更完整的理解这些不同的策略的总体风险-效益比需要评估,这些数据揭示了潜在的治疗利益为针对特定转录因子和/或转录因子在PH / PAH辅活化因子。
表观遗传失调的新兴角色
改变DNA甲基化的超氧化物歧化酶2和granulysin基因,组蛋白H1的水平,异常表达水平的组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和bromodomain-containing蛋白4和特异表达microRNA long-non-coding RNA一起网络显示多级后生参与PAH发病机理。最近,临床兴趣在PAH HDAC抑制再生通过发现胞质HDAC6与肺动脉重塑和右心室衰竭。它使用HDAC6-specific抑制剂可以抑制测试(82年]。因此,一个完整的理解的机制参与病变细胞的基因表达改变(61年]对新颖的治疗策略的设计是至关重要的。老鼠缺乏sirtuin蛋白3 (SIRT3),线粒体脱乙酰酶,发展自发博士有趣的是,这些老鼠增加了许多线粒体酶和乙酰化作用和抑制复合物,抑制线粒体功能。此外,功能丧失SIRT3多态性与多环芳烃(83年]。这些研究表明,线粒体2-hydroxyglutarate等产品,α-ketoglutarate、柠檬酸、乙酰辅酶a可能调节转录因子和表观遗传机制。这metabolism-epigenetics轴促进肺血管的适应不断变化的环境和右心室,小说提供一个潜在的治疗目标。总之,分子之间的相互作用的综合理解,代谢、遗传和表观遗传重组在PH /多环芳烃还远远没有完成,但是概念主题开始出现。
代谢重塑和线粒体功能障碍
异常信号在肺血管细胞有助于PH值/多环芳烃开发和进展可能会造成或代谢失调的结果。一些代谢和信号通路可能是有趣的PH / PAH治疗目标,和那些被调查涉及HIF1调制和磷酸肌醇3-kinase /蛋白激酶B /哺乳动物雷帕霉素靶途径,线粒体磷酸酶和tensin同族体(PTEN)全身的激酶1 (PINK1),河马和p53的信号通路,并抑制丙酮酸脱氢酶激酶(此后),丙酮酸脱氢酶的线粒体酶的抑制剂(PDH、葡萄糖的守门酶氧化)。二氯醋酸氧化代谢的归还使用PAH患者可能是有效的在病人的一个子集84年]。缺乏临床反应与功能变体的存在SIRT3和UCP2(解偶联蛋白2)预测减少了PDH函数独立的科索沃民主党二氯醋酸和更大的阻力84年]。最近,积累线粒体热休克蛋白90被发现有助于提高有氧糖酵解和线粒体应激反应的培养PA-SMCs PAH患者(85年]。即使进一步的调查需要更好地理解不同的炎症过程的贡献,高剪切应力,慢性缺氧和某些激素在这些代谢失调,并确定额外的和新颖的机械的目标,使用PH / PAH metabolism-based疗法可能是有前途的。
当前和未来的角度
动物模型系统模拟特定的进程导致PH值可以有价值的发现新的治疗靶点和疾病发病机理研究他们的贡献在早期和晚期阶段。然而,很明显,肺血管病变实验诱导不概括全谱的人类疾病,还有种间、年龄、性别、环境差异对刺激的反应PH值用来促进在这些不同的模型。此外,还有不同的解剖和功能开发的动物相比,人类的免疫系统。人类组织样本的使用或获得内皮细胞的细胞则smc PAH患者应补充动物研究提供一个路径移动PAH进入诊所接受治疗。虽然有明确限制模型PH值,有几个措施,应该提高预测工具和转化效率:1)尽可能精确地定义研究问题;2)确定每个当前可用的PH值模型的优点和缺点;和3)识别最好的可能是如何使用这些工具。改进可以在随机试验动物,两性的考虑,眩目的观察血流动力学和结构相关终端(86年- - - - - -88年]。
相当大的进步被审问大型数据集可能找到新途径,关键的转录因子、小分子核糖核酸,生物标记和代谢的介质多环芳烃以及点的十字路口可以帮助开发更好的靶向治疗。生物信息学方法与现有的数据集可以生成多环芳烃签名和anti-signature可以用来发现小说或再生疗法,以及。除了考虑剪切应力水平,细胞的性质矩阵和细胞相互作用的本质需要。出于这个原因,工程系统使用三层血管壁和模仿这些细胞产生的细胞外基质是最有益的。三维印刷等新机会现在可以产生广泛的血管网络。
激动人心的临床前发现翻译成临床试验提出了特殊的挑战一种罕见的疾病,如多环芳烃。首先,因为数量有限的主题,新方法,从实验室,必须作为佐剂的标准治疗。额外的研究人员面临的挑战是找到共同通路或病理生理过程安全目标所有形式的PH值/多环芳烃。在这方面的调查,分析数据从公开的数据库“PAH-omics”数据从合并PAH(最常见的是转录组)和注册中心可以代表有前途的方法来发现公共模块的基因揭示新疗法。另一个吸引人的方法可以离开共同通路,相反,表型患者分为“应答”和“人”组。这里的挑战是发现病人组,组内已经开始小,特别适合于辅助治疗。
脚注
1号系列”肺动脉高压学报第六届世界研讨会”由n . Galie编辑教授麦克劳克林,l·j·鲁宾和g . Simonneau
利益冲突:m·亨伯特报告个人费用从Actelion股价和默克公司和赠款和个人费用从拜耳和葛兰素史克在提交工作。
利益冲突:c . Guignabert没有披露。
利益冲突:美国帽子没有披露。
利益冲突:p . Dorfmuller报告个人费用默沙东公司,拜耳,Actelion股价和罗氏公司,在提交工作。
利益冲突:jr科林格动物研究报告授予额外的细胞囊泡从联合疗法,外提交的工作。
利益冲突:核磁共振nicoll没有披露。
利益冲突:A.J. Olschewski没有披露。
利益冲突:轮Pullamsetti没有披露。
利益冲突:R.T. Schermuly没有披露。
利益冲突:投资者Stenmark报告从ContraFect拨款,个人费用咨询委员会在辉瑞工作,纽约,个人费用加入一个指导委员会成员从Actelion股价(Entelligence颁奖程序),和个人费用从詹森研发科学顾问委员会的工作,在提交工作。
利益冲突:m .发布报告使用多环芳烃的吸收FK506治疗。利兰·斯坦福大学的董事会,受让人。PCT专利/ US2012035793。
- 收到了2018年10月4日。
- 接受2018年10月8日。
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